피부 노화 예방 및 치료의 플라보노이드
Aug 22, 2022
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추상적인:피부 노화는 노화 세포의 축적과 관련이 있으며 병원체에 대한 보호 감소, 자극에 대한 감수성 증가, 상처 치유 지연 및 암 감수성 증가를 비롯한 많은 병리학적 변화와 관련이 있습니다. 노화 세포는 조직 구조와 기능에 중대한 변화를 일으킬 수 있는 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)이라고 하는 특정 세트의 전염증 매개체를 분비합니다. 따라서 노화 세포(senolytics)를 선택적으로 제거하거나 SASP(senostatics)를 중화하는 약물은 노화 관련 피부 악화에 대한 매력적인 치료 전략을 나타냅니다. 식물 유래 화합물(플라보노이드)이 세포 노화 및 SASP를 조절하는 데 중요한 세포 경로를 표적으로 하여 피부 외관 및 기능의 노화 관련 악화를 늦추거나 심지어 예방할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 피부 노화 방지.
키워드:노화 세포; 노화 관련 분비 표현형(SASP); 플라보노이드; 세놀리트-익스; senostatics A.;100
1. 소개
경제적, 사회적 문제 외에도 노화는 주로 의학적 문제입니다. 따라서 필연적으로 신체 항상성 및 기능 장애, 복잡한 질병의 위험 증가 및 최종적으로 사망으로 이어지는 매우 복잡한 과정[1]의 기저에 있는 메커니즘을 이해해야 할 필요성이 증가하고 있습니다.
세포 노화는 줄기세포 틈새를 교란하고, 비정상적인 세포 분화를 유도하고, 세포외 기질을 파괴하고, 조직 염증을 자극하고, 이웃 세포에서 노화를 유도하는 메커니즘을 통해 노화 관련 조직 및 기관 기능 장애 및 질병에 기여합니다[2-4]. 노화 세포는 특정 세트의 전염증성 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 지질 및 프로테아제를 분비하며, 이러한 현상을 노화 관련 분비 표현형(SASP)[5]이라고 합니다. 조직 내 노화 세포의 축적은 항상성 손상에 기여하고 많은 노화 관련 질병의 위험을 증가시키는 것으로 여겨집니다[6]. SASP는 차례로 만성 염증(예: 국소 또는 전신)과 조직 구조 및 기능의 변화를 유발할 수 있습니다[7].시스탄체 혜택따라서 노화 세포를 제거하거나 SASP 성분을 중화하면 영향을받는 조직뿐만 아니라 전체 유기체에 유익한 효과를 줄 수 있습니다. 노화 세포(senolytics)를 선택적으로 제거하거나 SASP(senostatics)를 중화하는 약물은 노화 및 노화 관련 질병을 지연시키는 매력적인 치료 전략을 나타냅니다[8].
피부 노화는 노화 세포의 증가와 관련이 있으며 병원체에 대한 보호 감소, 자극에 대한 감수성 증가, 상처 치유 지연, 암 감수성 증가 등 많은 병리학적 변화와 관련이 있습니다. 따라서 노화 세포 수를 줄이거나 SASP를 차단하는 치료법은 노화 관련 피부 악화에 효과적인 치료법이 될 수 있습니다[10]. 몇몇 약물(예: 메트포르민 및 라파마이신)의 세놀리틱 및 지혈 활성은 예비 임상 시험에서 이미 입증되었습니다[11,12]. 그러나 시험관 내 및 생체 내 데이터는 서로 다른 플라보노이드가 유사한 특성을 가지고 있음을 보여줍니다. 따라서 피부 노화 예방 및 치료를 위한 치료 옵션으로 간주될 수 있습니다.
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2. 피부 노화와 노화
피부는 환경에 대한 장벽을 구성하는 외부 표피층(표피)과 기저막으로 연결된 내부 진피층(진피)으로 구성됩니다. 표피는 기저막에 부착된 기저층에 있는 줄기세포로부터 증식하는 각질형성세포를 주로 포함하는 다층 상피로 구성되어 있다. , 각화로 알려져 있습니다. 또한 표피에는 색소 함량으로 인해 자외선(UV) 방사선으로부터 보호하는 멜라닌 세포가 있습니다. 랑게르한스 세포는 항원 제시 수지상 세포에 속하는 표피의 세 번째 세포 유형입니다. 표피 항상성은 이러한 모든 세포 구성 요소의 적절한 기능과 상호 작용에 의존합니다[13]. 진피는 표피 기저막 바로 아래의 유두층과 하부 망상층으로 구성됩니다. 유두층에는 섬유아세포, 소량의 지방세포(지방세포), 혈관, 식세포가 포함되어 있는 반면, 망상층에는 진피 기질에 섬유아세포는 적지만 콜라겐 섬유가 더 두껍습니다. 진피는 또한 신경 종말, 혈관, 혈관주위 세포 및 비만 세포 및 대식세포를 포함한 면역계의 세포로 구성됩니다[14].
