당뇨병성 신장 질환의 분자 표적 탐색

당뇨병 신장 질환말기 신장 질환의 주요 원인이며 여전히 주요 과제로 남아 있습니다. 다음과 같은 많은 요인이 있습니다.사구체과여과, 산화 스트레스,염증, 저산소증 및 후생 유전학은 당뇨병 성 신장 질환의 진행과 관련이 있습니다. 그러나 전체 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 당뇨병성 신장질환에 대한 구체적인 치료법이 확립되어 있지 않아 새로운 접근법이 광범위하게 연구되고 있습니다.나트륨-포도당cotransporter 2 억제제는 여러 인간 임상 시험에서 신장 보호 효과를 보여주었습니다. 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제와 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 당뇨병성 신장질환에 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 새로운 치료 후보물질도 검토되고 있다. TSUBAKI 시험에서 핵인자 적혈구계 2-관련 인자 2 활성화제인 바르독솔론 메틸이 사구체 여과율을 개선했습니다.당뇨병 신장 질환환자. 마찬가지로, 펜톡시필린, 세포사멸 신호 조절 키나아제-1 억제제, CC 케모카인 수용체 2 억제제, Janus 키나아제-1/2 등 산화 스트레스 및 염증 경로에 작용하는 새로운 물질이 주요 관심 대상입니다. 억제제. 엔도텔린-1 수용체 A 길항제 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제도 신장 혈역학에 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 일부 전임상 연구에서는 다양한 염증과 산화 스트레스 경로에 영향을 미치는 저산소증 유발 인자 프롤릴 수산화효소 억제제가 당뇨병성 신장 질환에서 알부민뇨를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 후성유전학과 관련된 고급 당화산물 억제제 및 치료법도 전임상 연구에서 잠재적인 당뇨병성 신장 질환 치료법으로서의 가능성을 보여주었습니다. 새로운 표적의 발견은 당뇨병성 신장질환을 극복하기 위한 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있습니다.

키워드: 바르독솔론 메틸,당뇨병성 신장병, 엔도텔린 A 수용체 길항제,만성 신부전, 펜톡시필린

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소개

당뇨병 신장 질환(DKD)는 말기 신장 질환(ESKD), 심혈관 질환 및 높은 사망률을 초래할 수 있는 당뇨병의 주요 합병증입니다[1]. 일반적으로 당뇨병으로 인한 만성 신장질환(CKD)은 당뇨병성 신장병증으로 진단됩니다. 전형적인 임상 증상은 사구체 비대와 과다여과로 시작하여 미세알부민뇨가 나타나고 거대알부민뇨로 진행됩니다[2]. 그 후, 신장 기능이 점차 저하되어 ESKD로 이어집니다. DKD는 조직학적으로 메산지움 기질 확장, 사구체 기저막의 비후, 결절성 병변의 존재를 특징으로 합니다[3]. 그러나 최근에는 일부 당뇨병 환자에서 알부민뇨 없이 사구체여과율(GFR)이 낮은 것으로 나타났습니다[4]. 재정의된 용어 'DKD'에는 당뇨병으로 인한 기존의 단백뇨성 신장병증뿐만 아니라 명백한 알부민뇨가 없는 신장병증도 포함됩니다. 이러한 맥락에서 당뇨병 인구의 고령화가 진행되고 있으며, 신장경화증을 증가시키는 고혈압, 이상지질혈증 등의 동반질환의 유병률이 증가하고 있는 것으로 추정됩니다. 최근까지 레닌-안지오텐신계(RAS) 억제제(예: 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB))를 사용한 혈당 및 혈압 관리, 지질 조절 및 체중 관리가 DKD의 표준 치료 전략이었습니다. . 그러나 포괄적인 치료를 하더라도 DKD에서 ESKD로의 진행(잔류 위험)을 완전히 막을 수는 없으며, 지난 10년 동안 당뇨병 환자의 DKD 유병률은 크게 변하지 않았습니다[4].

