해마 신경생리학과 공간 기억의 일주기 변화와 성별 차이에 대한 고찰 3부
Dec 06, 2023
성별과 시간대 차이를 조사하기 위해 전후 축 영역과 3원 요인 분산 분석을 기반으로 데이터 세트를 계층화했습니다. 우리는 성별이 전방(p= 0.321, 성의 주요 효과, 3원 RM-ANOVA) 또는 후방 슬라이스(p)에서 기록된 세포에서 탈분극 전류 주입에 반응하여 생성된 여러 활동 전위에 유의미한 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다.=0.568, 성별의 주요 효과, 삼원RM-ANOVA); 따라서 최종 분석을 위해 남녀의 데이터를 통합했습니다.
기억은 우리 삶의 여정에서 매우 중요한 부분입니다. 우리는 새로운 지식을 배우기 위해 기억에 의존할 뿐만 아니라 문제를 해결하고 결정을 내리는 데에도 기억이 필요합니다.
그러나 메커니즘에 대한 우리의 이해는 충분하지 않습니다. 세포는 우리 몸의 기본 구성 요소인데, 기억과 어떤 관련이 있나요? 세포는 기억에서 필수적인 역할을 합니다.
첫째, 세포 내 신호전달은 우리 기억의 기초입니다. 기억과 학습 중에 신경 세포는 뉴런 간의 연결을 변경하여 새로운 신경 네트워크를 형성합니다. 이러한 변화는 신경전달물질과 신경펩티드를 포함한 신경전달물질을 통해 이루어집니다. 신경전달물질과 신경펩타이드는 시냅스를 통해 이 정보를 표적 세포로 전달합니다. 따라서 세포 내 신호 전달은 학습 및 기억 과정의 중요한 부분입니다.
둘째, 세포의 질과 양 또한 우리의 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 우리 몸에 세포가 부족하면 피곤함을 느끼고 기억력도 약해집니다. 또한 연구에 따르면 세포의 영양 상태도 학습과 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 새로운 연구 결과에 따르면 오메가{0}} 지방산을 함유한 식품은 신경 세포의 질과 양을 향상시킬 수 있습니다.
또한 우리 세포는 신체적 움직임을 통해 기억에 영향을 미칠 수도 있습니다. 운동은 신경 세포의 새로운 세대를 촉진하여 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 운동은 신경 세포 재생과 시냅스 연결 형성을 자극하는 신경 영양 인자를 방출합니다.
정리하자면, 세포는 우리 기억의 근간이자 일상생활에 영향을 미치는 세포입니다. 일상생활에서 우리는 흡연과 음주를 피하고, 건강한 생활습관을 유지하고, 오메가{0}}지방산이 함유된 음식을 섭취하고, 적절한 운동을 함으로써 기억력 향상을 촉진하여 기억을 더 선명하고 행복하게 만들 수 있습니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. Cistanche Deserticola는 많은 독특한 효과를 지닌 전통 중국 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 그 중 하나는 기억력을 향상시키는 것입니다. 다진 고기의 효능은 산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 방식으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
밤에 기록된 전방 세포는 낮에 기록된 것보다 더 많은 활동 전위를 발화했습니다(p= 0.046, 시간대의 주요 효과, 양방향 RMANOVA; 그림 7B). 그러나 후방 세포는 발사된 활동 전위 수에서 통계학적으로 낮과 밤의 차이를 나타냈습니다(p= 0.484, 하루 중 시간의 주요 효과, 양방향 RM-ANOVA, 그림 7E).
기본 막 전위를 검사한 결과 전방 절편에서 기록된 세포의 성별이나 하루 중 시간에 차이가 없는 것으로 나타났습니다(p=0.572 및 0.535, 성별 및 하루 중 시간의 주요 효과). , 각각 양방향 ANOVA; 그림 7C). 그러나 밤에 후방 절편에서 기록된 세포의 막전위는 성별에 상관없이 낮에 기록된 것보다 더 탈분극화되어 있었다(p= 0.044, time-of-day, two-way ANOVA의 주요 효과; Fig. .7F).
우리는 레오베이스 전류 주입, 처짐 및 입력 저항에 의해 유도된 단일 활동 전위의 활동 전위 특성을 포함하여 15가지 추가 막 특성을 조사했습니다(표 1). 전신경세포(남성:0.295 6 0.01 ms, 여성: 0.275 6 0.01 ms;)에서 성작용 전위 상승 시간의 유의한 효과가 있었습니다. p=0.047, 양방향 ANOVA). 다른 매개변수는 통계적으로 유의미한 수준에 도달하지 않았습니다(확장 데이터 테이블 1-1).
