SARS-CoV-2 감염에 대한 유망한 항바이러스제로서의 플라보노이드: 기계론적 검토

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추상적인: 2019년 새로 진단된 코로나바이러스(코로나{0}}) 발견 이후 모든 인간 활동에 영향을 미쳤습니다.플라보노이드인간의 식단에서 흔히 볼 수 있는 식물은 놀라운 생물학적 활성으로 인해 많은 관심을 받았습니다. 이 문서는 코로나바이러스{0}} 질병에서 플라보노이드의 이점에 대한 포괄적인 검토를 제공합니다. 인플루엔자, 인간면역결핍바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS) 및 에볼라를 포함하여 유사한 임상 증상 및/또는 약리학적 치료를 가진 5가지 RNA 바이러스에 대한 플라보노이드의 이전 보고된 효과는 다음과 같습니다. 존경받는. 플라보노이드는 직접 작용항바이러스제특성, 여기에서 바이러스 감염 및 후속 합병증에 대한 숙주 반응을 조절할 때 바이러스 감염 주기의 여러 단계와 간접적인 영향을 억제합니다. 플라보노이드는 바이러스 프로테아제, RNA 중합효소, mRNA, 바이러스 복제 및 감염의 억제를 통해 항바이러스 활성을 나타냈습니다. 화합물은 또한 인터페론, 전염증성 사이토카인 및 핵인자-kB 및 Jun N-말단 키나제와 같은 세포내 염증 경로의 조절에 효과적이었습니다. 바이칼린,케르세틴, 그리고 그 유도체인 헤스페리딘과 카테킨은 이와 관련하여 가장 많이 연구된 플라보노이드입니다. 결론적으로 식이 플라보노이드는 코로나바이러스{0}} 감염에 대한 유망한 치료 옵션입니다. 그러나 이 질병에 대한 이러한 화합물의 항바이러스 특성을 평가하기 위해 향후 조사가 권장됩니다.

키워드: 염증;폐; 산화 손상; 항바이러스제; 폴리페놀

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1. 소개

2019년 말까지 중국에서 보고된 특이한 폐렴은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발하는 신종 코로나바이러스(CoV)로 추가 진단되어 COVID{1}}[1,2]라고 불렸습니다. 나중에 바이러스(SARS-CoV-2)가 다른 국가로 확산되었고 2020년 3월 11일 WHO에서 팬데믹을 선언했습니다[3]. 그만큼바이러스주로 호흡기 비말에 의해 전파되며 중증도는 경증에서 중증의 치명적인 증상에 이르기까지 다양합니다. 잠복기의 무증상 사례가 중요한 감염원으로 여겨진다[4]. 대부분의 경우 가벼운 증상은 해결되는 데 1-2주가 소요되는 반면 심각한 경우 사망에 이를 수 있습니다[5].

SARS-CoV-2는 호흡기에 영향을 미쳐 발열과 마른 기침을 유발합니다[4]. 그러나 이 바이러스는 주로 심장과 신장에 장기 부전을 일으킬 수 있을 뿐만 아니라 사이토카인 폭풍을 일으켜 사망률을 더욱 높일 수 있습니다. SARS-CoV-2의 바이러스 수명 주기에는 다음이 포함됩니다.

부착, 침투, 생합성, 성숙 및 방출. 부착 후, 바이러스 RNA는 복제를 위해 세포 핵으로 들어가고, 바이러스 mRNA는 스파이크(S), 막(M), 외피(E) 및 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 포함하는 바이러스 구조 단백질을 생성하기 시작합니다[6]. 폐에서 많이 발현되는 ACE2 수용체도 SARS-CoV의 공동 수용체로 작용하는 것으로 나타났습니다[7].

SARS, MERS 및 SARS-CoV-2는 모두 RNA CoV입니다. SARS-CoV-2 게놈은 박쥐 유래 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 유사 CoV와 88%, SARS-CoV와 79%, MERS-CoV와 50% 유사합니다[8,9]. SARS-CoV{14}} 단백질은 SARS-CoV와 90% -100% 상동입니다. 그러나 orf10과 orf8은 SARS-CoV{21}}와 다르며 SARS-CoV.Orf8은 CoV의 보조 단백질입니다. 그것은 바이러스의 확산 능력을 향상시키는 6가닥 알파 나선 단백질을 형성합니다. SARS-CoV-2 orfla/b, 스파이크, 외피, 막 및 핵단백질도 SARS-CoV와 밀접한 관련이 있습니다[10] .

SARS-CoV-2에 대한 특정 항바이러스제가 없기 때문에 현재 사용 가능한 항바이러스제가 COVID{2}} 치료에 고려됩니다. Remdesivir는 2015년 에볼라 바이러스에 대해 특별히 도입된 새로운 항바이러스 약물입니다. 이는 바이러스 RNA 중합효소에 대한 억제 효과가 있으며 최근 COVID{4}} 치료에 대한 일부 시험에서 사용되었습니다. Favipiravir는 동일한 기전으로 인플루엔자와 에볼라 바이러스에 대한 억제 효과가 있으며 SARS-CoV-2[{8}}]에서도 평가됩니다. Lopinavir는 바이러스 프로테아제 억제제이며 HV 치료를 위해 처음 개발되었습니다. 시험관 내 연구에서는 CoV에 감염된 세포에서 로피나비르의 억제 효과가 나타났습니다[15,16]. 그러나 체계적인 검토에서는 SARS-CoV{13}} [17]에 대해 유익한 효과를 보여주지 못했습니다.