DKD 환자의 혈당 조절에 대한 접근 방식이 바뀌기 시작했습니다. 인크레틴 관련 약물인 디펩티딜 펩티다제-4 억제제와 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP{3}}) 수용체 작용제는 2000년대에 새로운 혈당 강하제로 등장했으며, 이어서 나트륨-포도당이 뒤따랐습니다. 공동수송체 2(SGLT2) 억제제. 최근 임상 시험에 따르면 이러한 약물 중 일부는 혈당 수치를 낮출 뿐만 아니라 신장 기능도 보호하는 것으로 나타났습니다.

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추가적인 신규 치료제가 개발되어 동물 모델과 임상 시험에서 시험되었습니다. 여기서 우리는 병태생리학을 검토하고 기존 약물의 최근 밝혀진 효과를 검토하고 DKD에 대한 유망한 치료 후보의 개요를 설명합니다.

당뇨병성 신장질환의 병태생리

DKD의 병태생리학은 다인자적이고 복잡하며 완전히 이해되지 않았습니다. 사용 및 개발 중인 많은 새로운 약물은 그림 1과 같이 특정 메커니즘과 관련 분자 경로에 중점을 둡니다. 이 섹션에서는 DKD를 여러 요소로 나누어 병태생리학을 검토합니다.

사구체 고혈압 및 과여과

초기 단계에서 고혈당증은 사구체 고혈압과 신장의 과다여과를 유발합니다. 사구체 과잉여과는 알부민뇨의 위험 요인으로 의심되며 향후 추정 GFR(eGFR)이 감소합니다[5]. 증가된 사구체 모세혈관 압력은 모세혈관 벽의 인장 응력을 높이고, 결과적으로 보우만 공간으로의 초여과액 흐름의 증가는 족세포 발 돌기와 신체 표면의 전단 응력을 증가시킵니다. 이러한 기계적 스트레스는 사구체 기저막 길이의 증가, 족세포 비대, 그리고 결국 족세포 손실 및 분절 경화증을 유발합니다. 과여과와 그에 따른 근위 세뇨관 흐름의 증가는 작은 분자량과 큰 분자량의 용질의 전달과 재흡수를 증가시켜 세뇨관 염증, 저산소증 및 섬유증을 유발합니다[6].

과잉여과 메커니즘은 세 가지 방식으로 설명될 수 있습니다. 첫째, DKD가 있는 신장은 고혈당에 반응하여 다양한 사이토카인과 성장인자에 의해 네프론 크기가 확장되어 신장이 커집니다. 따라서 증가된 신장 크기와 사구체당 여과 표면적은 과다여과와 관련이 있습니다. 둘째, 혈관 활성 인자의 불균형은 원심성 및 구심성 세동맥 수축 및 확장을 조절합니다. 예를 들어, 안지오텐신 II와 엔도텔린-1(ET-1)은 원심성 동맥 저항을 증가시켜 사구체 과다여과를 중재합니다[5]. 셋째, 사구체 과잉여과는 조절되지 않은 세뇨관사구체 피드백으로 인해 발생합니다. 고혈당 상태에서는 과도한 포도당이 사구체에서 여과되고 근위세뇨관의 SGLT를 통해 재흡수됩니다. 나트륨은 또한 SGLT에서 포도당으로 재흡수되므로 원위세뇨관 치밀반에 도달하는 나트륨의 양이 감소합니다. 나트륨 양을 일정하게 유지하기 위해, 수입 세동맥은 확장되고 수출 세동맥은 상대적으로 수축하는 피드백 메커니즘이 작동하여 사구체 고혈압 및 과다여과를 초래합니다. 이 세 가지 메커니즘이 과잉여과의 주요 원인으로 생각됩니다.

산화 스트레스와 염증

산화 스트레스와 염증 또한 다음과 같은 과정에서 중심적인 역할을 합니다.DKD의 진행. 고혈당증은 폴리올 경로, 최종 당화산물(AGE) 형성, 단백질 키나제 C(PKC) 이소형의 활성화, 헥소사민 경로 등 여러 세포 내 대사 경로를 활성화하며, 모두 활성 산소종의 생성으로 이어집니다. (ROS) [7].