피부 노화는 내인성 또는 외인성으로 정의할 수 있습니다. 내인성 피부 노화는 연대순이며 유전, 대사 및 호르몬 상태와 같은 내인성 요인에 따라 달라집니다. 외적인 피부 노화는 환경적 요인에 의해 발생합니다. 피부의 내적 노화와 외적 노화는 모두 유전자 발현의 장애로 인해 발생하며,Cistanche 추출물 안티 방사선결함이 있는 미토콘드리아의 재활용 감소 및 세포 바이오에너지 감소로 이어지는 세포 부산물의 축적[15,16]. 시간적 노화 동안 노화 세포는 진피와 표피에 축적됩니다. 이 축적은 DNA 손상 및 미토콘드리아 기능 장애를 포함한 다양한 세포 교란에 의해 유도 및 가속화될 수 있습니다[17]. DNA 손상 인자(예: X선, 자외선, 담배 연기)와 같은 여러 외부 요인은 표피와 진피의 노화를 유발할 수 있습니다. 자외선은 피부 노화와 피부암 발병에 중요한 역할을 합니다. UV 복사는 광자 파장을 기반으로 하는 세 가지 주요 구성요소로 구성됩니다. UVA는 가장 긴 파장(315-400 nm), UVB는 중간 범위(290-320 nm), UVC는 가장 짧은 파장({{ 8}} nm). 모든 UV 유형은 환경 돌연변이원으로 작용하여 직간접적으로(산화성 자유 라디칼 생성 증가를 통해) DNA 손상을 일으킬 수 있으며, 각각은 피부 세포에서 돌연변이를 유발할 수 있습니다. UVA 방사선은 태양 UV 방사선의 가장 흔한 구성 요소입니다. 표피에 대한 주요 작용을 하는 UVB보다 더 깊숙이 침투하여 진피 결합 조직의 깊은 변화를 유도한다[18,19]. 시험관 내 연구에서도 UVC가 게놈 안정성을 악화시켜 섬유아세포와 각질세포의 노화에 기여한다는 사실이 밝혀졌습니다[20,21]. 그러나 이 방사선의 대부분이 오존층에 흡수된다는 점을 고려할 때 임상적 관련성은 덜 두드러집니다. 완전한 그림을 제공하기 위해 적외선(IR)이 피부 노화에 미치는 영향을 언급하는 것도 중요합니다. 최근 연구에 따르면 IR 및 열은 매트릭스 메탈로프로테이나제(MP) 발현의 자극 및 엘라스틴 및 피브릴린 합성의 조절에 의해 조기 피부 노화를 유발할 수 있음을 나타냅니다. 더욱이 인간의 피부에서 열은 새로운 혈관의 형성, 염증 세포의 동원을 자극하고 산화적 DNA 손상을 유발합니다[22].
피부의 노화 세포는 세포 주기 억제제 p21 및 p16 및 DNA 복구에 관여하는 단백질의 발현 증가, 리소좀 효소 -갈락토시다제 활성 증가, 핵 고이동성 그룹 box 1(HMGB1) 손실, 라민 B1 감소로 식별할 수 있습니다. 발현 및 염색질 리모델링 [16,18].
노화는 인터루킨(IL)-10,IL-1,IL{2}},IL{3}},MMP의 분비 증가와 같은 세포 분비 프로필의 변화로도 나타납니다. 진피 기질을 분해하는 -1 및{5}}, 다양한 성장 및 전사 인자[23]. 피부 조사도 SASP의 조절에 중심적인 역할을 합니다. 대부분의 UVC는 오존층에 의해 차단되지만 UVA와 UVB는 IL{7}}, IL{8}} 및 MMP와 같은 SASP 유전자를 활성화하여 피부 노화와 염증에 기여합니다[24]. 차례로, UVA와 UVB는 모두 종양 성장 인자(TGF)-를 하향 조절하여 콜라겐 유형 I 합성을 감소시켜 진피가 얇아지고 주름을 형성할 수 있습니다[25].
이러한 노화의 특징은 피부의 여러 세포 유형에 적용됩니다. 그러나 조직에 더 오래 존재하는 세포는 고도로 증식하고 자주 교체되는 세포보다 세포 유지 및 복구 메커니즘의 손실에 의해 더 심각하게 영향을 받습니다[26]노화 현상은 피부의 모든 요소에 영향을 미칩니다.
2.1.각질세포
일단 분화되면 각질세포는 표피의 기저층을 떠납니다. 그 시점에서, 그들은 증식할 수 없고 노화 세포의 전형적인 세포 대사 및 염색질 재배열의 일부 변화를 표시합니다. 그러나 현재 국제세포노화협회(ICSA)에서는 분화 과정이 스트레스나 손상의 결과가 아니기 때문에 세포의 말단 분화가 노화 세포로 인정되지 않는다고 합의하고 있다[27]. 이러한 세포에는 거대분자 손상, 단백질 산화, 텔로미어 단축 및 SASP와 같은 노화 세포의 몇 가지 전형적인 특징이 없습니다.
각질세포 노화의 과정은 복잡하고 아직 조사 중입니다. 시험관내 연구에 따르면 각질세포는 말단 분화 마커가 없는 동안 노화 표현형을 발달시킨다[28]. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)의 세포 이용 가능성은 이 과정을 조절하는 데 중요한 요소인 것 같습니다.시스탄체 허브NAD의 주요 전구체인 높은 수준의 NAM(니코틴아미드)은 상부 표피층의 분화를 억제하고 기저층의 증식을 유지합니다. NAM이 NAD로 전환되는 것을 방지하면 인간의 1차 각질형성세포의 조기 분화와 노화가 초래됩니다[29].
노화 각질세포의 또 다른 특징은 산화 환원 스트레스에 의해 유발된 단일 가닥 DNA 파손이 축적되어 폴리-ADP-리보실트란 소거(PARP1) 활성의 감소로 인해 복구되지 않고 남아 있고 세포 주기 정지를 촉진한다는 것입니다[30]. 노화된 각질세포는 또한 낮은 인슐린 성장 인자 수용체(IGF{6}}R) 수치를 특징으로 하며, 그 결과 DNA 손상 반응이 손상됩니다[31]. 콜라겐 17A1(Col17al)은 생체 내 표피 줄기 세포 노화에 필수적인 역할을 하는 것으로 보입니다. 그것의 고갈은 노화 된 각질 세포의 말단 분화를 자극하여 각질 세포 형성을 초래합니다 [32]. 더욱이, 표피 기저 케라티노사이트에서 Col17al의 손실은 표피-진피 접합부를 방해한다[29].