약용 식물은 고대부터 항바이러스제를 비롯한 천연 약물의 신뢰할 수 있는 공급원이었습니다. 전 세계 여러 국가의 전통 의학 및 민족 약리학 연구는 항상 신약 개발을 위한 새로운 길을 열어 왔습니다[18-22]. 기존의 항바이러스제인 Oseltamivir는 스타 아니스(Illicium verum Hook.f.)의 2차 대사산물인 시키믹산의 유도체입니다. SARS-CoV-2의 경우, in silico 연구에서 허브 성분 [23-25]의 항바이러스 특성이 있을 수 있음이 밝혀졌습니다. 플라보노이드는 항바이러스 특성을 포함하여 수많은 가치 있는 약리학적 활성과 함께 인간 식단의 여러 식품 및 채소에서 일반적으로 발견되는 많은 종류의 파이토케미컬입니다. 이러한 화합물은 바이러스 수명 주기의 필수 단계를 표적으로 하여 바이러스 병인을 억제할 수 있음이 입증되었습니다[26]. 케르세틴, 카테킨, 캠페롤 및 바이칼레인은 항바이러스 특성을 나타내는 가장 중요한 플라보노이드의 예입니다[18,27,28]. 이 연구는 유사한 임상 징후 및/또는 약리학적 치료(인플루엔자 포함)를 가진 5가지 RNA 바이러스에 대한 이러한 화합물의 이전 보고된 효과를 고려하여 SARS-CoV-2에 대한 가능한 치료제로서 플라보노이드의 사용 가능한 항바이러스 증거를 논의하는 것을 목표로 합니다. 인간면역결핍바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 중동호흡기증후군(MERS), 에볼라.

2. 결과

항바이러스 활성플라보노이드는 바이러스가 플라보노이드에 직접적으로 영향을 받는 직접적인 항바이러스 효과와 플라보노이드가 바이러스 감염에 대한 숙주 방어 기전을 향상시키는 간접 효과로 분류할 수 있습니다. 여기에서 플라보노이드의 근본적인 항바이러스 메커니즘은 이러한 메커니즘을 입증하는 가장 중요한 플라보노이드와 관련하여 논의됩니다.

2.1.직접 항바이러스 메커니즘

2.1.1. 바이러스성 프로테아제의 억제

바이러스성 프로테아제는 특정 위치에서 바이러스성 다단백질 전구체를 절단하여 기능성 단백질을 방출하는 데 사용됩니다. 특정 바이러스 프로테아제는 또한 숙주 단백질 번역을 방지하기 위해 HIV의 번역 개시 인자(eF4 및 elF3d)를 포함한 숙주 세포 단백질을 절단하는 것으로 나타났습니다[29,30]. 코로나바이러스는 3-키모트립신 유사 시스테인(3CLpro), 파파인 유사 프로테아제(PLpro) 및 주요 프로테아제(M pro)[31]를 포함한 세 가지 유형의 바이러스 프로테아제를 생성합니다.3CLpro는 SARS-CoV 생활에 중요합니다. 주기에서 PLpro는 SARS-CoV{12}} 복제에 역할을 하고 Mopar는 SARS-CoV{14}}에서 기능 단백질의 성숙을 담당합니다[32,33]. 결과적으로, 이들 분자는 항바이러스 연구 및 약물 발견에 적합한 약물 표적이다[34].

여러 식품에 풍부한 플라보노이드인 Kaempferol은 125μM 농도에서 SARS-CoV{2}}의 임상 분리주에 감염된 Vero E6 세포에서 CPE를 약 88% 감소시켰습니다. 결합된 in silico 조사는 SARS-CoV-2 3CLpro 효소의 억제가 주요 작용 기전임을 시사합니다[35]. 대장균에서 발현되는 SARS-CoV와 MERS-CoV의 3CLpro와 PLpro에 kaempferol을 첨가하면 이들 효소의 억제를 통해 항바이러스 효과를 일으켰다[36]. Park와 동료들(2{43}}17)은 kaempferol에 수산기가 존재하면 3CLpro와 PLpro를 억제하여 더 강력한 항바이러스 활성을 유발한다는 것을 보여주었습니다[37]. 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)는 항진균성, 항균성 및 항바이러스성을 지닌 차(Camellia sinensis L.)에서 발견되는 플라보노이드입니다[38.39]. 연구에 따르면 EGCG는 HIV에 감염된 THP{18}} 및 H9 세포에서 역전사효소(RT) 활성, 프로테아제 활성, p24, 바이러스 진입 및 바이러스 생성을 억제하고 EGCG의 리포솜 변형은 억제를 증폭시킵니다. 효과. 무세포 연구는 또한 EGCG로 처리한 후 프로테아제 역학에서 상당한 하향 조절을 보여주었습니다. EGCG의 갈로일 그룹은 항균 및 항바이러스 활성을 담당하는 것으로 간주됩니다[40]. chalcone인 Isoliquiritigenin은 세균 및 바이러스 감염의 치료제로 사용할 수 있습니다[41]. 이 화합물은 대장균에서 발현되는 SARS-CoV, MERS-CoV 3CLpro 및 PLpro에 대한 억제 효과를 나타냈습니다. 레조르시놀 고리에 프레닐 작용기가 존재하면 프로테아제와 소수성 상호작용을 형성할 수 있습니다[37]. 아플라빈은 다양한 종류의 차에서 발견되는 폴리페놀입니다[42]. SARS-CoV 재조합 프로테아제에 대한 실험에서 IC50 값이 9.5uM인 테아플라빈{31}},3'-디갈레이트로 처리한 후 3CLpro 활성이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 일부 테아플라빈의 3' 위치에 부착된 갈레이트 그룹은 3CL 활성 부위와의 상호작용에 필수적일 수 있습니다[43]. Erythrina senegalensis DC에서 추출한 프레닐리소플라보노이드. 재조합 HIV 프로테아제에 대한 항프로테아제 활성을 평가하는 데 사용되었습니다. 결과는 화합물이 시험관 내에서 0.5~30μMIC50 값으로 HIV{42}} 재조합 프로테아제를 억제할 수 있음을 보여주었습니다. Hydroxy 및 prenyl 그룹은 HIV 프로테아제의 억제를 담당할 수 있습니다[44]. 케르세틴과 케르세틴{48}}갈락토시드는 SARS-CoV, MERS-CoV 및 HIV에서 PLpro, 3CLpro, 탈유비퀴틴화 및 DelSGylation 활성을 하향조절했습니다-1. 수산기의 위치는 항프로테아제 활성에 효과적일 수 있습니다. 3,5,7,3' 및 4' 위치에 5개의 수산기가 있는 케르세틴은 바이러스 프로테아제에 대한 강력한 억제 효과를 나타냈습니다. 반면 3,7A' 위치에 글리코실 그룹의 존재는 억제 효과를 감소시켰다[37,45].