PKC 경로는 또한 핵 인자 카파 B(NF-κB)를 자극하고 종양 괴사 인자-(TNF-) 및 인터루킨-6(IL-6)을 방출합니다[8]. 또한, PKC 활성화는 내피 산화질소 합성효소(eNOS), ET-1, 혈관 내피 성장 인자, 변형 성장 인자-(TGF-) 및 플라스미노겐 활성화 인자 억제제의 발현에 영향을 미쳐 다양한 병원성 결과를 초래합니다.{{9 }} [7].

만성 고혈당증은 다양한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 산화효소(NOX) 이소형의 발현과 활성을 증가시키고 높은 수준의 ROS를 생성합니다. NOX 동종형 중에서 NOX4- 및 NOX5- 유래 ROS는 사구체 손상 및 족세포병증을 매개하여 DKD에서 알부민뇨를 유발하는 것으로 제안되었습니다[9]. 증가된 안지오텐신 II 수준은 NOX 활성화를 통해 산화 스트레스를 유발합니다[10]. PKC- 및 PKC-는 또한 NOX 활성화를 통해 당뇨병성 신장 병리학에서 중요한 역할을 합니다[9].

미토콘드리아 기능 장애는 ROS의 또 다른 원인입니다. 고혈당 상태에서는 더 많은 포도당 유래 피루브산이 미토콘드리아에서 산화되어 더 많은 전자 공여체를 전자 전달 사슬로 밀어넣고 전자 누출을 유발하여 초과산화물이 과잉 생산됩니다[11].

과도한 ROS 생산은 다음을 초래합니다.신장 섬유증염증을 유발하고 지질 과산화, DNA 손상, 단백질 변형, 미토콘드리아 기능 장애 등 다양한 메커니즘을 통해 조직 손상을 유발합니다.

고혈당증은 비효소적 당화의 최종 산물인 AGE를 유도하고 청소율 감소로 인해 CKD 환자에 축적됩니다[13]. AGE는 AGE 수용체(RAGE)를 활성화하여 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 야누스 키나제(JAK) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로와 같은 다양한 경로를 활성화합니다. RAGE 활성화는 또한 산화 스트레스를 증가시키고 NF-κB를 활성화시킵니다[14].

더 많은 경로가 DKD 진행에 영향을 미치는 방식으로 상호작용하고 산화 스트레스 및 염증과 관련되어 있으며 이러한 메커니즘을 표적으로 하는 새로운 약물이 개발되었습니다(표 1).

저산소증

신장 저산소증은 CKD의 원인과 관계없이 DKD 진행의 중요한 요소이며 ESKD의 일반적인 최종 경로입니다. 그러나 이러한 상황은 산소 수요와 공급의 불일치로 인해 DKD에서 더욱 악화됩니다. 고혈당 상태에서 사구체 과다여과 및 SGLT2의 활성 증가로 인해 산소 요구량이 증가합니다. 산화 스트레스는 또한 신장 섬유증을 유발하고 산소 전달을 감소시켜 신장 저산소증에 기여합니다. 산화 스트레스는 세포 내 산소 소비를 증가시켜 산소에 대한 수요/공급 불일치와 진행성 저산소증을 초래합니다.

후생유전학

후성유전학은 DNA 서열을 변경하지 않고 유전자 발현을 조절하는 조절 메커니즘입니다. 이 메커니즘에는 염색질 히스톤 변형, DNA 메틸화 및 비암호화 RNA가 포함됩니다. 대사기억은 적절한 치료에 반응하여 혈당치가 정상이 된 후에도 이전의 고혈당으로 인한 DKD 관련 유전자 및 표현형의 발현이 지속되는 현상이다. 후생적 메커니즘은 정상혈당증이 확립된 후에도 병원성 유전자의 지속적인 발현을 유도하여 대사 기억에 기여합니다[15].