이러한 각질세포 변화는 UVA와 UVB 방사선 모두에 의해 가속화될 수 있습니다. 따라서 UV 노출은 각질세포 노화의 주요 자극인 것으로 보인다. 노년층의 표피 재생은 신생물의 발달과 상처 치유 장애에 기여합니다[34].
2.2.섬유아세포
섬유아세포는 진피에서 가장 풍부한 세포이며, 섬유아세포의 기능 장애는 피부 노화에 크게 기여합니다. 섬유아세포 노화의 주요 특징은 이중 가닥 DNA 파손의 축적, 산화적 DNA 손상, 염색체 및 후성 유전적 이상, 텔로미어의 단축 또는 산화, DNA 복구 메커니즘의 손상을 포함합니다. 섬유아세포 노화의 또 다른 특징은 비정상적인 합성으로 나타나는 세포성 단백질체 항상성의 상실입니다. 번역 후 수정; 단백질 분해; 및 지질, 핵산 및 기타 대사 산물의 합성 및 분비의 변화. 인간의 피부 노화에서 노화된 섬유아세포는 주로 진피에 축적됩니다. 비노화 세포와 비교하여, 노화 섬유아세포는 감소된 세포외 기질 및 증가된 MMP 생산을 특징으로 합니다. 흥미롭게도 노화 피부 섬유아세포는 생체 활성 microRNA와 SASP 구성 요소를 포함하는 세포외 소포(EV)를 공간적으로 근접한 세포(예: 각질 세포)로 전달하여 노화 기능을 퍼뜨릴 수 있습니다[35]. 케라티노사이트와 대조적으로 더 깊은 침투로 인한 UVA 방사선은 생체 내에서 섬유아세포 노화를 유도하는 주요 자극인 반면[18,19], 모든 유형의 UV 방사선과 X-선은 시험관 내에서 섬유아세포 노화를 자극하는 것으로 나타났습니다[36,37 ]
2.3.멜라닌 세포
멜라닌 세포는 표피의 기저층에 있는 세포의 5-10%를 구성하지만 피부 노화에 상당한 영향을 미칩니다.
멜라닌 세포에는 UVB, UVA 및 가시광선 청색광으로부터 피부를 보호하는 광보호 색소인 멜라닌의 합성 및 저장에 전념하는 멜라노솜이라고 하는 특수 리소좀 계통 소기관이 포함되어 있습니다. 멜라닌 함유 멜라노솜은 멜라닌 세포에서 주변 각질 세포로 옮겨져 함께 멜라닌-표피 단위를 구성할 수 있습니다. 멜라닌은 산화환원 UV 흡수제로 작용하여 표피 세포의 DNA가 광손상을 일으키는 것을 직접적으로 방지합니다. 그러나 멜라닌은 피부의 UV 유도 산화 스트레스 동안 형성된 활성 산소 종(ROS)을 소거함으로써 간접적으로도 DNA 보호에 기여합니다[38]. 노화는 자외선에 노출되면 가속화될 수 있는 피부 색소 시스템의 여러 변화와 관련이 있으며, 이는 멜라닌 세포의 구조적 변화와 과활동성을 유발합니다.cistanche 음경 성장멜라닌 세포의 이소성 상향 조절은 노인성 흑색점/흑색점 및 기타 연령 관련 과색소침착 장애의 형성에 기여하고 모든 유형의 피부암 중에서 가장 치명적인 흑색종의 발병을 초래할 수 있으며, 이 발병률은 연령이 증가함에 따라 증가합니다[39] .
더욱이, 노화된 멜라닌 세포로부터의 배지가 섬유아세포 배양물에 첨가될 때 섬유아세포 증식을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 이들 멜라닌 세포에 의해 분비되는 SASP 성분이 역분비 효과를 매개함을 시사한다[40] 또한 노화된 멜라닌 세포가 있는 케라티노사이트는 노화 마커의 발현을 증가시키고 증식을 감소시켰습니다. 흥미롭게도, 세놀리틱 약물 ABT737로 노화된 멜라닌 세포를 제거하면 노화가 억제되고 표피가 두꺼워집니다. 미토콘드리아를 표적으로 하는 MitoQ 항산화제에서도 유사한 결과가 얻어졌으며, 이는 피부 노화에서 산화 스트레스의 중요한 역할을 나타냅니다. 노화된 멜라닌 세포는 또한 노화 관련 표피 위축에 기여하여 주변 각질 세포와 섬유아세포에서 텔로미어 손상과 노화를 유발합니다[4].
2.4.랑게르한스 세포
노화는 랑게르한스 세포 수 감소, 항원 특이 면역 감소, 조절 집단(예: 조절 T 세포) 증가를 포함하여 피부 면역계에 몇 가지 변화를 가져옵니다. 이러한 변화는 노인의 면역력을 감소시켜 암과 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다. 또한, 나이든 기증자의 랑게르한스 세포는 림프절로 이동하는 능력이 감소하고[42], 항균 펩타이드인 인간 b-defensin-3을 덜 발현합니다[43].
3. 노화 세포와 SASP가 피부 기능에 미치는 영향
조직 내 노화 세포 및 그 분비물의 장기간 존재는 노화 관련 조직 쇠퇴 및 암 발생에 기여합니다. 그러나 노화와 SASP는 손상된 세포가 종양 세포로 변형되는 것을 방지하는 보호 메커니즘을 구성하고 상처 치유에 필수적인 생리학적 역할을 합니다. 3.1.세포 노화와 상처 치유
노화 세포는 정상적인 상처 치유와 만성 상처에서 복잡한 역할을 합니다. Demaria et al. 노화 세포는 상처 치유 동안 축적되고 혈소판 유래 성장 인자 AA(PDGF-AA)를 분비하여 상처 봉합에 필요한 근섬유아세포 분화 및 성숙을 유도한다는 것을 보여주었다[44]. 노화 세포의 제거는 근섬유아세포의 수를 감소시켜 상처 치유를 지연시키고 섬유화를 증가시킵니다[45]. 대조적으로, 노인 피부의 노화 세포는 상처 봉합을 방지하여 만성 상처를 초래합니다. 또한, 방사선에 노출된 피부에서 노화 세포의 축적은 방사선 궤양의 형성을 촉진하고 제거(예: 다사티닙 및 케르세틴 치료)는 치유 과정을 가속화합니다[46].