2.1.2. 바이러스 RNA 중합효소 및 바이러스 mRNA의 억제

RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)는 RNA 서열로부터 RNA 복제를 촉매하는 중요한 효소이다[46]. 이 효소는 모든 RNA 바이러스와 일부 진핵생물에 암호화되어 있습니다[47]. 바이러스는 절대적인 세포내 기생충, 즉 세포 밖에서 독립적으로 생존할 수 없습니다. 그들은 복제에 필요한 단백질 생산을 위한 mRNA를 번역하기 위해 세포 번역 장비를 사용해야 합니다. 따라서 mRNA 번역에 대한 간섭은 바이러스 복제, 확산 및 진화를 억제합니다[48].

Zandi et al.의 최근 조사. 은 RdRp 억제를 통해 Vero CCL-81 세포주에서 SARS-CoV{1}} 감염에 대한 바이칼린과 바이칼레인의 시험관 내 항바이러스 효과를 밝혔으며 바이칼레인에 의해 더 높은 효능을 보였습니다. 추가로 in silico 평가에서는 이 두 화합물이 재전달에 비해 RdRp에 대해 더 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났습니다. 따라서 이러한 플라보노이드는 remdesivir와 함께 보조 치료제로 사용될 수 있습니다[49]. 퀘르세틴{4}}O-글루코시드(Q7G)의 효과는 표준 항바이러스제인 오셀타미비르와 비교하여 인플루엔자 바이러스 A 및 B에 감염된 MDCK 세포에 대한 시험관 내 연구에서 평가되었습니다. Oseltamivir는 통제 약물로 사용되었으며 IC50 값이 25.4 ~ 42.2 ug/mL로 중간 정도의 항바이러스 활성을 나타냈습니다. Q7G는 3.10ug/mL에서 8.19ug/mL의 IC50 값으로 인플루엔자 A 및 B 바이러스를 억제했습니다. Oseltamivir는 또한 인플루엔자 A보다 인플루엔자 B에 대해 약한 활성을 보였습니다. Q7G는 모든 인플루엔자 바이러스에 대해 강력한 활성을 나타냈습니다. 또한, 정량적 PCR 분석은 oseltamivir와 비교하여 Q7G 처리 후 바이러스 RNA 합성의 더 높은 감소를 보고했으며, 이는 바이러스 RNA 중합효소에 대한 Q7G의 억제 효과를 나타냅니다. 분자 도킹 분석은 이러한 상호작용이 Q7G가 바이러스 RNA 중합효소의 PB2 서브유닛에 부착되었기 때문인 것으로 밝혀졌습니다[50].

Oroxylin A(OA)는 Oroxylum Indicum(L.)Kurz에서 발견되는 플라보노이드입니다. OA는 용량 의존적 방식으로 MDCK 세포에서 여러 인플루엔자 A 균주를 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. OA가 있는 인플루엔자 바이러스 H1N1에 감염된 마우스의 경구 치료도 바이러스로 인한 사망, 체중 감소 및 폐 손상을 감소시켰으며, 100mg/kg 일일 용량에서 6{5}}.0%의 생존율을 보였습니다. OA의 항바이러스 효과는 H1N1 matrix1(M1)mRNA 전사 및 단백질 합성의 하향 조절로 인한 것으로 보고되었습니다(in et al. 2018). M1 단백질은 바이러스 RNA에 결합하는 바이러스 외피 내의 단백질이며 막 외피로 RNA 핵단백질 코어의 캡슐화를 매개할 수 있습니다[51]. OA는 단백질 합성을 억제할 수 있지만 숙주 세포로의 바이러스 진입이나 숙주 세포 핵으로의 핵단백질(NP) 진입을 차단할 수는 없습니다[52]. 바이칼린과 바이오카닌 A는 각각 18.79 및 8.92μM의 IC50 값으로 A549 세포에서 인플루엔자 H5N1 감염을 억제할 수 있었습니다. 이 효과는 핵 바이러스 리보핵단백질(RNP) 수출을 억제함으로써 매개됩니다[53]. 다른 연구에서도 바이칼린이 인플루엔자 M1 단백질 발현을 하향조절할 수 있음이 밝혀졌습니다[54,55].

