소교세포의 성 관련 차이 탐색은 정밀 의학의 판도를 바꿀 수 있습니다 2부
Apr 24, 2024
연령에 따른 미세아교증의 성별 관련 차이에 대한 증거
소교세포 활성화, 표현형 및 기능의 연령 관련 변화 및 염증 매개체의 관련 증가와 관련된 풍부한 정보가 있지만, 현재까지 연령에 따라 발생하는 성별 관련 차이를 평가하는 데 초점이 제한되어 있습니다.
염증 매개체와 기억 사이의 관계는 우리의 뇌 건강과 인지 기능에 직접적인 영향을 미치기 때문에 큰 관심을 끌고 있습니다. 연구에 따르면 염증 매개체가 기억에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.
가장 먼저 이해해야 할 것은 염증 매개체가 우리 몸의 화학 물질이라는 것입니다. 외상이나 감염을 경험하면 염증 매개체가 방출되어 염증을 유발합니다. 그러나 때때로 우리 몸은 자신의 세포가 공격을 받아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 등과 같은 자가면역 질환을 유발한다고 잘못 생각합니다. 이러한 질병은 급성 또는 만성 염증 반응을 일으켜 피로, 통증, 우울증 등의 증상을 유발할 수 있습니다.
그러나 이러한 질병 역시 기억력 감퇴와 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 미국 심리학 협회(American Psychological Association)의 연구에 따르면 염증 매개체의 수준은 기억력 감퇴와 긍정적인 상관관계가 있습니다. 염증 매개체 수치가 높은 노년층에서는 기억 상실이 더 빨리 발생하며 비슷한 연령층의 또래에 비해 인지 장애 및 알츠하이머병에 더 취약한 경향이 있습니다.
다행히도 염증 반응의 위험을 줄이는 방법이 있습니다. 체중 감량, 규칙적인 운동, 더 많은 과일과 채소 섭취, 금연 등이 모두 어느 정도 완화될 수 있습니다.
또한, 연구에 따르면 생선 기름에는 오메가{0}} 지방산이 풍부하기 때문에 염증 반응을 예방하고 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 지방산은 또한 심장병, 당뇨병, 암과 같은 질병과 긍정적인 관계가 있습니다.
일반적으로 염증 매개체가 기억력에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만 다양한 조정과 변화를 통해 염증 반응의 위험을 줄일 수 있습니다. 염증을 예방하고 완화하는 방법을 아는 것은 더 나은 건강과 더 나은 인지 기능을 촉진하는 데 중요합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
연령에 따른 소교세포 수의 변화 분석은 아마도 특정 구조의 하위 분야에서도 뇌 영역별 변화 가능성 때문에 합의를 제공하지 못합니다.
예를 들어, 해마에서는 연령 관련 변화가 관찰되지 않았지만(Vanguilder et al., 2011), AreaCA1을 평가한 결과, 연령 관련 세포 감소가 관찰되었습니다(Hayakawa et al., 2007). 나이 든 암컷 쥐의 CA1과 치상회에 있는 미세아교세포의 수가 어린 암컷 쥐와 나이 든 수컷 쥐보다 많았기 때문에 성별도 변수이다(Mouton et al., 2002).
소교세포의 유전자 발현에서 성별에 따른 차이도 확인되었습니다. Mangoldet al. (2017)은 연령 관련 변화가 더 일찍 발생하고 수컷에 비해 암컷 쥐에서 준비된 해마 내에서 더 심오하다고 보고했습니다.
Ingenuity Pathway Analysis(IPA)로 조사한 3개월, 12개월 및24-개월 된 생쥐의 해마 조직에 대한 전사체 분석에서는 염증 과정, 보체 연쇄반응의 구성 요소 및 노화된 암컷 쥐의 조직에서 소교세포 감각(Mangold et al., 2017; 그림 2A).
24-개월 된 동물에서 분리한 미세아교세포의 변화를 분석한 결과, 수컷에 비해 암컷의 세포에서 Spp1, Gpnmb, Lgals3, Apoe, Ccl3, Clec7a 및 Ccl4의 발현이 유의하게 높은 것으로 나타났습니다(Kang et al., 2018 ), 활성화된/프라이밍된 소교세포를 식별하는 유전자(Holtman et al., 2015).
