신장 질환의 골외 석회화

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요약

만성 및 말기 신장 질환의 결과는 뼈 이외의 부위에 칼슘이 침착될 위험이 더 높습니다. 이 리뷰의 저자는 이 장애 그룹의 발병기전, 표현, 진단 및 치료에 대한 현재의 이해를 간략하게 설명합니다.

키 포인트

골외 석회화는 혈관 석회화, 연조직 석회화 및 칼시필락시스를 포괄하는 광범위한 용어로, 모두 말기 환자에서 볼 수 있습니다.신장병.

골외 석회화의 병인은 비정상적인 전해질 수준, 세포 분화 및 많은 생화학적 경로의 조절 장애의 복잡한 상호 작용을 포함하는 활성 과정입니다.

혈관 석회화는 우발적으로 진단되는 경우가 대부분이며 연조직 석회화 및 칼시필락시스는 방사선 사진 및 임상 소견에 따라 진단되며 때로는 생검이 필요합니다.

관리는 낮은 품질의 증거를 기반으로 하며 중성 칼슘 균형 유지, 고인산혈증 교정 및 동반 질환 조절을 포함합니다. 외과적 및 기타 비의학적 치료는 칼시필락시스 및 연조직 증상을 관리하는 데 어느 정도 도움이 될 수 있습니다.

60mL/min/1.73m² 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR) 또는 3개월 이상 지속되는 구조적 신장 손상으로 정의되는 NHRONIC KIDNEY DISEASE는 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있습니다. 그것은 모든 성인의 2%에서 17% 사이에 영향을 미치는 것으로 추정되며 미국은 이 유병률 범위의 최상위에 있습니다.

만성 신장 질환이 진행됨에 따라 다음과 같은 전신 질환인 골 무기질 질환의 발병률이 높아집니다.

●혈청 칼슘, 인산염, 부갑상선 호르몬(PTH), 비타민 D 수치의 이상

● 골대사 장애(신장골이영양증)

● 혈관과 연조직 모두에 칼슘 침착.

말기 신장 질환이 있는 환자는 골대사 장애로 인한 합병증의 위험이 높으며, 이는 증가된 비율과 밀접한 관련이 있습니다.심혈관그리고 모든 원인으로 인한 사망.

■ 이름 및 프레젠테이션

외부 조직 석회화는 혈관 조직(동맥 및 심장 판막)과 연조직 모두를 포함할 수 있습니다. 관련된 조직의 위치와 유형(표 1)을 기반으로 이를 설명하는 데 다양한 용어가 사용되었지만 표현이 이질적이기 때문에 정확하게 하위 분류하고 유병률을 연구하는 것은 어렵습니다.

칼슘과 인산염의 조절 혈청 칼슘과 인산염 수치는 복잡한 피드백 메커니즘과 함께 다양한 기관에서 방출되는 조절 호르몬에 의해 엄격하게 조절됩니다(그림 1).

흥미롭게도 칼슘과 인산염은 모두 같은 호르몬, 즉 PTH에 의해 조절됩니다.75 혈청 칼슘 수치가 낮고 혈청 인산염 수치가 높을 때 부갑상선은 더 많은 PTH를 방출하여 여러 기관에서 칼슘을 증가시키는 역할을 합니다. 전체, 인산염 수준을 낮추기 위해.

신장에서 PTH는 원위세뇨관과 헨레고리에서 칼슘 재흡수를 직접 증가시키고 근위세뇨관에서 재흡수를 억제하여 인산염 배설을 증가시킵니다. 또한 신장에서 PTH는 1알파-하이드록시-라제의 생성을 상향 조절합니다. 활성 비타민 D(1,{4}}디하이드록시콜레칼시페롤)의 전구체인 25-하이드록시콜레칼시페롤의 전환을 증가시킵니다. 장에서 활성 비타민 D는 칼슘의 흡수를 증가시키고 인산염의 흡수를 더 적게 증가시키며 뼈에서는 조골세포와 골세포 모두에 직접적인 작용을 하여 성숙을 촉진하고 섬유아세포 성장 인자와 같은 골격 호르몬의 발현을 촉진합니다 23 (FGF-23) 및 적절한 광물화.