숙주{0}유사 키나제 1(CLK1)은 H1N1 인플루엔자 바이러스 M2 유전자의 스플라이싱에 중요한 역할을 하며 중요한 항인플루엔자 표적입니다. M2는 인플루엔자 A 바이러스의 바이러스 외피에 있는 양성자 채널입니다[56,57]. Pithecellobium clypearia에서 분리된 갈로카테킨 갈레이트는 바이러스 M2 mRNA 대체 스플라이싱에서의 역할로 인해 항인플루엔자 표적인 숙주 cdc 유사 키나제 1(CLK1)의 억제제임이 입증되었습니다. H1N1 바이러스에 감염된 ICR 마우스에 대한 갈로카테킨{16}}갈레이트의 1일 용량 30mg/kg 효과에 대한 조사에서 최대 8일까지 생존율이 상당히 높은 것으로 나타났습니다. 또한 바이러스로 인한 급성 폐 손상과 체중 감소를 억제했습니다. 또한, H1N{23}}감염된 A549 세포에 대한 평가는 바이러스 NP 및 M2 mRNA의 유의한 하향조절을 보여주었습니다. 더욱이, 바이러스 M2 유전자 대체 스플라이싱의 핵심 인자인 스플라이싱 인자 SF2/ASF와 SC35의 인산화는 갈로카테킨{29}}갈레이트로 처리한 후 크게 감소했습니다[58]. Cirsimaritin(CST), Artemisia scoparia Waldst의 플라보노이드. Kitam은 5.8~11.1ug/mL 범위의 IC50 값을 보인 3가지 인플루엔자 바이러스 균주에 감염된 MDCK 및 THP{31}} 세포에 대한 시험관 내 항바이러스 효과에 대해 평가되었으며 리바비린의 경우 3.4~8.9ug/mL입니다. 데이터는 CST가 20 ug/mL에서 CST의 효능이 표준 항바이러스 리바비린의 10 uM보다 더 높도록 용량 의존적 방식으로 인플루엔자 M2 및 단백질 발현을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 입증했습니다[59]. 루테올린은 M2mRNA 발현을 억제하는 또 다른 플라보노이드입니다. 다른 인플루엔자 균주에 감염된 MDCK 세포에서 15μM의 루테올린이 H1N1 및 H2N3 감염된 세포 모두에서 10μM의 오셀타미비르보다 더 효과적이었습니다. 루테올린은 또한 감염된 세포에서 인플루엔자 바이러스 외피 단백질 I(COPI) 발현을 하향 조절하여 바이러스 진입 및 세포내이입 경로를 매개합니다[60]. Santin은 Artemisia rupestris L.에서 추출한 플라보노이드로, 용량 의존적으로 M2 mRNA 발현을 억제하여 항인플루엔자 바이러스 효과가 있는 것으로 제시되었다[61].

케르세틴은 인플루엔자 바이러스 예방에 사용할 수 있도록 감염 초기에 인플루엔자 감염에 대한 유력한 치료제가 될 수 있음을 시사했습니다. 인플루엔자 바이러스 A 균주에 감염된 MDCK 및 A549 세포에 대한 케르세틴의 효과에 대한 조사는 50 μM 농도에서 가장 높은 활성으로 바이러스 NP mRNA를 용량 의존적으로 억제할 수 있음을 밝혀냈습니다[62].

연구에 따르면 tricin(4'5,7-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone)은 인플루엔자 A 및 B 균주에 대해 항바이러스 활성을 나타냅니다. RT-PCR 테스트는 트리신이 인플루엔자 바이러스에 감염된 MDCK 세포에서 M 단백질 mRNA 합성을 억제할 수 있음을 나타냅니다. 뉴라미니다제와 헤마글루티닌 생합성에 큰 영향을 미치지 않습니다. 바이러스 mRNA 합성을 억제할 수 있는 트리신의 50% 유효 농도는 3.{9}} uM이었습니다.

인플루엔자 A 바이러스 균주의 경우 4.9μM, 인플루엔자 B 바이러스의 경우 4.9μM입니다. 인플루엔자 바이러스에 감염된 마우스에서 20ug/kg의 용량을 가진 트리신은 체중 감소와 생존 시간을 개선했습니다[63].

2.1.3. 바이러스 진입, 복제 및 감염성

RNA 바이러스는 수명 주기 동안 숙주 세포 기계를 활용하여 단백질을 암호화합니다. 이러한 숙주 세포의 필요성을 이해하면 바이러스가 사용하는 분자 경로를 알 수 있을 뿐만 아니라 약물 개발을 위한 추가 목표를 제시합니다[64].

시험관 내 연구에서 ACE2h 세포에 대한 SARS-CoV{1}}진입에 대한 케르세틴과 이소르함네틴의 효과를 평가했습니다. 폐 세포에서 발현되는 ACE2는 바이러스 스파이크 단백질의 공동 수용체이므로 SARS-CoV-2에 ​​대한 항바이러스제의 주요 표적입니다. 이 두 플라보노이드는 ACE2에 대한 높은 결합 친화도를 가지며 이 수용체에 대한 스파이크 단백질 부착의 억제를 통해 바이러스 진입을 감소시키는 것으로 관찰되었습니다[65]. 또 다른 연구에서는 Vero E6 세포와 hACE2 형질전환 마우스에서 SARS-CoV{11}} 감염에 대한 바이칼레인의 효과를 평가했습니다. 시험관 내 및 생체 내 바이러스 복제뿐만 아니라 동물의 체중 감소 및 폐 손상에서 상당한 감소가 관찰되었습니다[66]. 디히드록시-6'-메톡시{17}}',5'-디메틸칼콘 및 미리세틴{20}}'5'-디메틸 에테르 3-O{24}}D-갈락토피라노시드는 플라보노이드입니다. Cleistocalyx operculate(Roxb.) Merry에서 파생되었습니다. 그리고 LM 페리. 세포변성 효과(CPE) 감소 분석 결과, 이들 플라보노이드가 MDCK 세포에서 인플루엔자 바이러스 H1N1의 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났습니다. 구조-활성 관계(SAR) 연구에 따르면 C-7와 C{30}}의 OH 그룹, C{31}}와 C{32}} 사이의 이중 결합, 특히 카르보닐 그룹 C-4 위치에는 플라보노이드의 항바이러스 특성을 크게 향상시키는 중요한 작용기가 있습니다[67].{35}}Caesalpinia sappan L.에서 분리된 deoxysappanchalcone(3DSC)은 H1N1 바이러스에 감염된 MDCK 세포에서 바이러스 NP 발현 억제. 동일한 농도(30 uM)에서 리바비린과 3DSC 모두 NP 발현의 유의한 억제를 나타내었지만 리바비린이 더 강한 효과를 나타냈다[68]. 연구에 따르면 바이오카닌 A와 바이칼레인은 바이러스 복제에 관여하는 효소인 카스파제{42}} 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다[53,69]. 이러한 화합물은 또한 바이러스 복제에 중요한 바이러스 RNP 복합체의 핵 수출을 억제할 수 있습니다[53]. Biochanin A는 바이러스 복제에 관여하는 것으로 밝혀진 mitogen-activated p38과 NF-kB에 대한 억제 효과를 보였다. NF kB와 p38은 산화적 스트레스에 의해 활성화되어 인플루엔자 A 바이러스의 복제와 병리에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[53,70]. MDCK 세포와 인플루엔자 바이러스에 감염된 A549 세포의 세포 배양에 대한 조사는 바이칼레인이 20-80 ug/mL 농도에서 바이러스 복제를 억제할 수 있음을 보여주었습니다. 흥미롭게도, 바이칼린은 각각 40ug/mL 및 60ug/mL 농도에서 리바비린 및 오셀타미비르와 유사한 항바이러스 활성을 보였습니다. 바이칼린은 또한 생체 내에서 쥐의 폐에서 바이러스 복제를 억제했습니다[71]. CST는 핵에서 NF-kB 단백질과 NF-KB 인산화를 하향 조절하는 것으로 나타났습니다[59]. NF-KB가 중요한 역할을 한다는 것은 이미 알려져 있습니다.염증, 산화 스트레스, 그리고 숙주 면역 억제 [72]. NF-kB의 하향 조절은 또한 인플루엔자 바이러스를 비롯한 다양한 유형의 바이러스에서 복제를 억제합니다[73].