대조적으로, 더 어린 9-개월 된 생쥐의 단일 세포 RNAseq는 이들 유전자 중 일부와 면역 조절 및 식균작용에 관여하는 다른 유전자(예: Lpl, Cst7, Spp1, Tyrobp, Cd9 및 Cd63)가 현저하게 풍부하다는 것을 확인했습니다. ) 남성이 여성에 비해(Kodama et al., 2020). 두 개의 유전자 클러스터가 암컷의 세포에서 증가했습니다. 이들 중 하나는 P2ry12, Tmem119, Hexb 및 Sall1과 같은 항상성 유전자가 풍부했지만 두 번째는 AD 모델의 미세아교세포에서 보고된 유전자가 풍부했습니다(Keren-Shaul et al., 2017; SalaFrigerio et al., 2019). 경화증(Jordao et al., 2019) 및 여기에는 Apoe, Ms4a7, Klra2, Clec12a 및 Mrc1이 포함됩니다.
따라서 연령 관련 소교세포를 설명하는 문헌에는 명백한 모순이 있지만 세포 수의 경우와 마찬가지로 성별과 뇌 영역은 물론 조직 준비 및 분석과 같은 방법론적 요인도 차이에 크게 기여할 가능성이 높습니다. 인간의 경우 노화는 다음과 같이 표시됩니다. 뇌 영역에 특정한 유전자 발현 프로필의 변화는 아마도 해마와 내후각 피질에서 확인된 가장 두드러진 변화일 것입니다(Berchtold et al., 2008).
이 저자들은 20~99세의 개인에게서 얻은 냉동 고정되지 않은 조직에서 유전자 발현의 성별 관련 차이를 보고했습니다. 남성의 경우 60대와 70대에 가장 큰 변화가 일어났고, 여성의 경우 80세 이후에 가장 큰 변화가 관찰되었습니다.
염증 및 면역 기능과 관련된 유전자는 수컷과 암컷 모두의 조직에서 상향 조절되었지만 생쥐의 염증에서 성차를 모방한 암컷에서 상향 조절이 현저히 더 컸으며(Mangold et al., 2017), 이전 관찰에서는 노화된 뇌에서 상향 조절된 유전자가 대부분 신경교세포였습니다. 유래(Erraji-Benchekroun et al., 2005).
흥미롭게도 수컷과 암컷 생쥐의 해마에서 에스트로겐 수용체(ER)와 ER의 mRNA 발현은 나이에 따라 변하지 않았지만, 에스트로겐 반응 요소(ERE)-Lucreporter 마우스를 사용한 ER 전사 활성은 여러 뇌 영역에서 연령 관련 감소를 나타냈습니다. 암컷 생쥐의 난소 절제술로 인해 악화된 해마를 포함합니다(Benedusi et al., 2012).
저자들은 이러한 변화를 수반하는 염증 표지자의 발현 증가를 설명하고 연령 관련 ER 활동 감소와 신경염증 사이의 인과 관계를 제안했습니다. 난소 절제술은 또한 쥐의 소교세포 활성화에 대한 여러 지표의 발현을 증가시켰으며(Sarvari et al., 2012), 그 중 일부는 폐경기 여성에서도 증가했습니다.
성차와 소교세포:신경변성 질환
알츠하이머병의 성별 차이
성별 차이는 신경 질환을 포함한 여러 질병의 특징입니다. 알츠하이머병의 경우 65세 이상 인구의 유병률은 남성에 비해 여성이 2~3배 높으며, 병리 및 행동에서도 성별에 따른 차이가 보고되고 있다.
예를 들어, 해마 위축은 남성보다 여성에서 더 심하고 더 빠르게 진행되는 반면(Sinforiani et al., 2010; Ardekani et al., 2016), 특히 항목을 명명하는 의미기억은 여성 AD 환자에 비해 여성 AD 환자에서 더 심각한 영향을 받는 것으로 보고되었습니다. 남성(Laws et al., 2016). 이 저자들은 또한 비의미기억, 일화기억, 언어기억, 시공간기억 등 네 가지 다른 인지 영역에서 유사한 성별 관련 차이를 보고했습니다.