FGF{0}}는 신장에서 소모를 촉진(즉, 재흡수 억제)하고, 장에서 흡수를 억제하고, 음성 피드백 루프에서 PTH와 1을 모두 낮추어 인산염 수치를 낮추는 중요한 골격 호르몬입니다. 25-디하이드록시콜-칼시페롤 생산.3 많은 조직에서 다양한 효과를 나타내는 단백질인 클로토는 FGF-23가 신장에서 FGF 수용체 1에 결합하는 것을 촉진하여 근위 세뇨관에서 인산염 수용체를 더 적게 유도합니다. 소변으로 더 많은 인산염이 배설되고 혈청 인산염 수치가 낮아집니다. 이러한 상호 작용의 순 효과는 혈청 칼슘 및 인산염 수준의 항상성 균형입니다.

칼슘-인산염 축 이상

~ 안에만성 신장 질환, 네프론은 점진적으로 손실됩니다. 나쁜 영향 중에는 인산염 수치가 높아져 골세포와 조골세포에 의한 FGF{1}} 생성이 상향 조절되어 골 무기질 질환이 유발됩니다(그림 1). 골 무기질 질환은 eGFR이 여전히 69mL/min/l1.73m만큼 높을 수 있는 만성 신장 질환 과정의 초기에 시작할 수 있습니다. 한편, 클로토 생성은 하향 조절되어 FGF.23이 신장의 수용체에 더 적게 결합하고 1 알파-하이드록실라제와 활성 비타민 Dare가 덜 생성되고 더 많은 인산염이 근위 세뇨관에서 재흡수됩니다.

만성 신장 질환이 말기 단계로 진행됨에 따라 FGF{0}} 수치가 계속 높아지며 증가는 과도한 PTH 방출, 1,{3}}디시하이드록시 감소와 같은 다른 인산칼슘 축 이상을 동반합니다. 콜레칼시페롤 및 증가된 스클레로스틴(골 형성 억제제). 함께 이러한 장애는 아래에 설명된 임상 증상으로 이어집니다.

혈관 석회화

혈관 석회화는 혈관 평활근 세포의 역분화를 포함하는 적극적인 과정입니다. 이것은 동맥벽에 있는 다른 칼슘 조절 단백질과 함께 인산칼슘 나노결정의 무정형 발달로 시작됩니다.2 이러한 나노결정의 침착은 콜레스테롤 축적 부위 근처의 동맥 내막에서 시작하여 매체로 진행하거나 또는 미디어 자체에서 시작하여 후자는 신장 질환에 가장 특이적입니다.

말기 신장 질환에서 혈관 석회화의 진행은 정상 노화보다 일찍 발생하며 칼슘 균형이 긍정적인 고인산혈증에 의해 유발될 가능성이 있습니다.염증, 및 석회화 촉진 및 항 석회화 조절 인자 사이의 조절 장애. 혈관 석회화의 발병기전에 대한 심도 있는 논의는 이 문서의 범위를 벗어나며 다른 곳에서 찾을 수 있습니다.

연조직 석회화

연조직 석회화는 만성 및 말기 신장 질환에서 상당히 흔하지만 소수의 환자만이 미세 외상에 걸리기 쉬운 관절 주위 위치에 대량의 인산칼슘 침착을 특징으로 하는 종양성 석회화증이 발병합니다.

종양성 석회증은 FGF23의 기능 상실 돌연변이 및 알파-클로토의 미스센스 돌연변이를 포함하여 다수의 유전자에서 유래하는 상염색체-열성 유전으로 가족에서 잘 설명되어 있으며, 이는 고인산혈증에 기여합니다. 고인산혈증은 이러한 가족 형태의 종양성 석회화에 필요한 기여자일 수 있지만, 이는 또한 국소 조직 생산 또는 외인성 인산염 저류로 인한 만성 및 말기 신장 질환에서의 존재를 설명할 수 있습니다.

프리젠테이션 및 진단 칼시필락시스는 다른 프리젠테이션과 달리 매우 고통스럽습니다(그림 2).27 이는 지방이 많은 조직에서 가장 흔히 볼 수 있지만 중앙 및 생식기 부위를 포함한 부속기 부위에서 발생할 수 있습니다. 피부 병변은 경화에서 가피 형성을 동반한 궤양까지 다양할 수 있습니다. 진단은 주로 임상적입니다. 피하 조직 깊이에 대한 피부 생검은 진단에 도움이 될 수 있지만 통증 심화, 치유 불량 및 2차 감염을 포함하는 상당한 절차적 위험을 내포합니다.