SARS-CoV-2에 감염된 Vero E6 세포에서 naringenin은 시간 및 농도 의존적으로 CPE를 억제할 수 있습니다. 이 효과는 바이러스 유입을 촉진하여 SARS-CoV-2, Ebola 및 MERS의 감염에 관여하는 경로인 endo-lysosomal Two-Pore Channels(TPC)의 억제를 통해 매개되었습니다[74]. EGCG는 T 세포에서 HIV 복제에 대한 용량 의존적 억제 효과(25,50μM)를 보여주었습니다. 그러나 바이러스 복제의 억제는 RT 억제에 의해 직접적으로 영향을 받지 않았습니다. Fassina 등은 바이러스 입자 포장에 관여하는 p24 효소를 분석했습니다. 결과는 HIV에 감염된 T 림프모구에서 p24 농도 및 RT 활성의 하향 조절을 보여주었습니다. 다음 결과에 기초하여, EGCG는 바이러스 감염의 하향조절을 통해 바이러스 복제를 억제함을 주목하였다. ECGon 바이러스 감염의 정확한 효과에 대해서는 아직 확실하지 않습니다[75]. gp120 신호 전달은 일반적으로 이전에 감염된 세포에서 증가된 HIV{19}} 복제와 관련이 있습니다[75]. 연구에 따르면 gp120에 대한 제니스테인의 억제 효과와 후속적으로 HV{22}} 바이러스 복제가 나타납니다. 투여 후 바이러스 복제에는 변화가 없었습니다.

genistein의 농도가 {{0}}.5 ug/mL이지만 5-10 ug/mL 범위에서 genistein은 바이러스 복제를 억제할 수 있습니다[76]. 허바시트린은 Drosera peltata Thunb에서 추출한 플라보노이드입니다. 이전에는 항바이러스제로 알려져 있었습니다. 허바시트린은 HIV-1에 감염된 MT{5}} 및 MT{6}} 세포 배양에서 RT와 인테그라제를 모두 억제하여 여러 단계에서 바이러스 복제를 차단하는 것으로 나타났습니다. 21.5 ug/M의 농도에서 허바시트린은 R 활성을 억제할 수 있는 반면, 2.15 uM의 더 낮은 농도에서는 인테그라제를 억제할 수 있습니다[77]. Erigeron breviscapus에서 정제한 스쿠텔라린은 항HIV{13}} 활성이 있는 플라보노이드입니다. 이 플라보노이드는 바이러스 복제의 주요 참여자인 HIV{14}} RT 활성과 세포 융합을 억제했습니다[Z8]. 헤스페리딘과 리나린은 A 고리에 루틴이 있고 B 고리에 메톡시(-OCH3)가 치환된 플라보노이드입니다. 이소퀘르세틴은 감염된 MDCK 세포에서 인플루엔자 A 및 B 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났습니다. isoquercetin과 amantadine의 조합 역시 A형 인플루엔자 바이러스에 감염된 MDCK 세포에서 저용량(isoquercetin 0.5 uM, amantadine 1 uM)에서만 바이러스 복제에 시너지 효과를 보였다. 이소퀘르세틴과 아만타딘 투여 후 바이러스 역가 값은 약 7.5; 증가하는 isoquercetin과 amantadine 농도는 바이러스 역가에 대한 상승 효과를 5[79]의 값으로 낮췄습니다. Houttuynia cordata에서 파생된 Q3R은 항인플루엔자 바이러스 효과를 나타냅니다. 인플루엔자 바이러스 A에 감염된 MDCK 세포에 대한 Q3R의 효과를 오셀타미비르와 비교했습니다. 폐 병변 및 부종은 oseltamivir보다 Q3R에 의해 억제되었습니다. Q3R은 또한 oseltamivir에 비해 더 높은 효능을 보였습니다. 인플루엔자 바이러스 복제에 대한 Q3R의 억제 효과는 바이러스 입자와의 상호작용을 통해 간접적이었습니다. Oseltamivir는 10 ug/mL 미만의 용량에서 인플루엔자 A 바이러스에 대해 약 58%의 중간 정도의 항바이러스 활성과 49% 미만의 약한 항바이러스 활성을 나타냈습니다. 반면 Q3R은 100ug/mL에서 86% 바이러스 억제를, 10ug/mL 농도에서 66% 억제를 나타냈습니다[80]. 케르세틴 3- -OD-글루코사이드(Q3G)는 시험관 내에서 에볼라 바이러스 복제를 방지하는 것으로 나타났습니다. 감염 30분 전에 Q3G를 예방적으로 투여하면 에볼라 바이러스가 유의하게 예방되는 것으로 나타났습니다. Q3G는 또한 초기 단계에서 바이러스 진입을 억제할 수 있습니다. 따라서 O3G는 에볼라 바이러스 예방에 효과적인 플라보노이드가 될 수 있습니다[81].