AD와 대조적으로, 최근 메타 분석에 따르면 여성의 경도인지장애(MCI) 발생률이나 유병률은 남성에 비해 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났습니다(Au et al., 2017). 여성에서 비기억상실성 MCI의 유병률이 크게 증가했지만 확인되었습니다.
AD에서 성 관련 편향의 이유는 아직 밝혀지지 않았지만 성염색체가 한 요인이며 여성의 경우 X 염색체 손실(Yurov et al., 2014)과 남성의 Y염색체 손실(Dumanski et al., 2016)이 보고된 바 있습니다. 둘 다 AD 위험 증가와 관련이 있습니다.
다른 기여 요인은 성호르몬과 유전자형이며(Guo et al., 2021), 종합적으로 검토된 노화와 부상에 대한 잘 연습된 에스트로겐의 신경 보호 효과를 고려할 때 AD 위험에 대한 호르몬의 영향이 중요하다는 점에는 의심의 여지가 거의 없습니다(Zarate et al. , 2017; 던컨, 2020; Kovesdi 외, 2020).
유전자의 맥락에서, 아포지단백질 E4 유전자(APOE 4)의 4개 대립유전자는 남성보다 여성에서 AD 발병 위험을 더 크게 증가시키는 것으로 알려져 있지만(Altmannet al., 2014), ACE(Crawford et al., 2000) ) 및 BDNF(Liet al., 2017)는 AD에 대한 여성 특유의 위험 유전자인 것으로 보고되었으며, LINC00290, MPO, NGFR, SERPINB1,TFAM 및 ZBTB7C의 변이도 여성에게 질병 위험을 증가시킵니다(Gamache et al., 2020; 프로코펜코 외, 2020).
Variantsin RELN은 남성에게 더 큰 위험을 부여하는 반면(Feher et al., 2015), 남성 AD 환자에서는 WWC1과 TLN2의 변이체 간의 성별 특이적인 전이가 관찰되었으며 이는 액틴 필라멘트의 불안정화를 반영할 수 있는 새로운 단백질-단백질 상호 작용의 확인으로 해석되었습니다. (구사레바 외, 2018).
성별 x 유전자형 상호 작용 목록은 전체 게놈 서열 분석과 결합된 가족 기반 설계가 표준이 되면서 증가하고 있으며, 새로운 증거는 궁극적으로 성별별 치료법을 식별할 전망과 함께 질병 원인의 성별별 차이를 연구하는 것의 중요성을 강조하지만 아마도 유전자형도 고려할 수도 있습니다. .
이와 관련하여, MCI 및 AD 환자에게 인슐린의 비강내 투여가 특히 APOE e{0}}음성 남성의 경우 인지 기능을 향상시켰지만 여성에게는 어떤 효과도 나타내지 않았다는 점은 흥미롭습니다(Claxtonet al., 2013).
최근 연구에서는 연령 x 성별 x APOE의 중요성이 강조되었습니다. 연령은 소교세포 표현형/기능에 영향을 미치는 Trem2/Tyrobp 유전자 네트워크에 특히 놀라운 효과를 발휘한 반면, APOE는 궁극적으로 염증 및 보체 폭포에 대한 제어를 발휘하는 Serpina3n유전자 발현을 현저하게 나타냈습니다(Zhao et al., 2020).
AD 또는 MCI에 대한 효과적인 치료법은 없지만 동물 연구에서는 인슐린(Mao et al., 2016) 및 도네페질(Buccafusco et al., 2003)을 포함한 잠재적인 치료 방법을 계속 제공하고 있습니다. 최근 검토된 바와 같이(Honarpisheh 및 McCullough, 2019), 완전히 일치하지는 않지만 여성 AD 환자가 남성보다 도네페질과 리바스티그민에 더 민감할 수 있으며 메만틴과 스타틴에 대한 반응에 성별 관련 차이가 있을 수 있다는 일부 증거가 있습니다.
리뷰에서 지적한 바와 같이, AD의 약물 효능에 대한 성 관련 분석을 다루는 데이터가 부족합니다.
알츠하이머병의 소교세포와 성별 차이
소교세포에서 다르게 발현되는 유전자의 성별 관련 차이: 인간 연구에서 얻은 증거
최근 연구에서는 확립된 소교세포 마커인 TMEM119와 세포 매핑 도구인 CellMapper를 사용하여 질병뿐만 아니라 건강한 노화에서도 소교세포 유전자 특징을 식별하려고 시도했습니다.
이전에 확인되지 않은 30개의 미세아교세포 특이적 유전자가 AD에 취약한 영역을 포함하여 건강한 인간 뇌의 여러 영역에 풍부한 것으로 밝혀졌습니다. 여기에는 TREM2, TLR7, CSF2RAC3 및 C1QB가 포함되었습니다(Bonham et al., 2019). 이들 저자는 AD 환자의 인간 조직, 특히 측두엽 피질, 해마옆회 및 하전두엽 피질에서 소교세포 유전자의 현저한 조절 장애가 있음을 확인했습니다.
변화는 일부(예: 측두엽 피질 및 소뇌)(예: 측두엽 피질 및 소뇌) 및 뇌 영역(예: 해마옆회, 하전두회)에서 남성에 비해 여성에서 더 심했습니다.
단일 핵 RNA 시퀀싱을 사용하여 아밀로이드 병리를 가진 개인의 전두엽 피질에서 분리된 핵이 식별된 뉴런과 신경교에서 > 80000 물방울 기반 단일 핵 RNA-seq 프로파일을 생성했습니다. 차별적으로 발현된 유전자(DEG)의 대부분은 뉴런에서 하향조절된 반면, 미세아교세포를 포함한 신경교세포에서는 일반적으로 상향조절되었습니다. 많은 수가 AD에 특이적이었고 노인 대조군 개체의 샘플에서 준비된 미세아교세포에서는 확인되지 않았습니다(Mathys et al., 2019).
아마도 예상대로, 염증 과정 및 면역 활성화와 관련된 유전자 전사의 상향 조절이 AD 샘플에서 확인되었으며 TREM2 및 PICALM을 포함하여 AD 발병 위험이 더 높은 유전자가 포함되었습니다.
상향조절된 다른 소교세포 유전자는 CD74, APOE, LPL, 보체 및 TLR 계열 구성원을 포함하여 AD 마우스 모델(아래 참조)에서 확인된 유전자와 중복되었지만 종별 차이는 확인되었습니다.
이 저자들은 성 관련 차이를 평가했는데, 이는 AD 관련 세포 하위 집단이 여성의 표본에서 풍부하고 여기에는 소교세포의 한 범주가 포함되어 있음을 보여주었습니다.
다른 세포 유형에서도 성별에 따른 차이가 발견되었습니다. 예를 들어, 희소돌기아교세포의 중요한 전사 활성화는 남성의 병리와 상관관계가 있는 반면, 여성의 병리는 뉴런의 유전자 활동의 하향조절과 관련이 있었습니다(Mathys et al., 2019).
소교세포에서 다르게 발현되는 유전자의 성별 관련 차이: 동물 모델 연구에서 얻은 증거
AD의 마우스 모델에서도 차별적으로 발현되는 유전자가 확인되었으며, 단일 세포 RNAseq를 사용하여 특정 질병 관련 특징을 가진 미세아교세포가 5XFAD 마우스에서 확인되었습니다. 이러한 소위 질병 관련 소교세포(DAM)는 소교세포 항상성을 나타내는 유전자(예: Tmem119, P2ry12 및 Cx3cr1)의 하향 조절과 AD 유사 Apoe, Tyrobp, Trem2, Ctsd 및 lpl(Keren-Shaul et al., 2017). 서로 다른 연령의 WT 및 AppNL-G-F 마우스에서 준비된 미세아교세포 분석을 통해 연령과 유전자형에 따라 서로 다른 유전자를 발현하는 세포 클러스터가 확인되었습니다. 중요한 발견은 활성화된 반응 소교세포(ARM)의 개체수가 젊은 쥐에 비해 노화된 AppNL−G−F 쥐에서 현저하게 증가했다는 것입니다.