이 현상은 두 가지 유형의 노화 세포의 존재에 의해 부분적으로 설명될 수 있습니다." 단수명" 세포는 육아 조직의 형성 및 조직 재형성을 촉진하고 잠재적으로 전암성 또는 잠재적인 전암성 세포의 과증식을 방지하기 때문에 상처 치유의 긍정적인 조절자로 작용합니다 악성 세포. 반대로, "장수" 또는 만성 조직 노화 세포는 콜라겐 분해를 촉진하는 만성 염증이 있는 조직 환경을 만들어 치유 과정을 상당히 지연시킵니다[26,48].
3.2.피부노화와 암발생
세포 노화는 제어되지 않는 세포 증식을 방지하여 종양 형성을 억제합니다. SASP 생산은 항종양 활성을 가진 면역 세포를 모집하는 데 중요합니다. 그러나 노화 세포와 SASP도 암 발병에 기여할 수 있습니다[49]. SASP에 만성적으로 노출되면 시험관 내 및 생체 내에서 악성 표현형을 촉진하는 종양 선호 조직 미세 환경이 생성될 수 있습니다[34]. 예를 들어, 섬유아세포에 의해 생성된 SASP의 여러 구성요소는 피부 리모델링 및 복구에 필수적이지만 일부(예: IL{4}}, IL-8 및 특정 microRNA)는 암세포 이동에 기여할 수 있습니다. 그리고 성장, 침략,시스탄체 살사 혜택혈관신생, 결국 전이[50-52]. 흥미롭게도, 비노화 암 관련 섬유아세포는 SASP와 유사한 분비 패턴을 가지며, 이는 SASP를 표적으로 하는 것이 암 치료의 효과를 증가시킬 수 있음을 시사한다[53].
4. 피부 노화를 표적으로 하는 치료 전략
노화 세포와 SASP 성분이 많은 문제에 미치는 유해한 영향으로 인해, 현재 주변 세포의 선택적 사멸 유도에 영향을 미치지 않으면서 노화 세포 사멸의 선택적 유도 또는 SASP 억제를 목표로 하는 전략이 연구되고 있다[54]. 노화 조직에서 노화 세포를 제거하는 것은 유망한 노화 방지 요법으로 간주됩니다. 그러나 특정 상황에서는 이러한 피부 세포도 긍정적인 역할을 할 수 있습니다[55]. 따라서 SASP 변형 및 세포 노화의 유익한 특징을 유지하는 것이 노화 세포 제거보다 더 합리적인 치료 접근법인 것 같습니다.
복잡한 신호 경로는 SASP 생산을 제어합니다. 활성화된 B 세포의 핵 인자 k-경쇄 인핸서(NF-kB)는 SASP 유도를 위한 중요한 전사 인자입니다. 그러나 DNA 손상 반응(DDR), p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), CCAAT/인핸서 결합 단백질 b(C/EBPb), 라파마이신의 기계적 표적(mTOR), 포스포이노시티드{6}}키나제(PI3K) ), Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), protein kinase LD1, 그리고 여러 다른 인자들도 노화 세포에 의한 SASP 생산 조절에 관여합니다[56].
다른 약물은 노화 세포 분비와 관련된 신호를 구체적으로 차단합니다. 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드는 NF-kB의 전사 활성을 감소시키는 능력으로 인해 노화 세포 및 SASP에 의해 유도된 SASP 분비 및 염증을 감소시킬 수 있다[2]. 그러나 글루코코르티코이드 치료의 여러 부작용(예: 피부 얇아짐 및 상처 치유 장애)으로 인해 피부 세놀리틱으로의 적용이 제한됩니다[57]. 승인된 다른 SASP 조절제로는 항당뇨병 약물인 메트포르민(1,{4}}디메틸 비구아나이드)과 항생제 및 면역억제제인 라파마이신이 있으며, 이는 둘 다 NF-KB 및 mTOR 경로를 방해하고 노화 과정을 늦춥니다[23]. 플라보노이드가 세포 노화 및 SASP 생성을 조절하는 데 중요한 세포 경로를 표적으로 하여 피부 노화를 예방할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다.
5. 세노스테틱 및 세놀리틱 전략으로서의 플라보노이드
플라보노이드는 15개의 탄소 원자를 포함하는 다양한 페놀 구조를 가진 천연 물질입니다. 그들은 짧은 3 탄소 사슬로 연결된 두 개의 벤젠 고리로 구성됩니다. 이 사슬의 탄소 중 하나는 산소 다리를 통해 또는 직접 세 번째 중간 고리를 생성하는 벤젠 고리 중 하나의 탄소에 연결되어 있습니다[58], 그림 1. 현재까지 8000개 이상의 다른 플라보노이드가 확인되었습니다[59]. .
플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 이소플라본, 플라바논, 안토잔틴, 안토시아닌, 칼콘과 같은 다른 아형으로 나뉩니다. 과일, 채소, 곡물, 꽃, 차 및 와인에 존재하며 건강에 유익한 효과로 잘 알려져 있습니다. 플라보노이드는 중요한 효소 기능을 조절하는 능력과 결합된 항산화, 항염증, 항돌연변이 및 항발암 특성으로 인해 다양한 제약, 의료 및 화장품 응용 분야의 필수 구성 요소입니다. 이러한 모든 기능으로 인해 플라보노이드는 노화 방지 요법의 탁월한 후보가 됩니다.