2.2.간접적인 항바이러스 효과

2.2.1. 인터페론에 대한 영향

인터페론(IFN)은 바이러스, 기생충, 박테리아 및 종양 세포와 같은 많은 병원체에 대한 반응으로 여러 면역 세포에 의해 생성되는 단백질 그룹으로 구성됩니다. I형 또는 산-안정성 인터페론(IFN-아형, IFN-, IFN-K, IFN-e, IFN-w 및 IFN-t), II형(IFN-y), 및 IFN-λ 【82-84]로 알려진 유형 III IFN. 그들은 타고난 면역 반응의 활성화, 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자의 발현 증가, 혈관 신생 억제와 같은 광범위한 생물학적 활성을 보여줍니다. 그들의 가장 중요한 역할은 바이러스 감염을 방해하는 것입니다[84,85].

바이러스 감염의 초기 단계에서 IFN은 선천적면역 체계. 최근 연구에 따르면 코로나바이러스{0}} 환자[86]에서 I형 및 I형 IFN 유도 및 신호전달이 감소하는 것으로 보고되었습니다. 이러한 유형의 IFN은 염증 부위로의 호중구 이동 감소, 항원 제시 증가, 단핵 대식세포 매개 염증 유발 억제, 항원 특이적 B 및 T 세포 반응의 진행에 대한 획득 면역 활성화를 통해 항바이러스 효과를 입증했습니다. 86-90]. 따라서 질병의 초기 단계에서 IFN을 사용하면 바이러스 복제를 줄여 코로나바이러스{7}} 증상을 줄일 수 있습니다. 연구원들은 또한 ARDS가 있는 COVID{9}} 환자에서 IFN- 수치가 증가할 수 있다고 보고했습니다. IFN 수준의 급격한 증가는 전염증성 사이토카인을 폐포 조직으로 초대하여 폐 염증 및 폐 손상을 초래할 수 있습니다[90,91]. 따라서 IFN 및 기타 전염증성 사이토카인 반응의 상향조절 또는 조절장애 또는 둘 다 SARS-CoV{15}}의 진행 및 병리학적 특징에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 보입니다.

하자 알. 인플루엔자 A 바이러스 감염의 시험관 내 및 생체 내 모델에서 바이칼레인의 7-O-글루쿠로나이드인 글리코실옥시 플라본인 바이칼린의 항인플루엔자 효과를 조사합니다. TNF 수용체 관련 인자 6(TRAF6)은 IFN 생산 신호 전달 경로에서 효과적인 매개체입니다. TRAF6의 과발현은 I형 IFN의 생산을 증가시킵니다[54]. MicroRNA(miRNA)는 전사 후 유전자 조절을 제어하는 ​​작은 분자입니다[92]. miR{11}}염증에서 조절 역할을 하는 것으로 나타났습니다[93]. miR{13}}a는 TRAF6의 하향 조절을 통해 H1N1 및 H3N2의 복제를 향상시킬 수 있습니다. 바이칼린(20ug/mL)은 miR{20}a 발현, 바이러스 NP, M1 단백질 수준, 바이러스 역가의 유의한 감소와 마우스 생존율의 증가를 나타냈습니다[54]. 다른 연구에서 Nayak과 동료들은 바이러스 단백질 NS1을 조절함으로써 바이칼린의 항인플루엔자 바이러스(H1N{24}}pdm09) 활성을 나타내어 인터페론 조절 인자 3(IRF{29}}), IFN의 상향 조절을 초래했습니다. - 및 IFN- . 이 IFN 상향 조절은 IL{35}} 및 TNF-x를 포함한 바이러스 전사체 및 전염증성 사이토카인 발현을 감소시킬 수 있는 바이러스 복제를 감소시켰습니다[55].

Ding et al. 는 수컷 쥐의 인플루엔자 A 바이러스(H1N1) 유발 폐 손상에서 플라바논 배당체인 헤스페리딘의 효과를 조사하기 위한 연구를 설계했습니다. 결과는 hesperidin이 MAPK 신호 전달 경로를 억제함으로써 IFN-, TNF-x 및 IL{6}}을 포함한 전염증성 사이토카인 생성을 감소시켜 폐 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다. Hesperidin은 또한 H1N1에 감염된 폐 미세혈관 내피세포에서 IFN-를 감소시켰다[94]. Kim et al.의 다른 연구에서. isoquercetin은 IFN-, iNOS, RANTES, 바이러스 역가, 바이러스 기관지염 및 세기관지염을 감소시켜 마우스에서 H1N1 바이러스에 의해 유도된 폐 손상을 효과적으로 약화시켰습니다[79].

Oroxylum Indicum(L.)Kurz의 Oroxylin A(OA)는 IFN- 및 IFN-의 상향 조절을 통해 마우스에서 인플루엔자 A H1NI 바이러스에 의해 유발된 폐 손상을 예방했습니다[52]. Scutellaria baicalensis Georgi에서 분리된 또 다른 플라보노이드인 Wogonin은 AMPK 경로의 조절에 의해 상당한 항인플루엔자 활성을 나타냈습니다. Wogonin은 또한 MDCK 및 A549 감염 세포에서 myxovirus resistance gene A(MxA) 및 2-5' oligoadenylate synthetase(OAS)를 포함한 IFN-, IFN-λ1 및 IFN 다운스트림 분자의 조절을 증가시켰습니다.

