데이터 마이닝 및 네트워크 약리학을 기반으로 한 뇌경색에 대한 규칙 및 메커니즘의 처방 탐색
Mar 12, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
추상적인
목적: 이 연구는뇌경색유명한 처방전 Qian Jin Yao Fang을 기반으로 치료하고 핵심 처방을 추가로 채굴하고 주요 활성 성분 및 목표를 예측했습니다. 방법: 처방뇌경색"Qian Jin Yao Fang"에서 수집되었습니다. 데이터는 핵심 허브를 탐색하고 새로운 처방을 요약하기 위해 한약 V2.5의 보조 플랫폼을 사용하여 분석되었습니다. 마지막으로 우리는 핵심 처방의 메커니즘을 분석했습니다.뇌경색네트워크 약리학 방법을 사용한 치료. 결과: 데이터 마이닝을 통해 100개의 처방전과 152종의 허브를 획득했습니다. 결과는 결핍 긴장 완화제가 약물 분류의 큰 부분을 차지하는 것으로 나타났습니다. 에 대한 핵심 처방뇌경색"Ocean Jin Yao Fang"은 Herba Ephedra(Mahaung), Cinnamomum cassia Presl(Rougui), Panax ginsengC.A.Meyer(Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch(Gancio), Saposhnikoviadivaricate(Tnucz)Schis-chk(Tnucz)Schis-chk로 구성되었습니다. Aconitum Carmichael Debx(Fuzi) 및 Ligusticum chuan2xiong Hort(Chuanxiong). 네트워크 기반 시스템 생물학 분석을 사용하여 핵심 처방에서 194개의 잠재적 표적을 예측했습니다.뇌경색. 핵심 처방의 45개 핵심 목표는뇌경색,관련 메커니즘이 TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS와 밀접한 관련이 있음을 시사합니다. Gene Ontology와 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes 분석을 통해 관련 신호 경로가 주로 PI3K-Akt 신호 경로, TNF 신호 경로, AGE-RAGE 신호 경로 등에 관여한다는 것을 발견했습니다. 결론: 치료방법으로는 풍(風)을 몰아내고 면(血)을 이완시키며 비장(脾臟)과 신장(腎臟)을 따뜻하게 한다.뇌경색"Qian Jin Yao Fang"에서. 핵심 처방은 다음을 위해 사용되었습니다.대뇌 경색PI3K-Akt 신호 경로, TNF 신호 경로, AGE-RAGE 신호 경로 등과 같은 다중 성분, 다중 표적 및 다중 채널 상호작용에 대한 치료. 키워드 - "Qian Jin Yao Fang",뇌경색, 데이터 마이닝, 네트워크 약리학
I. 배경
Qian Jin Yao Fang은 장기의 증후군 분화에 중점을 두고 Sun Simiao의 다양한 질병 진단 및 치료 경험을 구현한 당나라의 유명한 의사 Sun Simiao의 중요한 학문적 저작입니다[1].뇌경색갑작스런 혼수, 편마비, 혓바닥 비뚤어짐, 실어증 또는 실어증, 부분 마비를 특징으로 하는 흔한 질병입니다. 이 질병의 발병률은 증가하고 있으며 젊은 경향이 있습니다[2]. Sun Simiao는 풍부한 임상 경험을 가지고 있습니다.뇌경색, "Qian Jin Yao Fang"[3]에서 별도로 논의됩니다. 해당 처방은 "Qian Jin Yao Fang"에서 "뇌경색", "편집증", "언어 장애" 및 "구강 불쾌감" 키워드로 검색되었으며, 핵심 처방 및 약물 사용 규칙은 중국어 번체의 보조 플랫폼을 사용하여 발굴되었습니다. 의학 상속 및 핵심 처방의 질병 목표는 네트워크 약리학에 의해 분석되어 Sun Simiao의 치료에서 현대 약리학적 중요성을 완전히 탐구했습니다.뇌경색.