핵 DNA에 대한 NF-kB의 강화된 결합은 노화의 특징 중 하나이며 여러 조직에서 관찰됩니다. NF-kB는 SASP의 생성과 염증 및 대사 질환을 포함한 많은 연령 관련 장애의 발병에 관여하는 중요한 전사 인자입니다[60]. 여러 플라보노이드는 시험관 내에서 SASP를 차단하는 IL{6}} 수용체(IRAK1)/IkB 및 IkBL과 관련된 키나제 1 신호 전달 경로를 포함하여 NF-KB 및 관련 경로의 활성화를 방해할 수 있습니다[61]. 합성 플라본을 사용한 구조 분석은 C-2,3,4,5' 및 7에서 하이드록실 치환이 SASP 생성을 억제하는 데 필수적임을 밝혀냈습니다[62]. 또한, 플라보노이드는 IL{16}} 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성 증가를 방지하여 연령 관련 장애 동물 모델에서 보호 효과가 있습니다[63].
이 리뷰에서 우리는 시험관 내 또는 생체 내에서 피부 세포 노화의 맥락에서 항염증 잠재력이 입증된 플라본, 플라보놀, 이소플라본 및 플라바논의 선별된 대표자에 초점을 맞추었습니다(그림 1). 그러나 플라보노이드 그룹의 여러 다른 화합물(예: 커큐민)이 피부 질환과 관련하여 세놀리틱 및 지혈 특성에 대해 테스트되고 있음을 언급해야 합니다[64].
5.1.플라본
플라본은 배당체 형태로 다양한 과일, 채소 및 곡물에 존재합니다. 식품의 다른 플라보노이드 배당체와 마찬가지로 플라본은 흡수되기 위해 아글리콘으로 가수분해되어야 합니다. 그런 다음 전신 순환에 도달하기 전에 글루쿠론화 또는 황산화 형태로 대사됩니다. 식단의 주요 플라본은 아피게닌과 루테올린입니다. 그러나 일부 다른 화합물(예: baicalin 및 wogonin)도 언급할 가치가 있습니다[65].
5.1.1.아피게닌
특정 과일, 채소 및 허브에 존재하는 플라본인 아피게닌은 여러 암세포주에서 세포자멸사를 유도하고 증식과 혈관신생을 억제할 수 있습니다[66]. 아피제닌의 항암 활성은 PI3K/단백질 키나제 B(ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK 및 Wnt/-카테닌 경로와 상호작용하는 능력에서 비롯됩니다[67]. mTOR 신호전달의 간섭은 아피게닌이 피부암 발달 및 진행을 억제하는 지배적인 기전입니다[68]. 또한 아피게닌은 항산화 및 항염증 특성을 갖고 있으며 UVA 및 UVB 방사선 노출로 인한 손상 후 피부의 적절한 기능(예: DNA 복구 및 인간 각질세포 및 진피 섬유아세포의 생존력)을 회복할 수 있습니다[69-71] . 이러한 현상의 근간이 되는 분자 메커니즘에는 사이클로옥시게나제-2(COX{10}})의 발현을 억제하는 아피게닌의 능력과 UVA 및 UVB 방사선으로 인한 염증을 조절하는 NF-KB 경로가 포함됩니다[66] . 아피제닌과 NF-kB 경로 사이의 상호작용은 또한 노화에 의해 유도된 인간 섬유아세포에서 여러 SASP 인자(예: IL{14}} 및 IL{15}})의 분비를 감소시키는 핵심 메커니즘인 것으로 보입니다. 블레오마이신[62]. 또한 UVB 방사선에 노출된 마우스에 아피게닌을 국소 투여하면 트롬보스폰딘 1(TSP{18}}) 발현을 유도하고 IL{19}} 및 IL{20}} 수치와 염증성 침윤물을 억제하여 피부 염증을 감소시켰습니다[72] .
노화는 노인에서 비정상적인 면역 반응을 유발할 수 있는 인터페론-γ-유도성 단백질 10(IP10) 수준의 증가와 관련이 있습니다[73]. 흥미롭게도 아피게닌은 노화 섬유아세포에서 분비되는 SASP의 구성요소인 IP10의 생성을 억제합니다. IP10 및 기타 케모카인(CXCL9 및 CXCL11)은 세포 손상에 대한 Th1 반응을 촉진합니다. 아피게닌은 MMP의 활성을 감소시켜 탄력 손실과 피부 건조를 유발하는 콜라겐 기질의 UVA 및 UVB 방사선 유도 파괴로부터 피부를 보호합니다{11}}. 또한 시험관 내 진피 섬유아세포에서 콜라겐 유형 I 및 III 드 노보 합성을 유도하고 생쥐의 생체 내 진피에서 진피 두께와 콜라겐 침착을 증가시킵니다[74,75]. 이러한 아피게닌의 노화 방지 효과는 임상 시험에서 확인되었습니다. 국소 적용은 탄력, 탄력, 잔주름 등 피부 노화의 지표를 개선하고 수분을 유지합니다[70,76].