나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제 및 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 신장 보호 효과

현재까지 RAS 억제제는 알부민뇨를 줄이고 eGFR 감소를 늦추기 때문에 DKD 치료의 중심에 있었습니다. RAS 억제제는 주로 사구체내압과 과잉여과를 감소시키고 산화 스트레스를 억제함으로써 기능합니다. DKD 환자에 대한 효과는 공동 연구, RENAAL(안지오텐신 II 길항제 Losartan을 사용한 NIDDM의 종말점 감소) 및 IDNT(Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)와 같은 여러 무작위 임상 시험에서 입증되었습니다[16-18]. 그러나 RAS 억제제는 DKD 진행을 완전히 중단시킬 수 없습니다. ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial)에서 ACE 억제제 및 ARB와 병용하여 집중적인 RAS 억제가 검사되었지만 병용 요법은 신장 기능 악화 및 DKD 관련 사망률을 유의하게 증가시켰습니다. . VA NEPHRON-D(Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) 연구에서는 ACE 억제제와 ARB의 또 다른 병용 요법에서도 부작용, 고칼륨혈증 및 급성 신장 손상이 증가한 것으로 나타났습니다[20].

오랫동안 새로운 치료법이 연구되어 왔으며, 최근에는 기존 약물의 신장 보호 효과가 주목을 받고 있습니다. SGLT2 억제제의 효과가 입증되어 SGLT2 억제제가 CKD 치료에 승인되었습니다. GLP-1 수용체 작용제와 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)의 효과도 조사되었으며, 우리는 그 결과를 다음에 검토합니다.

나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제

SGLT2는 Na+/K+ AT Pase 펌프에 의해 설정된 나트륨 구배를 사용하여 나트륨과 포도당을 운반하는 공동수송체입니다. SGLT2 억제제는 근위세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제하고 소변으로 포도당 배설을 자극하는 혈당강하제이다. SGLT2 억제제는 또한 포도당과 함께 나트륨의 재흡수를 억제하여 세뇨관 사구체 피드백의 고혈당증 유발 장애를 교정하고 DKD의 사구체 과다여과를 개선합니다. SGLT2 억제제는 미토콘드리아 손상, NOX4 발현 및 그에 따른 산화 스트레스를 감소시킵니다[21,22]. 당뇨병이 있는 쥐의 신장에서 SGLT2 억제제는 축적된 트리카르복실산 회로 중간체를 제거하여 산화 스트레스의 증가를 억제함으로써 포도당 대사를 정상화했습니다. 신장에서도 SGLT2 억제제는 Na+/K+ ATPase에 기인하며, SGLT2 억제제는 SGLT2에 의해 유발되는 Na+/K+ ATPase 활성의 증가를 억제할 수 있습니다. SGLT2 억제제는 케톤체 생성을 증가시켜 소량의 산소로 포도당이나 지방산보다 더 많은 ATP를 생산할 수 있다. SGLT2 억제제는 빈혈을 개선하는 것으로 보고되었으며[25] 케톤체는 또한 라파마이신 복합체 1의 기계적 표적의 과다활성화를 교정할 수 있으며[26], 이는 추가 신장 보호 효과를 생성합니다.

확립된 DKD에서 SGLT2 억제제의 신장 보호 효과는 카나글리플로진의 CREDENCE(Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with 확립된 신장병증 임상 평가) 시험에서 입증되었습니다[27]. 최근 다파글리플로진의 3상 임상시험인 DAPA-CKD(Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) 시험에서 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 만성콩팥병 환자에서 다파글리플로진이 다음 환자의 복합 신장 위험도를 유의하게 낮추는 것으로 나타났습니다. 위약을 투여받은 사람들과 비교하여 eGFR이 최소 50% 이상 감소하고 ESKD가 지속되었으며 신장 또는 심혈관 원인으로 인한 사망이 발생했습니다[28]. 이 결과를 토대로 미국 식품의약국(FDA)은 다파글리플로진을 만성콩팥병 치료제로 승인했다. 이는 CKD 치료용으로 승인된 최초의 SGLT2 억제제다. 엠파글리플로진의 3상 연구인 EMPA-KIDNEY(Empagliflozin을 통한 심장 및 신장 보호 연구) 시험은 CKD 환자의 신장 질환 진행 및 심혈관 사망에 대한 엠파글리플로진의 영향을 조사하기 위해 진행 중입니다. 원래 혈당강하제로 개발된 SGLT2가 이제 CKD 치료를 위한 추가적인 선택을 제공한다는 것은 고무적이다.