Bo Liu, Zi-Xiang Kou
Bo Liu는 중국 Tianjin에 있는 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine에 있습니다.
Zi-Xiang Kou는 중국 톈진에 있는 톈진 중의학 대학 부속 중의학 와징 병원에 있습니다.
Ⅱ. 행동 양식
A. "Qian Jin Yao Fang"의 치료 처방 분석뇌경색
l) 처방의 포함 및 제외 기준:뇌경색"Qian Jin Yao Fang"에서 수집되었습니다. 해당 처방은 "Qian Jin Yao Fang"에서 "뇌경색", "편집증", "언어장애", "도덕감". 특정 약물 처방, 효과 불확실 처방, 비경구 처방 제외, 최종 100개 처방에 포함됐다.
2) 표준화된 한방명칭: 한약의 명칭은 한의학[4]과 한의학대사전[5]에 따라 표준화하였다.
3) 처방전 입력 및 처리 : 모든 처방전을 정리한 후 엑셀 2016과 "한의학 계승 보조플랫폼 V2.5"로 순차적으로 임포트하였다. 데이터의 정확성을 보장하기 위해 두 명의 연구원이 각각 검토했습니다.
4) 데이터 마이닝 분석: 본 연구는 제형, 약물 빈도, 4자, 5가지 향에 대한 통계적 분석을 수행하였다. 경락향과 100가지 처방의 종류뇌경색Excel 2016 및 "중국 의학 상속 보조 플랫폼 V2.5"의 "데이터 분석" 및 "통계 보고서" 모듈을 통해 "Qian Jin Yao Fang"에서.또한 연관 규칙의 방법을 기반으로 , 100개의 처방전을 통계적으로 분석합니다. 처방건수에 따른 지지도는 20, 신뢰수준은 0.8이었다[6]. 핵심 처방을 획득하여 네트워크에 시각적으로 표시했습니다. 마지막으로 처방 사이의 처방법을 통해서다. 상관도는 8, 처벌 정도는 2[7]였다. 또한 군집분석과 복소계 엔트로피 군집분석의 핵심알고리즘을 이용하여 핵심조합과 새로운 처방을 얻었다.
B. "Qian. Jin YaoFang"의 핵심 처방 분석뇌경색
l) 약물-질병 대상 데이터베이스 구축: 한의학 시스템 약리학 데이터베이스에서 활성 성분을 스크리닝하기 위한 제한 조건으로 경구 이용률(OB)[8] 및 약동학적 값(DL)[9]을 사용했습니다. 데이터베이스 및 분석 플랫폼(TCMSP)[3]에서 핵심 처방의 표적을 선별하고 공통 표적을 추출하여 약물 표적 데이터베이스를 구성하였다. OMIM 데이터베이스[10], Genecard 데이터베이스[11], PharmGkb 데이터베이스[12]에서 해당 질병 표적이 "뇌경색"를 키워드로 하고, "의 질병 타겟뇌경색"는 교집합을 추출한 후 형성되었다. 획득한 약물 타겟은 질병 타겟에 매핑되었다. 또한, 치료에서 핵심 처방의 직접 작용 타겟은뇌경색교집합으로 얻었다.
2) 단백질-단백질 상호작용 네트워크의 구축; 직접적인 상호작용 대상은 STRING 데이터베이스[13]로 가져왔고 그 종은 "인간"으로 제한되었습니다. 또한 최소 상호작용 임계값을 0.95로 설정하여 해당 단백질 상호작용 네트워크를 얻었습니다. 또한, 분자 상호작용을 분석하고 단백질-단백질 상호작용의 유형과 점수를 기록하였다.
3) 핵심 처방과 관련된 생물학적 기능 및 경로의 농축 분석: Bioconductor 도구[14]를 사용하여 핵심에서 서로 대응하는 생물학적 에너지와 기능을 해결했습니다. R 소프트웨어의 도움으로 임계값 P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">
III. 결과
가. 처방의 제형 분석
약학 제형에는 달인, 알코올, 분말, 치료제, 연고, 환제 등이 포함된 처방전이 포함되었습니다. 달인이 주 형태로 전체의 약 61%를 차지하며, 이는 <표 1="">과 같다.