활동 전위 발생과 막 전위가 둘 다 신경 흥분성의 척도라는 점을 감안할 때, 우리는 해마 회로를 가로지르는 CA1 피라미드 뉴런이 전반적으로 밤에 더 흥분한다고 결론을 내릴 수 있습니다. 그러나 이러한 야간 흥분성의 증가를 뒷받침하는 메커니즘은 해마 전후 축에 따라 다를 수 있습니다.
CA1 피라미드 신경흥분성의 주야간 차이는 본질적이지 않습니다.
관찰된 흥분성의 낮-밤 변화는 시냅스 및/또는 내재적 요인에 의해 유도될 수 있으므로 우리는 CA1 피라미드 뉴런을 회로에서 분리하기 위해 시냅스 길항제(CPP, NBQX, GBZ)가 있는 별도의 동물 집단에서 흥분성을 다시 평가했습니다. .이러한 조건에서 우리는 전면 및 후면 절편 모두에서 기록된 세포에서 탈분극 전류 주입에 반응하여 생성된 활동 전위 수에서 시간에 따른 유의미한 영향을 발견하지 못했습니다(전면의 경우 p=0.933 및 p { {6}}.569, 하루 중 시간의 주효과, 양방향 RM-ANOVA, 그림 8A, D).
더욱이, 이러한 조건 하의 기준 전위는 전방에서 기록된 세포에서 시간이나 성별에 의해 영향을 받지 않았습니다(p=0.896 및 0.888, 성별 및 시간의 주요 효과). 일, 각각 양방향 ANOVA, 그림 8B) 또는 후방 조각(p{{1{12}}}}.999 및 0.702, 각각 성별 및 시간의 주요 효과, 양방향 ANOVA; 그림 .8E). 레오베이스 전류 주입, 처짐 및 입력 저항에 의해 유발된 단일 활동 전위의 활동 전위 특성을 포함하여 시냅스 길항제 존재 시 추가적인 막 특성을 조사했습니다(표 2).
빠른 작용 및 중간 작용 전위 과분극(fAHP 및 mAHP) 모두 낮에(fAHP: 5.776 0.74mV, mAHP: 9.296 0.65mV) 전방에서 밤에 비해 더 컸습니다. 뉴런(fAHP: 4.08 6 0.51mV,mAHP: 7.06 6 0.59mV; p=0.0fAHP 및 mAHP의 경우 44 및 0.024, 양방향 분산 분석, 표 2). 전방 뉴런에서 fAHP는 여성(3.98 6 0.58mV; p=0.034, 양방향 ANOVA; 표)에 비해 남성(5.{21}}.56mV)에서 더 컸습니다. 2). 전방 또는 후방 뉴런의 다른 매개변수는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(확장 데이터 테이블 1-1).
전반적으로, 시냅스 길항제가 있는 경우 향상된 야간 신경 흥분성(막 전위 및 활동 전위 발사 속도)이 없다는 것은 빠른 흥분성 및/또는 억제성 시냅스 입력의 일주 차이가 적어도 부분적으로 야간의 흥분성 향상에 기여한다는 것을 시사합니다.
논의
여기에서 우리는 행동에서부터 개인의 신경 생리학에 이르기까지 해마 생리학의 여러 측면에 대한 성별과 시간의 영향을 조사했습니다. 우리는 하루 중 시간이 공간 학습 및 기억, LTP 크기, CA1 피라미드 뉴런에 대한 시냅스 억제 및 CA1 피라미드 뉴런 흥분성에 영향을 미친다는 것을 입증합니다. 우리는 성별이 OLM 성능의 주야간 차이에 가장 큰 영향을 미치는 반면 시냅스 전달, LTP 크기 및 신경 흥분성에 미치는 영향은 미묘하거나 전혀 없다는 것을 발견했습니다. 또한, 우리는 전후방 축을 따른 위치가 CA1 피라미드 뉴런에 흥분적으로 큰 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 이러한 발견은 해마 네트워크의 복잡성과 향후 연구에서 성별 및 시간과 같은 요소를 고려하는 것의 중요성을 보여줍니다.