2.2.2. 염증성 사이토카인(TNF, IL 및 MCP)에 대한 효과

CoV에는 몇 가지 보조 단백질을 인코딩하는 일부 개방 판독 프레임이 포함되어 있습니다. 이러한 보조 단백질은 IFN 신호 및 전염증성 사이토카인과 같은 염증 경로를 조절하는 것으로 나타났습니다[96]. 인터루킨, IFNγ 및 TNF-를 포함한 전염증성 사이토카인의 분비에 의해 COVID{2}}의 예후가 악화될 수 있음이 밝혀졌습니다[97]. Blanco-Mello et al.은 부적절한 면역 반응이 심각한 유형의 COVID-19 [98]로 인한 바이러스 복제 및 합병증을 도울 수 있음을 나타냈습니다. Ruan et al.은 또한 IL{9}}과 같은 염증성 사이토카인의 상승이 ARDS, 호흡 부전 및 불리한 임상 결과와 관련이 있음을 보여주었습니다[99]. 폐 손상으로 인한 호흡 부전은 면역 세포가 폐로 침투한 후 전염증성 사이토카인이 과도하게 생성된 결과입니다[100]. 사이토카인 폭풍은 감염 및 특정 약물과 같은 광범위한 요인과 관련된 전신 염증 반응입니다. 여러 연구에서 사이토카인 폭풍, 중증 염증, 코로나바이러스{13}} 환자[{14}}]의 다발성 장기 부전 사이에 상당한 연관성이 있음을 보여주었습니다. 선천성 및 적응성 면역 체계를 통한 SARS-CoV{16}} 바이러스 인식은 염증성 사이토카인의 활성화 및 생성을 초래할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 COVID{18}} 환자에서 전염증성 사이토카인의 혈장 수준이 향상됩니다. 이러한 염증성 사이토카인(예: TNF-, IL6, IL 2, IL-1, IL7, IL 10, IL{25}})과 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP{27}} ), 바이러스 부하, 폐렴, 폐 손상, 신경 장애 및 사망률의 증가를 통해 COVID{28}}의 병리학적 진행 및 중증도에 중추적인 역할을 합니다[97,101].

이러한 사건은 SARS-CoV-2의 주요 합병증으로 다기관 부전 및 폐 손상으로 이어질 수 있습니다. 따라서 전염증성 사이토카인의 조절은 COVID{4}}에서 합리적인 치료 목표로 간주될 수 있습니다. 또한 많은 연구에서 플라보노이드의 상당한 항염증 효과가 입증되었습니다. 따라서 이들은 코로나바이러스의 염증 관련 합병증을 퇴치하는 데 유망한 화합물이 될 수 있습니다-19 [97].

Yang et al. 3-deoxysappanchalcone(30μM)이 IL-1 및 IL{6}} 수준을 감소시켜 시험관 내 인플루엔자 H1N1 바이러스 유발 염증 및 세포자살에 대한 보호 효과를 입증했습니다[68]. 플라본인 바이칼레인과 O-메틸화 이소플라본인 바이오카닌 A는 인플루엔자 H5N1 바이러스 균주에 감염된 A549 세포 및 1차 인간 단핵구 유래 대식세포(MDM)에서 염증성 사이토카인 발현을 감소시켜 염증 경로 활성화 및 조직 손상을 예방할 수 있음 [53]. A형 인플루엔자에 감염된 A549 및 MDCK 세포에서 글리코실화된 형태의 바이칼레인(바이칼레인{17}}글루쿠로나이드)인 바이칼린은 IFN 수준을 증가시켜 전염증성 사이토카인 생성을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 IL{19}} 및 TNF-는 처리되지 않은 대조군 세포에 비해 바이칼린 처리된 세포에서 유의하게 낮았습니다[55].

시험관 내 연구에 따르면 디메톡시플라본인 CST의 2.5, 5, 10ug/mL 농도는 인플루엔자 A에 감염된 THP{5}} 세포에서 NF-kB 신호 전달 경로의 감쇠에 상당한 영향을 미칩니다. (H1N1) 바이러스. NF-kB 억제 후 염증 관련 단백질인 COX{{ 15}}, CST에 의해 용량 의존적으로 억제되었다[59]. 헤스페리딘과 리나린의 항바이러스 특성에 대한 Yonekawa et al.의 시험관 내 연구에서 이러한 플라보노이드 배당체는 CD4와 NKT 세포에서 생산을 증가시켜 R{18}}HIV{19}}NL(AD8) 바이러스 복제를 억제했습니다. IL-2, IL{24}} 및 IL{25}}을 포함한 항염증성 사이토카인. 이 두 플라보노이드의 자극 효과는 아글리콘(헤스페레틴 및 아카세틴)이 그러한 활성을 나타내지 못함에 따라 당 부분에 결정적으로 의존하는 것으로 관찰되었습니다. 또한, B 고리에서 메톡시(-OCH3) 치환은 CD4 플러스 NKT 세포에 대한 헤스페리딘 및 리나린의 자극 활성에 필수적입니다. 또한 V61과 T 세포 수용체를 발현하는 RANTES, MIP{29}} 및 MIP{30}} 분비를 유도하여 CD4와 NKT 세포에서 바이러스 복제를 억제할 수도 있습니다[104]. Kanget al. Pithecellobium clypearia Benth의 정제된 플라보노이드가 인플루엔자 A 바이러스 감염의 체외 모델에 미치는 항인플루엔자 효과를 보고했습니다. 이러한 정제된 플라보노이드는 H1N에 감염된 인간 A549 폐 세포에서 IL{35}} 및 MCP{36}} 생성을 억제했습니다[105]. Mehrbod et al. Glycosylated flavone인 quercetin-3-O- -L-rhamnopyranoside(Q3R)가 인플루엔자 H1N1 바이러스에 감염된 MDCK 세포에 미치는 항염증 효과를 조사했습니다. 150ug/mL 농도의 Q3R은 바이러스 역가를 유의하게 감소시키고 IL{51}} 생성을 증가시켜 CD4 + T 세포에 의한 IL{52}} 분비를 더욱 증가시키고 항바이러스 활성을 향상시킬 수 있습니다. 한편, O3R은 열을 유발하고 NF-kB 전염증 경로를 유발하는 중요한 염증 매개체 중 하나로 TNF-생산을 억제하여 환자의 상태를 더욱 악화시켰다[106]. 트리메톡시 플라본 산틴은 60μM 농도에서 THP{60}} 및 MDCK 세포에서 항인플루엔자 활성을 나타냈습니다. 인플루엔자 A(H3N2) 바이러스는 THP{65}} 세포에서 전염증성 사이토카인 생성을 유도하여 폐 염증과 손상을 유발합니다[61]. 항염증 사이토카인은 인플루엔자 바이러스 감염 중에도 변경될 수 있습니다.IL{68}}은 인플루엔자 바이러스에 의해 유도될 수 있는 항염증 사이토카인입니다. IL{70}}은 폐 단핵구 유래 수지상 세포[107]에 의한 IL{71}} 생성을 하향 조절하여 불변 자연 살해 T 세포를 억제합니다. IL{74}}, IL{75}}, IL{76}}, IL{77}} 및 TNF-의 수준은 MAPK 및 NF-의 하향 조절을 통해 Santin 처리군에서 유의하게 감소되었습니다. kB 신호 전달 경로 [61].