표1 뇌경색에 대한 처방 제형
나. 처방효과의 증상
100개 처방에 포함된 주요 증상은 표 2와 같이 한 쪽 팔다리의 불리한 움직임을 주요 증상으로 데이터 마이닝 분석을 통해 불쾌감, 발성장애 등이었다.
표2 뇌경색의 증상
다. 한의학의 빈도분석
"Qian Jin Yao Fang"에서 뇌경색에 대한 처방이 널리 사용되었습니다. 100 처방에 152 약이 사용되었습니다. 가장 많이 사용된 약은 Cinnamomum cassia Presl(Rougui)이었습니다. E. 빈도가 20 이상인 약초는 18개였습니다. 상위 5개 약재는 Cinnamomum cassia Pres(Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch(Gancio), Saposhmikoviadivaricata(Truc3)Schick(Fangfeng), Ligusticum chuanxiong) HorAC입니다. Mahuang), 표 3에 나와 있습니다.
표3 처방에서 빈도가 20 이상인 약물
D. 허브 분류
약초는 "중국 전통 의학"[4]에서 증후군 효과에 따라 분류되었습니다. 그 결과 표 4와 같이 주로 결핍증 치료제, 표면 완화제, 열 제거제인 것으로 나타났다.
표 4 "Qian Jin Yao Fang에서 뇌경색에 대한 약물의 제형 분포
마. 한의학의 사성, 오향, 경락향 분석
4자, 5가지 맛, 경락향을 한의학대사전(TCM)과 한의학대사전(한의학사전)을 기준으로 통계적으로 분석하였다. 152개 약물 중 온열요법의 빈도가 가장 많았다(448회). 5가지 맛 중 매운 약의 약물빈도가 가장 많았다(554회). 자오선 방향성에서는 그림 1과 같이 비장경락의 약이 494배로 가장 많았다.
바. 약물 적합성 조합 및 상관관계 분석
일반적으로 사용되는 약물 조합은 10이었으며 가장 빈번한 약물 조합은 "Glycyrrhiza uwalensis Fisch and Cinnamomum cassia Pres!"였습니다. 39번의 빈도로 "Sapashnikovia 다이버 Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" 연관 규칙의 분석에 따라 36번의 빈도로(표 5 참조). 약물 쌍 및 약물 조합의 약물 연관성 규칙 및 신뢰도가 0.875 이상인 약물 연관성 규칙을 분석했습니다(표 6 참조). 데이터 마이닝에 따르면 "Ocean Jin Yao Fang" 뇌경색의 처방은 Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort입니다. Aconitum Carmichael 부채. 처방 규칙의 분석은 그림 2에 나와 있습니다.
G. 새로운 조합 분석
상관 계수가 0.07 이상인 약물 쌍은 클러스터링 분석 및 복합 시스템 엔트로피 클러스터링 분석의 핵심 알고리즘을 사용하여 추출되었습니다(표 7). 핵심 약물 조합을 기반으로 표 8과 같이 감독되지 않은 엔트로피 계층 클러스터링 알고리즘을 사용하여 4개의 새로운 처방을 얻었습니다.