대조적으로, 연조직 석회화는 근골격계 증상이 종괴 효과로 인해 발생하지 않는 한 일반적으로 통증이 없습니다. 대신, 일반적으로 영향을 받는 관절의 운동 범위가 감소하며, 그 중 30개(빈도의 내림차순)는 엉덩이, 팔꿈치, 어깨, 발 및 손목이 가장 일반적으로 영향을 받습니다(그림 3),3 연부 조직 석회화는 배제하기 위한 형태학적 설명 외에도 칼슘 침착의 위치에 따라 공식적으로 진단되는 경향이 있습니다.암모방자.

혈관 석회화. 죽상경화성 석회화를 예측하는 전통적인 위험 인자는 만성 및 말기 신장 질환 환자에서 혈관 석회화의 높은 유병률을 완전히 설명하지 못합니다. 신장 질환 또는 치료와 관련된 잠재적으로 수정 가능한 추가 위험 요소가 석회화를 촉진하는 것으로 나타났습니다(표 2).

의료 요법

대부분의 연구는 심혈관 질환에 대한 임상적 의미를 감안할 때 혈관 석회화에 대한 치료법에 초점을 맞추었습니다. 말기 신장 질환의 완화. 식이 인산염 제한, 인산염 결합제.

증가된 인산염 및 FGF{0}}가 골외 석회화의 발병기전에서 중심적인 역할을 하는 것을 감안할 때, 먼저 식이 인산염 제한을 통한 다음 장내 인산염 결합제로 혈청 인산염 수치를 조절하는 것은 혈관성 석회화를 예방하는 데 있어 논리적이고 저렴한 관리 선택입니다. 석회화.

가장 일반적으로 사용되는 인산염 장 결합제는 칼슘 기반(예: 탄산칼슘, 아세트산칼슘)이며 많은 적응증에 대해 만성 및 말기 신장 질환 환자에게 광범위하게 사용됩니다.

그러나 초기 연구에서는 더 높은 칼슘 섭취와 더 높은 혈관 석회화 비율 사이의 관계를 보여주었고 후속 연구에서는 이 연관성에 주의를 환기시켜 칼슘 섭취를 제한하면서 정상적인 인산염 수준을 회복하기 위해 비칼슘 기반 장 인산염 결합제를 사용하는 것이 좋습니다. 정상적인 혈청 칼슘을 유지합니다.

지난 20년 동안 많은 무작위 시험이 칼슘 기반 대 비 칼슘 기반 인산염 결합제 및 심혈관 질환에 대한 논쟁을 해결하려고 시도했으며, 이들 중 다수는 혈관 석회화를 대리 평가변수로 사용합니다.

IMPROVE-CKD 시험36(만성 신장 질환의 혈관 종점에 대한 인산염 감소의 영향)은 진행성 만성 신장 질환(eGFR) 환자에서 란탄 사용을 테스트했습니다.< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

혈액 투석 중 말기 신장 질환 환자를 대상으로 한 Treat-to-Goal 연구7에서 sevelamer로 무작위 배정된 환자에서 아세트산 칼슘에 비해 관상 동맥 및 대동맥 석회화가 더 적었고 고칼슘혈증 발생률이 더 낮은 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 세벨라머를 사용할 때 정상인산혈증의 낮은 비율에도 불구하고 새로 혈액투석을 시작한 환자의 모든 원인 생존율 개선과 상관관계가 있을 수 있습니다.5,3s 새로 혈액투석을 시작한 환자에서 탄산 란탄과 탄산칼슘을 비교한 후속 연구에서는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 심장 값의 석회화 점수 차이.

2021년에 발표된 LANDMARK 시험"(혈액 투석에 대한 만성 신장 질환 환자의 심혈관 사망률 및 이환율에 대한 탄산 칼슘과 탄산 란탄 비교)은 혈관 위험 요소가 있는 일본의 말기 신장 질환 환자를 조사했습니다. 란탄 또는 탄산칼슘을 투여하도록 무작위 배정된 석회화 통계적으로 유의한 차이를 찾지 못했습니다.