5.1.2.바이칼린
바이칼린은 Scutellaria lateriflora Georgi(중국의 Huang Qin) 뿌리에서 분리된 플라본으로 UVB로 인한 광손상으로부터 피부를 보호하는 역할을 합니다[7]. 이 기능은 NF-KB, COX{4}} 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 활성을 조절함으로써 항염 및 항산화 특성과 관련이 있습니다[78]. ROSin 섬유아세포의 UV 유도 생성을 억제함으로써 바이칼린은 MMP 인코딩 유전자의 전사 및 후속 콜라겐 분해를 담당하는 전사 인자(예: 활성 단백질 1, AP{8}})의 활성화를 방지합니다. 바이칼린의 분석적 특성은 SASP에 미치는 영향에 국한되지 않습니다. 이 플라본은 또한 UVB 처리된 섬유아세포 배양에서 -갈락토시다제 양성 세포 및 p16,p21 및 p53 발현의 비율을 감소시킬 수 있습니다[79]. 더욱이, 피부 섬유아세포를 바이칼린으로 처리하면 UVB에 의해 유도된 DNA 이중 가닥 파손의 수가 감소합니다[79]. 바이칼린의 항돌연변이 특성은 각질형성세포에서도 입증되었으며, 이 플라본은 UVC에 의해 유도된 산화적 부가물의 형성을 방지했습니다[21]. 그러나 바이칼린은 UV 조사에 노출되지 않은 세포에는 영향을 미치지 않는다는 점을 강조해야 합니다.
5.1.3.루테올린
플라본 루테올린은 꽃, 허브, 야채 및 향신료에서 발견되는 배당체입니다. 섭취 후에는 활성 아글리콘으로 대사되어 독특한 루테올린 화학 구조로 인해 항산화 특성이 있습니다. C2-C3 이중 결합은 수소/전자를 제공하고 전이 금속 이온(예: 철 및 구리)을 결합하는 C4에서 라디칼 종 및 옥소 그룹을 안정화시켜 산화 손상을 방지합니다. ROS 생성을 줄임으로써 루테올린은 MAPK 및 NF-KB와 여러 다운스트림 유전자(예: COX-2, IL{5}}, IL{6}}, TNF-a)를 포함한 여러 세포 경로를 조절합니다. , 항염 효과 생성 [80]. 이러한 특성은 피부 광노화와 관련하여 특히 중요합니다. 루테올린은 자외선에 의해 유발된 ROS 생성을 감소시키고 각질형성세포에서 염증성 사이토카인(예: IL{12}} 및 IL{13}})을, 섬유아세포에서 MMP{14}}를 방출합니다[81,82]. ROS 생성을 감소시킴으로써 루테올린은 콜라겐과 함께 진피 및 표피 세포외 기질의 주요 비섬유질 성분인 히알루론산의 분해 증가를 방지합니다[83]. 또한 루테올린 단독 또는 아피게닌과 함께 사용하면 Ca2t/칼모듈린 의존성 MAPK의 인산화 및 AP 결합을 방지하는 Ca2t 유입을 억제하여 섬유아세포에서 UVB 유도 MMP{20}} 생성을 직접적으로 억제할 수 있습니다.{24}} MMP{25}} 유전자의 프로모터에 대한 전사 인자[84,85].
5.1.4.워고닌
Wogonin은 Scutellaria baicalensis에서 추출한 플라본으로 암에서 SASP 조절제로서의 효능이 입증되었습니다[86]. MAPK/AP-1 및 NF-kB/IKBa 신호 전달 경로를 비활성화하여 wogonin은 피부 섬유아세포에서 COX-2 및 iNOS 발현을, UVB에서 MMP-1 및 IL{5}}을 하향 조절합니다. -유도된 각질세포[87,8]. 또한, wogonin으로 치료하면 procollagen type I 수치를 효과적으로 회복하고 세포 보호 항산화제(예: heme oxygenase-1 [HO{10}}] 및 NAD(P)H dehydrogenase[quinone] 1 [NQ- O1]) 종양 성장 인자(TGF-)/Smad 경로를 활성화함으로써 각질세포에서. Wogonin은 또한 국소 적용 시 피부 염증 동물 모델에서 진피 프로스타글란딘 E2(PGE2), TNF-x, 세포간 접착 분자(ICAM1) 및 IL{21}} 수준을 감소시킵니다[87,89,90 ].
5.2.플라보놀
플라보놀은 과일, 야채, 적포도주, 차 등 식품에 가장 흔하게 존재하는 플라보노이드이며 케르세틴, 캠페롤, 피세틴으로 대표됩니다. 다른 플라보노이드와 마찬가지로 플라보놀은 단당류, 이당류 및 삼당류에 연결된 글리코실화된 형태로 식물 조직에 축적됩니다. 플라보놀은 항산화, 항염증, 항암 및 혈관 확장 특성으로 인해 노화에 대한 영향을 포함하여 인간 건강에 많은 이점이 있습니다[91]. 5.2.1.퀘르세틴
케르세틴은 적포도주, 과일 및 야채에 존재합니다. 이는 단백질 키나제 C(PKC) S 및 야누스 키나제 2(JAK2)와 상호작용하여 인간 피부 및 피부 섬유아세포에서 COX-2 및 MMP-1의 UV 유도 발현 및 콜라겐 분해를 차단할 수 있습니다. [92] .JAK2 ki-nase는 STAT3의 업스트림 레귤레이터입니다. STAT3 경로는 염증 반응을 자극하는 데 관여합니다. 차례로 PKCS는 MAPK 및 Akt 신호 전달 경로의 조절자이며 피부 세포에서 콜라겐 유전자의 발현을 조절합니다[93]. 퀘르세틴 표면 기능화 FegOa 나노입자(MNPQ)를 사용한 연구에서도 비슷한 결과가 나왔습니다. 피부 섬유아세포에서 MNPQ로 자극된 5'AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성은 스트레스 유발 노화 세포 수의 감소 및 염증 매개체 IL{17}} 및 인터페론의 노화 관련 분비 억제를 동반합니다. - [9]. 케라티노사이트에서 케르세틴은 NF-kB의 UV 유도 활성화를 감소시켜 IL-1, IL{24}}, IL{25}} 및 TNF-의 발현을 억제합니다. ERK, JNK 또는 p38의 UV 매개 활성화에는 영향을 미치지 않았습니다. 또한 AP{29}} 표적 유전자(예: MMP{30}} 및 MMP{31}})의 유도는 케르세틴에 의해 억제되지 않습니다[95]. 케르세틴은 지혈성 외에도 세놀리틱 특성도 가지고 있습니다. dasatinib과 quercetin의 조합은 생체 외에서 노화 섬유아세포를 효과적으로 제거하고, 나이가 들거나 방사선에 노출된 생쥐와 프로제로이드 생쥐 모델에서 생체 내에서 1차 생쥐 배아 섬유아세포(MEF)의 노화를 감소시킵니다[8].