또한 항상성 신호에서 ARM에서 확인된 신호로의 전환은 수컷에 비해 암컷 AppNL-G-F 마우스에서 더 빠르게 발생했습니다(Sala Frigerio et al., 2019). 이러한 조기 성 관련 변화는 소교세포 활성화, 아밀로이드 침착 및 행동 변화의 지표가 모두 수컷 생쥐에 비해 암컷에서 더 일찍 발생한다는 것을 암시하는 이전 연구 결과와 일치합니다(Gallagher et al., 2013).
소교세포 신경변성 표현형(Krasemann et al., 2017)으로 설명되는 항상성에서 활성화된 소교세포 프로필로의 다소 유사한 전환이 APP/PS1 마우스를 포함한 AD의 다른 동물 모델에서 확인되었습니다(Holtmanet al., 2015; Krasemann et al., 2017).
이들 세포의 유도는 세포사멸 뉴런의 삼켜짐에 의해 촉발되어 Apoe를 포함한 활성화를 나타내는 여러 유전자의 상향 조절을 초래하고; 이 상향 조절은 APP-PS1:Trem2-/-마우스에서 억제되었으며 이는 항상성 전환에서 TREM{3}}ApoE 경로의 중요성을 강조합니다(Krasemann et al., 2017). 별도의 연구에서 CCL3 및 CCL4에 수렴하는 ApoE 기반 네트워크의 특히 눈에 띄는 변화가 늙은 쥐, APP/PS1 쥐 및 AAV-TauP201L 쥐에서 관찰되었으며 전사체 분석 결과 Cst7, Itgax, Gpnmb, Clec7a, Lpl, Lgals3, Apoe의 상향 조절이 밝혀졌습니다. , Spp1 뿐만 아니라 이 3개 코호트의 Ccl3 및 Ccl4(Kang et al., 2018).
이러한 연구에서는 성별 관련 차이를 평가하지 않았지만, 이 연구실의 최근 연구에서는 수컷 APP/PS1 마우스와 비교하여 암컷 APP/PS1 마우스의 미세아교세포에서 ARM/DAM으로 기술된 유전자의 발현이 증가한 것으로 나타났습니다(Guillot-Sestier et al., 2021; 그림 2B). TREM2가 소교세포에서 Apoe 발현을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 반면, 여기에는 여러 다른 역할도 부여되어 있습니다.
이는 신경교 생존 및 사망을 제어하고, 주화성을 조절하며, AD 모델에서는 식세포 기능 및 염증 자극에 대한 세포 반응을 제어하며, 플라크 주변의 미세아교세포 축적도 제어합니다(Jay et al., 2017). 후자와 관련하여, 소교세포-반 결합은 이러한 장벽을 형성하면 플라크에서 A 원섬유의 확장을 감소시켜 신경 손상을 제한하거나 예방할 수 있기 때문에 보호적일 수 있다고 제안되었습니다(Zhao et al., 2017).
적어도 APOE3knock-in이 있는 5xFAD 마우스에서 성에 의해 영향을 받는 플라크와 소교세포 사이의 TREM{0}}의존적 상호작용. 이 생쥐에서는 암컷 생쥐에서 Iba1 플라크 범위와 플라크 크기가 현저하게 감소했지만 APOE4 녹인과 관련하여 코섹스 관련 차이가 있었습니다(Stephen et al., 2019).
흥미롭게도 플라크 관련 미세아교세포의 TREM2 발현은 APOE3 녹인이 있는 수컷 5xFAD 마우스에서 암컷에 비해 약 3배 더 컸으며, 이들 쥐에서는 아밀로이드 병리가 감소했습니다. 일관되게 TREM2koin APP/PS1 마우스는 6~7-개월 된 암컷 마우스에서 플라크 부하를 증가시켰지만 수컷 마우스에서는 변화가 관찰되지 않았습니다(Meilandt et al., 2020).
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