사건 비율은 낮았지만 두 그룹 사이의 모든 원인으로 인한 사망률 또는 심혈관 사건의 비율. 또한 일본은 미국에 비해 식이 칼슘 섭취량이 적고, 투석을 위해 동정맥루를 더 많이 사용하며, 심혈관 검진 방법이 다르기 때문에 결과의 광범위한 적용을 제한할 수 있습니다. 요약하면, 비칼슘계 장 인산염 결합제가 혈관 석회화 및 심혈관 사건을 예방하는데 칼슘계 결합제보다 우수한지 여부에 관한 데이터 충돌입니다.

골흡수억제제

골흡수를 예방하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 약물 종류인 피로인산(비스포스포네이트)은 파골세포의 활성을 억제하며 이러한 약물 중 일부는 또한 세포자멸사를 유도합니다. 비스포스포네이트는 뼈에 남아 있거나 신장에서 제거됩니다.

만성 신장 질환(eGFR > 35 mL]min/1.73 m)의 초기 단계에 있는 환자의 골 장애에서 이 약물 클래스를 사용하는 데 대한 강력한 데이터가 존재하지만, 4기 또는 5기 만성 신장 질환 또는 말기 환자에서 데이터가 상당히 제한적입니다. - 단계 신장 질환 및 이론적 안전성 문제가 있습니다. 비스포스포네이트는 이러한 약물이 신장으로 배설되기 때문에 독성에 대한 우려로 인해 이러한 후자의 집단에서 덜 자주 처방됩니다. 비스포스포네이트 계열의 대부분의 약물에 대해 신장 질환 악화 또는 신장 손상에 대한 보고가 존재하지만, 더 큰 관찰 시험에 따르면 비스포스포네이트 사용자가 만성 신장 질환의 진행 위험이 14% 더 높았음에도 불구하고 경구 비스포스포네이트가 진행된 만성 신장 질환에서 상당히 안전한 것으로 나타났습니다 .

eGFR이 30mL/min/1.73m² 미만인 경우 강력한 정맥내 제제인 졸레드론산은 직접적인 세뇨관 손상과의 연관성이 더 강하므로 피해야 합니다.급성 신장 손상, 및 악화된 eGFR.s Pamidronate는 일반적으로 더 낮은 용량으로 제공되거나 장기간에 걸쳐 주입되는 진행성 만성 신장 질환 환자에게 선호되는 정맥내 제형입니다. 드물게 허탈 국소 분절 사구체 경화증이 발생할 수 있습니다.

비스포스포네이트는 특정 그룹(예: 골다공증 또는 암 환자)에서 전체 혈관 석회화 및 모든 원인 사망을 모두 감소시키는 것으로 나타났지만 심혈관 사건의 비율은 감소하지 않는 것으로 나타났습니다.* 1세대 비스포스포네이트인 Etidronate, 높은 비율로 인해 현재 중단됨 골연화증은 연조직 석회화를 치료하는 데 사용되었습니다.f{2}} Eti는 또한 만성 신장 질환의 쥐 모델에서 혈관 석회화를 감소시켰지만, 인간 연구에 따르면 진행된 만성 신장 질환 및 말기 환자에서 관상동맥 석회화가 감소된 것으로 나타났습니다. 신장 질환.4-5i 최신 비스포스포네이트는 말기 신장 질환에서 혈관 석회화 양이온에 미치는 영향에 대한 데이터가 제한적이며, 알렌드로네이트에 대한 한 연구에서는 관상동맥 석회화 점수가 개선되지 않는 것으로 나타났습니다.

파골세포 성숙을 방지하는 RANK 리간드 억제제(RANK는 핵인자 카파 B의 수용체 활성제)인 데노수맙은 연조직 석회화에 대해 연구되지 않았습니다. 소규모 예비 연구에서는 데노수맙이 인간의 혈관 석회화에 미치는 영향을 조사했으며 관상동맥 석회화를 늦출 수 있다고 제안했지만 다른 연구에서는 이에 대한 문제가 제기되었습니다. 이러한 발견의 임상적 중요성을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 연조직 석회화 또는 칼시필락시스에서 데노수맙을 살펴본 연구는 없습니다.

Teriparatide는 PTH의 합성 제제입니다. 종양성 석회화증을 치료하기 위해 이를 사용하는 유일한 증거는 사례 보고이며, 혈관 석회화를 예방하기 위해 말기 신장 질환에서 이를 사용하는 주요 연구는 없습니다.