H. 약물과 질병 표적 간의 상호작용
획득한 246개의 핵심 처방 대상을 3596개의 뇌경색 관련 대상과 매핑하여 뇌경색 치료의 핵심 처방의 잠재적 대상인 194개의 교차 대상을 획득하고 질병 및 구성 대상의 벤 다이어그램을 다음과 같이 그립니다. 그림 3에 나와 있습니다. 교차 대상은 STRING 데이터베이스에 도입되어 평균 로컬 클러스터링 계수가 0.36이고 P-값이<1.0e-16, as="" shown="">
엘. 관련 대상의 경로 분석
DAVID데이터베이스는 P-값을 사용하여 45개의 주요 표적에 대한 GO 생물학적 프로세스의 농축을 분석하는 데 사용되었습니다.<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">
표 6 약물 관련 규정(0.875 이상의 신뢰도)
표 7 약물쌍 상관계수 분석
표 8 엔트로피 계층적 클러스터링을 기반으로 한 새로운 처방
그림3 핵심 처방과 질병의 벤다이어그램
그림4 약물-표적 상호작용 다이어그램
그림5 핵심 처방 대상의 GO 농축 분석
그림6 핵심 처방 대상의 KEGG 농축 분석
KEGG 기능 강화 분석에 따르면 뇌경색 치료의 핵심 처방 경로는 주로 PI3K-Akt 신호 경로, TNF 신호 경로, AGE-RAGE 신호 경로, B형 간염 및 기타 신호 경로에 관여했습니다. 이는 핵심 처방의 활성 성분이 여러 경로를 통한 뇌경색 치료에 역할을 함을 나타내며, 이는 핵심 처방의 활성 성분이 다중 경로를 통한 뇌경색 치료에 역할을 함을 나타냅니다(그림 6).
IV. 논의
뇌경색 치료, 사자는 따뜻하며 오미는 맵다. 계피 계수나무 Presl. 허브 마황. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort 및 기타 약물은 모두 고주파 약물이며 약물 빈도 통계에서 모두 매운 따뜻한 제품입니다. Sun Simiao는 뇌경색 치료에서 복용 형태의 조합 사용에 큰 관심을 기울였으며, 달인이 주요 복용 형태입니다. 달인은 뇌경색이 자주 발생하기 때문에 빠른 흡수와 적시 효능이 있다는 장점이 있습니다.[15] 한편, Sun Simiao는 또한 알코올 제제를 사용하는 데 능숙합니다. 알코올은 기와 혈액의 이동을 촉진하여 약물의 흡수를 강화할 수 있기 때문입니다[16]. Chao Yuanfang(Sun Simiao의 Ocean Jin Yao Fang Volume 8 및 Wang Tao의 Outer Taiwan Secret Essentials)에서 바람 병원체가 뇌경색의 중요한 원인임을 강조합니다.
뇌경색 치료에서 Sun Simiao는 바람을 없애고 표면을 완화하는 것을 중시하고 장기의 온기에 많은 관심을 기울였습니다. 데이터 마이닝의 결과는 결핍 안정제가 약물 분류의 통계 분석에서 큰 부분을 차지한다는 것을 보여줍니다. 동시에 Sun Simiao는 일반적으로 Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng CAMeyer 및 Acomituam Carmichael Debx와 같은 따뜻한 제품을 사용하여 비장과 신장을 튼튼하게 합니다. Sun Simiao는 또한 비장과 신장을 따뜻하게 하고 튼튼하게 하는 데 중점을 둡니다. 또 다른 예는 엔트로피 클러스터링 분석을 통해 얻은 4가지 핵심 조합과 4가지 새로운 처방입니다. 처방전을 예로 들면 처방은 Aconitum carmichgeli로 구성됩니다. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra 및 Cinnamomum cassia Presl은 간과 신장을 따뜻하게 하고 추위를 없애고 혈액에 영양을 공급하며 영양을 공급하고 바람을 몰아내고 Herba Ephedra의 표면을 완화하여 혈액 순환을 촉진하고 혈액 정체를 제거합니다. Ligusticum chuanxiong Hort, 기를 촉진하고 담보물을 준설합니다.
PPI 네트워크 토폴로지 분석은 뇌경색 치료의 핵심 처방의 45개 핵심 목표를 획득했으며, 관련 메커니즘이 TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS 목표와 밀접하게 관련될 수 있음을 시사합니다. TP53(Tumor Protein P53)은 protein Coding 유전자로 free radical scavenger인 edaravone이 p53을 억제하여 MOLT{8}} 세포에서 X-ray에 의한 세포사멸을 억제한다고 보고하였다[17. STAT3는 STAT 단백질 계열의 구성원이며, 멜라토닌 치료는 STAT{14}}의존 방식으로 소교세포 표현형을 전염증성 극성에서 항염증성 극성으로 전환함으로써 뇌 손상을 적어도 부분적으로 개선한다고 제안했습니다. AKTI의 활성화는 허혈성 손상 후 신경 생존에 주요 기여자로 연루되어 있으며 수많은 신경 보호제가 Akt 활성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 이 단백질이 손상 후 세포 구조의 주요 메커니즘을 나타냄을 시사합니다[191. MYC는 원종양유전자이며 세포 주기 진행에 역할을 하는 핵 인단백질을 암호화하며, 현재 발견은 SOD1 과발현이 NF의 활성화를 약화시킨다는 것을 제공합니다. 마우스에서 일시적인 FCI 후 카파 B와 이러한 조기 활성화를 방지하는 것은 MYC와 같은 다운스트림 유해 유전자의 발현을 차단하여 허혈성 손상을 감소시킬 수 있습니다[20]. FOS(Fos Proto-Oncogene, AP{21}} Transcription Factor Sub-unit)는 Protein Coding 유전자로, TMS가 쥐에서 대뇌피질의 FOS 발현을 촉진하여 뇌경색에 치료 효과가 있다고 결론지었습니다. 뇌경색. 위의 분석은 예측된 핵심 표적이 뇌경색의 발달과 진행에 중요함을 나타냅니다.
Sun Simiao의 뇌경색 핵심 처방의 GO 기능 강화 및 KEGG 신호 경로는 뇌경색 핵심 처방의 경로 분석을 통해 예측되었습니다. 그 생물학적 기능은 주로 염증 반응 및 세포 사멸과 같은 여러 측면에서 집중되어 있음이 밝혀졌기 때문입니다. PI3K-Ak 신호 경로는 신경 세포의 생존을 촉진하는 중요한 신호 경로입니다. Cai Jun et al.[21] 급성 뇌허혈-재관류 손상 모델 쥐에서 한약을 강화하는 뇌 보호 기전이 PI3K/AKT 신호 경로에서 AKT,p-AKT의 발현을 상향 조절하고 AKT의 인산화를 촉진하는 것과 관련이 있을 수 있음을 실험을 통해 확인했습니다. , 중국 전통 의학이 말초 염증성 사이토카인을 조절할 수 있음을 나타냅니다. 결과적으로 뇌 부종을 줄이고 뇌 조직을 보호할 수 있습니다. TNF는 중요한 전염증성 사이토카인으로 뇌경색 후 염증반응과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다[22]. Zhang Juanli et al[23]은 관련 성분이 염증 반응과 세포 사멸을 억제하기 위해 TNF 표적을 조절함으로써 뇌경색 환자에서 신경 보호 역할을 할 수 있음을 확인했습니다. AGE-RAGE 신호 경로도 중요한 신호 경로입니다. 일부 연구에서는 세포 사멸 및 염증과 같은 생물학적 과정을 통해 신경 회복을 촉진하고 뇌경색 치료 효과를 얻을 수 있음을 확인했습니다.
V. 결론
일반적으로 Sun Simiao의 뇌경색 치료는 데이터 마이닝 및 네트워크 약리학의 방법을 통해 바람을 몰아내고 표면을 완화하며 비장과 신장을 따뜻하게 하고 튼튼하게 하는 데 사용되었습니다. 치료 기전은 염증 반응 및 세포 사멸과 관련이 있을 수 있으며, PI3K-Akt 신호 경로, TNF 신호 경로, AGE-RAGE 신호 경로 등과 같은 많은 신호 경로가 이에 영향을 미칠 수 있습니다.
참조
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