일주기 리듬이 LTP와 해마 의존 학습 및 기억을 조절하는 반면, 이러한 과정에서 성별의 일주기 차이의 역할은 이전에는 알려지지 않았습니다. 놀랍게도 우리는 일주기 리듬이 해마 의존성 기억 성능을 성 의존적 방식으로 조절한다는 것을 발견했습니다. 이전에 보고된 바와 같이 수컷 쥐는 밤에 OLM 작업에서 더 나은 성능을 보였습니다(Takahashi et al., 2013; Snider et al., 2016). 그러나 암컷쥐는 낮 동안 더 나은 성과를 냈습니다. 암컷 쥐가 비활성 기간 동안 더 잘 수행하는 이유는 불분명하지만, 가능한 설명은 본 연구에서 통제되지 않은 발정 주기일 수 있습니다.
발정 주기가 해마 의존적 공간 기억에 미치는 구체적인 영향에 대한 확실한 결론을 내리기 위해서는 자연적으로 순환하는 암컷에 대한 더 많은 연구가 필요하지만, 쥐를 대상으로 한 연구에서는 발정 전 암컷과 발정 암컷이 물체 인식 및 물체 배치 작업에서 발정기 암컷보다 성능이 뛰어난 것으로 나타났습니다(Frye et al. ., 2007; Paris and Frye, 2008). 실제로, 에스트로겐 수준은 해마 의존성 기억 작업 성능에 영향을 미치며, 외인성 에스트라디올의 투여는 해마 의존성 기억 작업 성능을 향상시킵니다(Luine et al., 2003; Li et al., 2004; Phan et al., 2012; Vedder et al., 2013, 2014; Tuscher 외, 2015). 발정 주기와 일주기 주기가 어떻게 수렴하여 여성의 인지를 조절하는지 이해하는 것은 향후 연구에서 흥미롭고 중요한 주제가 될 것입니다.
흥미롭게도 우리는 OLM 성능의 일주 차이에 대한 이러한 성 효과가 학습과 기억의 세포 상관 관계로 간주되는 LTP의 일주 조절로 확장되지 않는다는 것을 발견했습니다. 두 실험에 사용된 CT 및 ZT 시간이 서로 완벽하게 반영되지 않았다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. OLM 분석은 Snider et al., 2016에서 채택한 대로 일정한 어둠 속에서 주관적인 낮과 밤 기간(CT 4 및 CT 16)에 수행되었으며, 전기 생리학 실험은 LD 주기(ZT)에서 이른 낮과 이른 밤에 검사되었습니다. 1–6및 ZT 12–18).
그럼에도 불구하고, 다소 예상치 못한 이 발견은 동일한 생리학적 과정(LTP)이 상황(남성 대 여성)에 따라 다른 결과를 달성하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 보여주는 예가 될 수 있습니다. 또한 우리가 선택한 OLM 작업은 해마에 따라 달라지지만(Barker and Warburton, 2011); 학습과 기억은 다중 기억 시스템에 의존할 수 있는 복잡한 과정이며, 아마도 여성은 남성에 비해 다른 회로에 더 많이 의존할 것입니다. 더욱이, 발정 주기는 학습 전략과 다양한 여성 기억 회로의 상대적인 기여에 영향을 미칠 수 있습니다(Korol et al., 2004).
따라서 OLM 작업에서 관찰된 성 의존적 효과는 CA3-CA1 시냅스에서 LTP 이외의 메커니즘에 의해 매개될 수 있습니다. 보다 생리적인 자극(즉, 세타 버스트)과 달리 사용된 고주파 자극이 LTP의 성별에 따른 조절을 감지하지 못할 수도 있습니다. 주목할 가치가 있는 OLMassay의 추가 제한은 훈련 및 테스트 전에 4d 반복 처리(5분/일)로 인해 행동 리듬이 중단될 수 있다는 것입니다. 그럼에도 불구하고 이러한 결과는 연구를 설계하고 결과를 해석할 때 성별과 시간을 모두 고려하는 것이 중요함을 보여줍니다.
우리 연구실의 이전 연구에서는 sIPSCsonto CA1 피라미드 뉴런이 알츠하이머병의 마우스 모델에서 손실되는 일주 차이를 나타내는 것으로 나타났습니다(Fusilier et al., 2021). 여기에서 우리는 남녀 모두에서 sIPSC를 검사하고 TTX(mIPSC)가 있는 상태에서 추가 실험을 수행하여 일주 차이에 기여하는 시냅스 전 및 시냅스 후 메커니즘을 식별함으로써 이전 연구 결과를 복제하고 확장했습니다. mIPSC IEI의 일주 차이가 없다는 것은 CA1 피라미드 세포에 대한 활동 전위 의존성 억제가 수컷과 암컷 쥐 모두 밤보다 낮에 더 크다는 것을 의미합니다. 이러한 억제 전류가 글루타메이트 수용체 길항제와 약리학적으로 분리되어 있다는 점을 고려하면 주간 상호뉴런 활성의 증가가 자발적으로 생성될 가능성이 높습니다. 실제로 이전 보고서에 따르면 CA1 영역의 일부 중간 뉴런은 자발적으로 활성화되어 있습니다(Sik et al., 1995; Maccaferri andMcBain, 1996; Oliva et al., 2000; Amilhon et al., 2015; Huh et al., 2016; Miri et al. ., 2018); 그러나 해마에서 자발적인 중간뉴런 발사의 일별 변화에 대한 결정적인 증거는 부족하며 알츠하이머병 및 간질을 포함하여 해마 네트워크의 과다흥분성과 관련된 질병과 관련된 일주기 기능 장애에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 향후 연구의 중요한 영역이 될 것입니다.
국소 뉴런 집단으로부터 억제 입력을 받는 것 외에도, CA1 피라미드 세포에 대한 주요 흥분성 입력은 하류 영역 CA3(Schaffer 담보, CA3 피라미드 세포) 또는 내후각 피질(온도암모닉 경로)의 주요 뉴런의 축삭에서 도착합니다. sEPSC를 조사한 결과 CA1 피라미드 세포에 대한 흥분성 입력이 낮보다 밤에 더 커지는 경향이 있는 것으로 나타났습니다. 활동 전위 의존성 신경 전달 물질 방출이 없는 경우 이 현상은 남성에서는 지속되지만 여성에서는 지속되지 않습니다. 이는 여성의 야간 흥분 증가가 활동 전위에 의한 것일 가능성이 있음을 시사합니다. CA3 피라미드 세포는 또한 주간 세포에 비해 밤세포가 더 큰 칼슘 전류를 나타내고 과분극 후 감소하며 스파이크 주파수 적응이 감소하는 것과 같이 흥분성의 일별 차이를 나타냅니다(Kole et al., 2001). 이렇게 증가된 야간 CA3 피라미드 세포 흥분성은 낮에 비해 밤에 CA1 피라미드 세포에 대한 sEPSC의 증가로 해석될 수 있습니다.
다음으로 우리는 흥분성 및 억제성 시냅스 전달의 일별 변화가 CA1 피라미드 뉴런의 흥분성에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사하고 싶었습니다. 쥐를 대상으로 한 이전 연구에서는 막 흥분성이 일주기에 걸쳐 진동하고 뉴런이 주관적인 늦은 밤/주관적인 이른 낮 동안 더 탈분극된다는 것을 발견했습니다(Naseri Kouzehgarani et al., 2020). 최근 연구에서는 마우스 CA1 피라미드 뉴런에서 야간 흥분성이 증가한 것으로 나타났습니다(Fusilier et al., 2021). 여기에서 우리는 이전 연구 결과를 재현하고 잠재적인 성별 차이와 전후 해마 축의 영향을 설명하기 위해 연구를 확장했습니다. 전반적으로 우리는 손상되지 않은 시냅스 회로(즉, 시냅스 길항제가 없는)에서 CA1 피라미드 뉴런이 성별에 관계없이 낮에 비해 밤에 더 흥분한다는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도 야간의 흥분성 향상은 해마 전후 축 전체에 걸쳐 균일하지 않았습니다. 전방 절편에서 기록된 뉴런은 탈분극 전류 주사에 대한 반응으로 더 많은 활동 전위를 발화하고 기준선 막 전위의 일주 차이를 나타내지 않은 반면, 후방 뉴런은 밤에 더욱 탈분극되었지만 발화된 여러 활동 전위에서 통계적으로 유의미한 야간 증가를 표시하지 않았습니다.
이러한 발견은 야간에 신경 흥분성을 강화하는 기본 메커니즘이 전후 축의 위치에 따라 다를 수 있음을 시사합니다. 우리의 관상 절편 준비는 우리가 등쪽 해마에서 복부 해마를 실제로 분리할 수 없음을 의미하는 반면, 우리는 뒤쪽 절편의 뉴런이 복부 CA1 피라미드 뉴런에서 수집된 이전에 발표된 데이터와 일치하는 특성을 나타내는 반면, 앞쪽 절편의 뉴런은 등쪽 CA1 추체 뉴런을 조사한 데이터와 일치한다는 것을 관찰했습니다. Malik et al., 2016; Milior et al., 2016) 특히, 후방(복부 유사) 뉴런은 전방 뉴런에 비해 더 흥분하여 전방 뉴런보다 더 빨리 최대 발사 속도에 도달하고, 입력 저항이 더 높았으며, 전방에 비해 레오베이스 값이 더 낮았습니다( 등쪽과 같은) 뉴런. 수상돌기 형태와 이온 채널 발현의 알려진 차이점을 보면 배쪽 해마 뉴런과 배쪽 해마 뉴런(Bannermanet al., 2004; Fanselow and Dong, 2010; Marcelin et al., 2012; Dougherty et al., 2012, 2013; Hönigsperger et al., 2015; Kim and Johnston, 2015; Malik et al., 2016; Milioret al., 2016; Soltesz and Losonczy, 2018), 일주 차이 비과민성을 뒷받침하는 메커니즘이 이러한 인구 집단에 따라 다를 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 시냅스 길항제가 있는 경우 신경 흥분성은 시냅스 입력이 적어도 부분적으로 야간 흥분성 향상에 기여한다는 것을 암시합니다. 그러나 CA1 피라미드 뉴런에서 생리학의 일주 차이를 조절하는 시냅스 및 내인성 요인의 구체적인 역할을 결정하기 위해서는 향후 실험이 필요합니다.
또한, 시냅스 길항제가 있는 경우 전방 세포와 후방 세포 사이의 차이가 줄어들었는데, 이는 시냅스 요인이 우리가 관찰한 지역적 차이 중 일부에 적어도 부분적으로 책임이 있을 수 있음을 시사합니다. 다양한 신경전달물질 수용체와 이온 채널의 발현과 기능이 하루 중 시간과 세로축의 위치에 걸쳐 어떻게 조절되는지 범위를 좁히는 것은 흥미로울 것입니다. 본 연구에 사용된 블라인드 패치 기술의 이점은 세포 건강과 생존 가능성이 가장 높지만 뉴런의 시각화된 타겟팅이 어려울 수 있는 조직 표면 아래 깊은 곳에 위치한 뉴런에서 데이터를 수집할 수 있다는 것입니다. 그러나 이 접근 방식은 특정 뉴런 하위 집단을 타겟팅하는 것을 금지합니다. ; 따라서 CA1 피라미드 세포층의 모든 영역에 걸친 피라미드 뉴런이 연구에 포함되었습니다. CA1 피라미드 세포(예: 심부 뉴런과 표층 뉴런)의 다양한 하위 집단에 걸쳐 시간 및 성 효과를 조사하는 향후 연구는 세포 유형별 생리학을 이해하는 데 도움이 될 것입니다.
해마는 포유류 뇌에서 가장 많이 연구되고 특성이 잘 알려진 회로 중 하나입니다. 그러나 이 회로가 어떻게 기능하는지에 대한 대부분의 지식은 대부분 수컷 야행성 설치류를 대상으로 낮 동안 수행된 연구에 기반을 두고 있습니다. 시간이나 성별과 같은 요소를 설명하지 못하면 해마 생리학과 그것이 여러 상황에서 어떻게 역동적으로 기능하는지에 대한 불완전한 그림이 됩니다. 성별과 하루 중 시간은 일주기 리듬의 영향을 받고 남성과 여성에게 다르게 영향을 미칠 수 있는 알츠하이머병이나 간질과 같은 질병 모델에서 해마를 연구하는 번역 관련성에 대해 특히 중요한 고려 사항입니다.
OLM을 테스트하는 실험을 제외하고 본 연구의 모든 실험은 명암 주기로 수행되었다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 관찰된 일주 차이에 대한 일주기 시스템의 역할을 결정하기 위해서는 일정한 조건에서 향후 연구가 필요합니다. 여기서는 두 시점만 조사되었지만 향후 연구에서는 일주기 주기의 여러 시점에 걸쳐 해마 생리학이 어떻게 역동적인지 결정하는 것이 흥미롭고 도움이 될 것입니다. 결론적으로, 이 연구는 해마 시냅스 및 신경 기능의 일별 변화를 밝히고 신경 회로 연구에서 뇌 영역 내 성별, 일주기 리듬 및 신경 이질성을 고려하는 것의 중요성을 강조합니다.
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