칼슘 유사체

칼슘 유사 작용제는 부갑상선 세포의 칼슘 감지 수용체에 알로스테릭하게 결합하여 주어진 혈청 칼슘 수준에 대해 부갑상선 호르몬 방출을 억제하는 약물입니다.

이 계열에서 가장 흔한 약물인 Cinacalcet은 EVOLVE(Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) 및 ADVANCE(A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low)의 2건의 임상시험에서 속발성 부갑상샘기능항진증에 대해 광범위하게 연구되었습니다. -혈액투석을 받는 만성 신장 질환이 있는 피험자의 혈관 석회화에 대한 비타민 D 투여량). 혈청 PTH 수준의 개선에도 불구하고 대동맥 석회화의 개선 또는 심혈관 결과의 감소 또는 모든 원인 사망률의 감소를 나타내지 않았습니다. 대조적으로, 말기 신장 질환에서 cinacalcet 사용에 대한 보다 최근의 메타 분석에서는 모든 원인으로 인한 사망률과 심혈관 사망률이 낮다는 점에서 이점을 발견했습니다. 다른 칼슘 유사 작용제는 동물 모델에서만 연구되었으므로 인간에 대한 임상 효과는 결정되지 않았습니다.

티오황산나트륨

티오황산나트륨은항산화제칼슘 장애에서 수년간 오프라벨로 사용된 속성은 다음과 같습니다. 혈관 석회화 및 칼시필락시스. 최근 칼시필락시스 치료에 대해 체계적으로 검토되었지만 상충되는 결과가 나타났습니다.

보다 최근에, 무작위 임상 시험은 칼시필락시스에서 위약과 비교하여 티오황산나트륨으로 장골 동맥 석회화 및 동맥 경화의 감소를 보여주었습니다. 진행중인 전향적 무작위 시험은 혈관 석회화 및 칼시필락시스에서 티오황산나트륨의 이점에 대한 명확성을 제공할 수 있기를 바랍니다. 작은 사례 시리즈에서 이 약물은 부분 크기 퇴행과 함께 어깨와 엉덩이의 연조직 석회화에서 증상 부담의 개선을 보여주었습니다.

비타민 K

비타민 K는 기질 Gla 단백질과 같이 혈관 석회화를 억제하는 일부 단백질을 포함하여 수많은 단백질의 카르복실화에 필수적인 보조인자입니다. 보충으로 카르복실화 대리 마커의 개선.

비타민 K 길항제인 와파린은 특히 말기 신장 질환에서 내측 동맥 석회화를 촉진합니다.65 게다가, 와파린은 이온적으로 칼시필락시스의 위험 인자로 확인되었으며 기질 Gla 단백질의 낮은 카르복실화 수준은 다음과 관련이 있습니다. 말기 신장 질환의 칼시필락시스. 와파린이 칼시필락시스에 기여할 수 있는 것으로 의심되는 기전은 동맥에서 칼슘 침착을 방지하는 무기질 결합 세포외 기질 단백질인 기질 Gla 단백질의 비타민 K 의존성 카르복실화를 억제하는 것입니다.

혈관 석회화 및 cal ciphylaxis에서 비타민 K 보충의 이점을 결정하기 위해 여러 3상 시험이 수행되고 있지만, 4기 만성 신장 질환 환자에 대한 최근 시험에서는 비타민 K 보충으로 혈관 경화의 개선을 나타내지 않았습니다. 종양성 석회증과 비타민 K 보충에 대한 현재 연구는 없습니다.

하이드록시아파타이트 성장을 억제하는 미오이노시톨 6인산 미오이노시톨인 새로운 치료법인 비의료 관리 SNF472는 초기 임상 시험에서 관상동맥 칼슘량 감소에 대한 가능성을 보여주었지만 조직 비특이적 알칼리 인산분해효소 억제제는 개발 초기 단계에 있습니다.

만성 및 말기 신장 질환에서 마그네슘 및 비타민 D 보충은 혈관 석회화 예방에 다양한 정도의 성공을 거두었지만 임상적 유용성을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.70,7i 특히 연조직 석회화, 외과적 괴사조직 제거와 관련이 있습니다. , 고압 산소 요법은 앞서 언급한 의료 요법에 대한 보조 요법으로서 상당한 가능성을 갖고 있습니다.