위의 내용 외에도 갈로카테킨{0}}갈레이트, 제니스테인 및 테아플라빈은 전염증성 사이토카인 생성에 조절 효과가 있는 다른 플라보노이드입니다[58,76,108]. 따라서 이러한 분자는 바이러스 감염 관련 염증을 조절하는 데 도움이 되는 바람직한 항염증 효과를 갖는 것으로 보입니다.

2.2.3.세포하 염증 경로에 대한 효과(NF-kB, PI3K/Akt 및 MAPK/JNK)

바이러스가 숙주 세포에 들어가면 숙주 세포는 패턴 인식 수용체(PRR)를 통해 복제를 인식합니다[109]. 바이러스 RNA 구조는 PRR의 올리고머화 및 다운스트림 전사 인자, 특히 인터페론 조절 인자(IRF) 및 NF-kB의 활성화에 관여합니다. NF-kB 및 IRF의 활성화는 I형 및 I형 인터페론 및 케모카인 분비의 유도에 의해 세포 항바이러스 방어의 참여로 이어진다[110].

Chiou 등은 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스에 감염된 A549 세포에서{0}prenylkaempferol({1}}PK)의 영향을 조사했습니다. 결과는 PI3K-Akt 경로를 방해하는 것이 8-인플루엔자 A 바이러스에 대한 보호 효과로 이어지는 PK의 주요 기전임을 보여주었습니다.{8}}PK는 NF-kB 및 IRF{10}} 핵 전위를 감소시켰습니다. Akt 인산화 및 PI3K 활성의 감쇠를 통해. 마지막으로, 조절된 활성화의 감소된 생산과 함께 정상 T 세포는 H1N에 감염된 A549 세포를 통해 발현 및 분비(RANTES)합니다[111]. Zhu et al. A549 및 Ana{20}} 감염 세포에서 mTOR 신호 전달 경로를 억제하여 인플루엔자 A(H3N2) 바이러스 유도 자가포식을 나타냅니다. 바이칼린은 mTOR 인산화를 증가시키고 H3N2 바이러스 효과를 용량 의존적으로 구제할 수 있습니다[112]. 다른 연구에서 바이칼린은 바이러스 단백질 NS1 발현 조절을 통해 유발되는 PI3k/Akt 경로의 하향 조절에 의해 항인플루엔자 바이러스(H1N{27}}pdm09) 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, O-메틸화 이소플라본인 바이오카닌 A는 AKT, ERK1/2, JNK 및 p38 인산화를 감소시켜 H5N1 인플루엔자 A 바이러스 감염 세포에 대한 보호 효과를 나타냈다. 또한 세포 신호 경로를 조절하고 IL{39}}, IL{40}}, CXCL10(IP{42}}), TNF-를 감소시키고 IkB 수준을 개선할 수 있습니다[53].

CST는 NF-kB/p65 신호 경로의 억제를 통해 인플루엔자 A 바이러스 감염의 시험관내 모델에 대한 억제 효과를 나타내어 염증성 사이토카인의 하향 조절을 초래했습니다. CST는 또한 phospho-p38 MAPK와 phospho-JNK 수준을 감소시켰습니다[59]. Ding et al.의 또 다른 연구에서 5일 동안 매일 200 및 500 mg/kg의 헤스페리딘을 투여하면 인플루엔자 A 바이러스(H1N1)로 인한 쥐의 폐 손상에서 폐 염증을 억제할 수 있습니다. 이 효과는 IL{13}} 및 TNF-를 포함한 전염증성 사이토카인 생성을 약화함으로써 매개되었습니다. Hesperidin은 또한 MAPK 신호 전달 경로의 억제를 통해 H1N1에 감염된 폐 미세혈관 내피 세포에서 IL{16}} 및 TNF-발현을 감소시켰습니다[94]. 또한 연구에서는 MAPK 신호 전달 경로의 주요 조절자로서 ERK 신호 전달 경로를 제안했습니다. 모노메톡시 플라본인 Isorham-netin(50μM)은 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스 감염 후 MDCK 세포에서 ERK 인산화를 감소시켰습니다[113]. Jung과 동료들은 CHME5 세포와 HIV{27}}D3에 감염된 1차 인간 대식세포에서 pyroxylin A와 tectorigenin의 세포독성 효과를 조사했습니다. 이 플라보노이드는 지질다당류/사이클로헥시미드 처리된 세포에서 PI3K, Akt, mTOR, PDK1, GSK{31}} 및 Bad의 인산화를 감소시켜 효과를 발휘합니다. Santin은 MDCK 및 THP에서 인플루엔자 A 바이러스 복제를 억제합니다-1 감염된 세포[114]. 60 uM 농도에서 Santin은 p38 MAPK, ERK, JNK/SAPK 및 NF-kB의 인산화를 약화시켰다[61].