5.2.2.캠페롤
flavonol kaempferol은 많은 식용 또는 전통 약용 식물에서 발견되며 iNOS, COX{1}} 및 NF-kB 경로를 억제하여 항산화 및 항염증 특성을 가지고 있습니다[96]. 나이 든(24-주) 쥐에 kaempferol을 투여하면 여러 기관에서 최종 당화 산물(AGE)의 축적이 감소하고 AGE 수용체(RAGE) 및 AGE 유도 반응성 종(RS)의 발현이 감소합니다. RS는 NF-KB의 강력한 활성제이기 때문에 kaempferol 처리된 섬유아세포와 동물 모두 MMP{9}}, 접착 분자(예: ICAM{10}}) 및 여러 전염증성 유전자의 발현이 더 낮습니다. 따라서 블레오마이신에 의해 유도된 노화 섬유아세포와 노화된 쥐에서 kaempferol은 SASP mRNA의 하위 집합의 유도와 NF-KB 경로의 활성화를 억제합니다[62].
5.2.3.피세틴
피세틴은 케르세틴과 유사한 화학 구조를 가진 플라보놀입니다. 많은 과일과 채소(예: 사과, 감, 포도, 양파, 오이)에 비교적 낮은 농도로, 딸기에는 높은 농도로 존재합니다. 피세틴은 시험관 내 및 생체 내에서 강력한 세놀리틱 및 지혈 특성을 입증했습니다. 프로제로이드 및 늙은 야생형 마우스에 피세틴을 투여하면 노화 마커(iep16 및 p21)가 감소하고 여러 조직에서 SASP 구성이 수정되며 PI3K/AKT/mTOR 및 NF-KB 경로와 항산화 활성을 억제하여 조직 항상성이 회복됩니다[97 ].
피부 노화와 관련하여 fisetin은 인간 각질세포에서 TNF{0}} 유도 염증 및 과산화수소 유도 산화 손상을 억제할 수 있습니다[9]. 또한 ROS 생성 및 MAPK/AP{4}}/MP 신호 전달 경로를 억제하고 인간 피부 섬유아세포에서 콜라겐 분해 및 염증 반응을 감소시켜 UVB 유발 손상을 감소시킬 수 있습니다[99]. 털이 없는 생쥐에 국소 적용 시 fisetin은 iNOS, MMP-1, MMP{7}} 및 COX-2를 억제하고 필라그린과 아쿠아포린의 피부 발현을 증가시켜 동물을 광염 및 피부 건조[10]. 노화의 여러 측면에서 피세틴 치료의 이점을 평가하기 위한 임상 시험이 현재 진행 중입니다[101]. 5.3.이소플라본
이소플라본은 위장관에서 -글루코시다아제에 의해 가수분해되는 콩과 식물의 비활성 친수성 배당체(예: 대두의 다이진 및 제니스테인) 또는 메틸화된 친유성 유도체(예: 레드 클로버의 포르모노네틴 및 바이오카닌 A)입니다. . 이러한 생리 활성 아글리콘(예: 다이드진 및 제니스틴에서 각각 형성된 다이드제인 및 제니스테인)은 장 상피를 통해 흡수되고 장 점막 세포에서 글루쿠로나이드 및 황산 에스테르로 대사됩니다. 이러한 대사 산물은 이후 혈장과 담즙으로 배설됩니다[102].
이소플라본의 다면발현 효과는 에스트로겐 수용체(ER)를 포함한 여러 핵 수용체와 상호작용하는 능력에 달려 있습니다. 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) a, S 및 y; 레티노이드산 수용체(RAR); 및 아릴 탄화수소 수용체(AhR). 그러나 이소플라본은 또한 단백질 티로신 키나제(예: ERK1/2, 세포 증식 및 분화 조절에 결정적) 억제, ROS 수준 감소, 항산화 효소 유도 및 COX 억제를 포함한 핵 수용체 독립적 기전에 의해 작용합니다. {4}} 및 NF-kB 활성 및 트롬복산 A2(TXA2) 합성. 이러한 모든 기능은 이소플라본의 항염 특성에 기여합니다[60]. 다이제인과 제니스테인
Daidzein 단독 또는 genistein과 조합은 시험관 내 인간 피부 섬유아세포 및 생체 내 무모 마우스에서 UV 유도 MMP-1 및 MMP{2}} 발현과 콜라겐 분해를 억제합니다[103]. UV 방사선은 TGF-경로를 억제하여 피부 콜라겐 기질을 파괴할 수 있습니다[94]. Daidzein은 TGF-발현을 증가시키고 피부 섬유아세포에서 수용체(신호 변환기 및 전사 활성제 2/3-Smad2/3)를 활성화합니다. 중요한 것은 다이드제인이 피부 세포 생존력에 영향을 미치지 않는다는 것입니다[104]. 또한 daidzein은 인간 각질형성세포에서 RAR과의 상호작용을 통해 당뇨병 환자의 만성 궤양 발병에 관여하는 금속단백분해효소인 MMP{12}}의 발현을 억제할 수 있습니다[105,106].