글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제

GLP-1는 음식 섭취에 반응하여 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 억제하는 인크레틴 호르몬입니다. GLP-1 수용체 작용제는 혈당 강하제로 사용되어 왔으며 신장 보호 기능을 제공할 수 있는 잠재력이 큰 관심을 끌고 있습니다.

GLP-1 수용체 작용제는 Na+/H+ 교환체 이소형 3을 억제하고 근위부 나트륨 재흡수를 감소시킵니다[29]. SGLT2 억제제와 마찬가지로 GLP{6}} 수용체 작용제는 비정상적인 세뇨관사구체 피드백을 교정하여 과다여과를 완화합니다. GLP-1 수용체 작용제는 또한 동물 모델에서 항산화 및 항염증 효과를 갖는 것으로 보고되었습니다. 스트렙토조토신으로 유발된 제1형 당뇨병 쥐 모델에서 엑센딘-4으로 GLP{11}} 수용체가 활성화되어 알부민뇨가 개선되고 사구체 과다여과, 사구체 비대 및 혈압이나 체중 변화 없이 혈관간 기질 확장이 개선되었습니다. . Exendin{13}}은 또한 대식세포 침윤을 예방하고 세포간 접착 분자-1(ICAM1) 및 IV형 콜라겐의 단백질 수준을 감소시켰을 뿐만 아니라 신장 조직에서 산화 스트레스 및 NF-κB 활성화를 감소시켰습니다[30].

LEADER(당뇨병에서의 리라글루타이드 효과 및 작용: 심혈관 결과 결과 평가) 및 SUSTAIN-6(제2형 당뇨병 대상자에서 세마글루타이드를 사용한 심혈관 및 기타 장기 결과 평가 시험) 시험에서 리라글루타이드와 세마글루타이드, 각각 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 사건의 빈도를 감소시키는 것으로 나타났습니다[31,32]. 두 시험 모두에서 음성 신장 결과의 유의미한 감소가 관찰되었지만 이는 주로 새롭게 발병한 지속성 거대알부민뇨의 감소에 기인했습니다. 경신장 종점에 대한 이들 제제의 효과는 여전히 파악하기 어렵습니다 [32,33]. AWARD-7(제2형 당뇨병 및 중등도 또는 중증 CKD 환자의 Dula글루타이드 대 인슐린 글라진) 시험에서는 제2형 당뇨병 및 중등도 또는 중증 CKD 환자에서 52주 동안 둘라글루타이드 치료가 인슐린 글라진에 비해 eGFR 감소를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 중등도에서 중증의 CKD [34]. AMPLITUDE-O(제2형 당뇨병에서 Efpeglenatide를 사용한 심혈관 및 신장 결과) 시험에서는 엑센딘 기반 GLP{20}} 수용체 작용제인 efpeglenatide를 매주 피하 주사하면 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 사건 위험이 낮아진다는 사실이 입증되었습니다. 심혈관 질환의 병력이 있거나 현재 신장 질환과 함께 적어도 하나의 다른 심혈관 위험 인자가 있는 사람[35]. 또한, efpeglenatide는 해당 임상시험에서 위약에 비해 복합 신장 결과(신장 기능 또는 거대 알부민뇨 감소) 위험이 32% 더 낮았습니다. 현재, 경신장 결과를 명확히 할 수 있는 세마글루타이드의 5-년 사용을 조사하기 위해 FLOW(제2형 당뇨병 및 만성 신장 질환이 있는 대상에서 신장 장애 진행에 대한 세마글루타이드 대 위약의 효과) 시험이 진행 중입니다. 장기 치료의.

미네랄코르티코이드 수용체 길항제

스피로노락톤 및 에플레레논과 같은 MRA는 항고혈압제로 널리 사용되며 알도스테론 활성을 억제함으로써 작용합니다. 전임상 데이터에 따르면 aldo sterone은 미네랄코르티코이드 수용체 의존성 NOX 활성과 ROS를 증가시키고 염증 유발 상태를 유도하며 섬유증을 자극하고 혈관 긴장도를 조절하며 신장 혈역학에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. RAS 차단에 스피로노락톤을 추가하면 DKD에서 알부민뇨가 감소하는 것으로 나타났습니다[37]. 그러나 고칼륨혈증의 위험성 때문에 만성콩팥병 환자에서의 사용은 제한적이다.

최근에는 비스테로이드성 MRA인 에사세레논(esaxerenone), 미세한 에논(finer enone), 파라테논(paratenon)이 개발되었습니다. 이는 스피로노락톤 및 에플레레논과 같은 스테로이드성 MRA보다 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 선택성과 친화성이 더 높아 고칼륨혈증의 위험을 낮출 수 있습니다.

에사세레논의 3상 임상시험인 ESAX-DN(제2형 당뇨병 및 미세알부민뇨증 환자의 에사세레논[CS{2}}]) 시험에서는 제2형 당뇨병 및 미세알부민뇨증 환자의 기존 RAS 억제제 요법에 에사세레논을 추가하면 증가하는 것으로 나타났습니다. 알부민뇨가 정상 수준으로 돌아가고 알부민뇨의 진행이 더 높은 수준으로 감소할 가능성이 있습니다[38]. 피네레논의 3상 연구인 FIDELIO-DKD(Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) 연구에서 CKD 및 제2형 당뇨병 환자에서 더 미세한 에논으로 치료하면 신장을 포함한 CKD 진행 위험이 낮아진다는 사실이 확인되었습니다. 위약과 비교하여 실패, 기준선 대비 eGFR이 40% 이상 지속적으로 감소하고 신장 원인으로 인한 사망이 발생했습니다[39]. 고칼륨혈증은 부작용으로 관찰되었으나 그 빈도는 이중 RAS 차단 시험보다 현저히 낮았습니다. 고칼륨혈증에 주의를 기울여야 하지만, 비스테로이드성 MRA는 DKD 치료의 추가 옵션이 될 수 있습니다.

또한 피네레논은 심혈관 질환의 위험을 감소시켰으며, 심혈관 원인으로 인한 사망 위험, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원 등의 감소가 광범위한 제2형 당뇨병 만성콩팥병 환자에서 관찰됐다(FIGARO-DKD [Finerenone). 당뇨병성 신장 질환의 심혈관 사망률 및 이환율 감소] 시험) [40]. FigARO-DKD 시험에서는 신부전으로 인한 1차 2차 복합 신장 결과 발생, eGFR이 베이스라인 대비 최소 40% 지속적 감소 또는 신장으로 인한 사망 발생률에서 피네레논군과 위약군 간에 유의미한 차이가 없었습니다. 원인. 등록된 환자의 평균 eGFR은 FIDELIO-DKD 시험보다 FigARO-DKD 시험에서 더 높았으므로, FigARO-DKD 시험에서 2차 결과를 얻으려면 더 많은 시간이 필요할 것이며, 이는 유의미한 차이를 확인할 수 없는 이유를 설명할 수 있습니다. 첫 번째 이차 복합 신장 결과의 발생률. 그럼에도 불구하고, 신장에 대한 피네레논 치료의 효과는 FigARO-DKD 및 FIDELIO-DKD 시험에서 유사했습니다.

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