Genistein은 시험관 내에서 인간 각질세포의 UV 의존성 COX{1}} 발현과 전염증 매개체의 방출을 방지합니다[107]. 더욱이, 국소 제니스테인 또는 그 대사산물 에쿠올은 털이 없는 생쥐의 피부에서 UVB로 인한 산화적 DNA 손상(DNA 피리미딘 이량체 형성)과 ROS 생성을 방지합니다[108]. daidzein과 마찬가지로 genistein은 TGF-발현을 유도하고 TIMP(metalloproteinase) 단백질 수준의 조직 억제제를 증가시켜 피부 콜라겐 섬유의 두께를 증가시킵니다[109]. genistein과 daidzein은 모두 상당한 항염 효과가 있으며 UVB 방사선(REF)에 노출된 인간 피부 섬유아세포에서 게놈 및 미토콘드리아 DNA 복구를 촉진합니다. 그들은 또한 광보호 효과를 생성하기 위해 시너지 효과를 냅니다[110,11]. 또한, daidzein과 genistein은 형질전환된 인간 각질세포 배양과 털이 없는 마우스 피부에서 히알루론산 생성을 자극합니다[112].
이소플라본의 투여가 인간의 피부 노화 증상을 역전시킬 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 예를 들어{0}} 40mg의 대두 이소플라본 아글리콘을 사용한 전신 치료는 중간 부분의 잔주름과 피부 탄력을 개선했습니다. 나이 든 일본 여성 [113]. 그러나 24-주 국소 genistein 투여는 estradiol보다 우월하지 않았으며 폐경 후 여성의 표피 두께, 진피 유두, 섬유아세포 및 혈관의 수를 개선하는 데 이 호르몬보다 덜 효과적이었습니다[114].
5.4.플라바논
플라바논은 주로 감귤류에서 발견됩니다. 가장 풍부한 플라바논은 자몽, 레몬, 귤, 오렌지에 존재하는 나린제닌입니다. Naringenin은 항 동맥 경화, 항암, 항산화 및 항염을 포함한 많은 약리학 적 특성을 가지고 있습니다. 피부 노화와 관련하여 나린제닌은 생체 외에서 UVB 유발 발암 및 노화 및 UVB 생성 산화 스트레스 및 생체 내 염증으로부터 인간 각질 세포를 보호할 수 있습니다[115,116]. 국소 나린제닌은 SASP 성분(TNF-a, IL{9}}, IL{10}}, IL{11}})과 지질 과산화수소의 생성을 억제하여 털이 없는 쥐를 UVB로 인한 피부 손상으로부터 보호합니다. glutathione peroxidase 1, glutathione reductase, 핵인자 적혈구계 관련 인자 2(Nrf2) 전사인자를 포함한 항산화 유전자의 발현 유지[117]. 이러한 효과는 부분적으로 NF-kB, MMP{18}} 및 MMP{19}} 수준을 감소시키는 naringenin의 능력 때문입니다[118].
피부 노화의 맥락에서 다양한 플라보노이드 아형의 지혈 및 세놀리틱 작용의 메커니즘은 표 1에 요약되어 있습니다.
6. 요약 및 결론
노화 세포를 표적으로 하는 것은 다양한 연령 관련 상태 및 질병을 치료하기 위한 대체 요법이 되었습니다. 이러한 표적화는 노화 세포의 특정 제거 및 분비 표현형 억제의 두 가지 수준에서 달성될 수 있습니다. 노화 세포는 피부 생리학 및 병태 생리학에서 중요한 역할을 하기 때문에 이들의 제거는 예측할 수 없는 부작용을 일으킬 수 있습니다. 따라서 SASP의 조절은 피부 세포의 노화에 대응하는 더 안전한 전략일 수 있습니다. 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 플라보노이드를 국소적으로나 전신적으로 투여하면 이와 관련하여 많은 이점이 있습니다. 그러나 연구 프로토콜의 이질성으로 인해 이러한 전임상 결과를 임상 실습으로 직접 번역할 수 없습니다. 따라서 우리는 여전히 연령 관련 피부 변화 및 병변 치료에 있어서 플라보노이드의 효과와 안전성을 확인하기 위한 설득력 있는 임상 연구가 부족합니다. 적절한 치료를 최적화하고 플라보노이드 적용의 잠재적인 부작용을 평가하려면 추가 연구가 필요합니다. 임상 시험은 적절한 세포 및 동물 모델에서 얻은 확실한 전임상 결과에 의해 뒷받침되어야 합니다. 또한 치료의 효과를 평가하기 위해 치료 계획과 적절한 세포 마커를 개발하는 것이 필요합니다. 또한, 연구 프로토콜은 서로 다른 연구 모델에서 얻은 결과가 임상 실습과 비교할 수 있고 번역 가능하도록 통합되어야 합니다.
피부 노화에 대한 플라보노이드의 잠재적인 유익한 효과를 고려하여 이러한 화합물의 천연 공급원인 야채, 과일 및 곡물이 풍부한 식단은 일반적인 노화 방지 관리에 권장되어야 합니다. 중요하게도, 천연 제품은 포괄적이고 상승적으로 작용할 수 있는 다양한 플라보노이드의 혼합물을 구성하므로 실험 환경에서 평가된 화합물보다 더 효과적입니다. 또한, 천연물에 함유된 플라보노이드는 경도/중등도의 농도로 존재하기 때문에 과량투여의 위험 없이 안전하게 투여할 수 있습니다. 더욱이, 전임상 시험은 플라보노이드의 광범위한 안전한 치료 범위를 입증했습니다. 따라서 다양한 치환체와 활성이 입증된 반합성 및 합성 화합물 뿐만 아니라 천연 플라보노이드를 모두 포함하는 기능 식품 및 건강 보조 식품은 피부 노화를 예방하는 합리적인 방법으로 간주될 수 있습니다.
이 기사는 Int에서 발췌했습니다. J. 몰. 과학. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms
