신장 이식의 허약함: 평가, 변이 및 장기적 영향에 대한 검토
May 30, 2023
추상적인
신장 이식의 허약함 문제는 이식 분야에서 점점 더 많이 논의되는 주제이며 부분적으로는 이러한 환자가 영향을 받는 여러 동반 질환에 의해 생성됩니다. 노쇠의 존재와 정도를 확립하기 위해 현재 사용되는 기준은 만성 신장 질환(CKD) 환자에서도 임상 실습에서 신속하게 평가할 수 있습니다. 이 작업의 주요 목적은 다음과 같습니다. (i) 평가 방법과 노쇠가 CKD의 영향을 받은 환자에게 미치는 영향을 설명하고, (ii) 이식 전 평가에서 노쇠를 연구하는 방법을 탐색하고, (iii) 어떻게 이식 후 노쇠의 변화 및 (iv) 노쇠가 장기간에 걸쳐 신장 이식 환자의 생존에 미치는 영향.
키워드
만성 신장 질환, 허약, 이식편 생존, 신장 이식.
소개
신장 이식의 허약함은 이식 분야에서 점점 더 많이 논의되는 주제입니다. 임상 실습에서 신장 전문의는 여러 동반 질환의 영향을 받는 허약한 환자를 자주 돌봅니다[1-3]. '약함'이 항상 노화와 연관되는 것은 아니며 상대적으로 어린 환자도 어느 정도 영향을 받을 수 있음을 기억하는 것이 중요합니다[4]. 만성 신장 질환(CKD) 환자의 쇠약 상태는 과거보다 오늘날 더 널리 퍼져 있으며 [5] 환자의 생존을 개선할 수 있는 신장 전문의의 더 나은 능력을 반영합니다. 최근 보고된 바와 같이 65세 이상의 CKD 인구의 사망률은 점진적으로 감소하고 있습니다[6]. 또한 노쇠의 영향이 큰 질병은 점점 더 빈번해지고 있으며 점점 더 고령화 대상을 포함하고 있습니다[7, 8].
이 작업은 CKD 환자에 대한 노쇠의 영향을 설명하는 것을 목표로 합니다. 노쇠의 이식 전 평가, 신장 이식(RTx) 이후 경과 및 환자의 장기 생존에 미치는 영향에 대해서도 논의할 것입니다.

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연약함: 그것은 정말로 무엇에 관한 것입니까?
수년에 걸쳐 일반 인구의 노쇠에 대한 보다 정확한 정의를 얻기 위해 많은 노력을 기울였습니다[9-11]. 불행하게도 취약성에 대한 정확한 정의에 대한 합의는 여전히 부족합니다. 이러한 이유로 종합적인 노인병 평가는 여전히 허약함을 정의하는 표준으로 간주됩니다. 연구 환경에서 노쇠는 대부분 Fried 표현형 또는 Frailty Index(FI)에 의해 조작됩니다[12, 13].
이 측면은 CKD 환자에서 최소한으로 탐색되었으며 RTx 환자에서는 훨씬 적습니다. Harhayet al. [14]는 CKD, 투석 의존성 및 RTx가 있는 인구에 적용된 대부분의 이용 가능한 허약 도구를 요약했습니다. 다양한 도구는 사회적 지원, 약물 사용, 영양 및 인지를 포함하는 일부 척도와 함께 일반적인 건강 상태 및 이환율, 기능 수행 및 장애에 대한 객관적 및/또는 주관적 측정으로 가변적으로 구성됩니다. 특히, Clinical Frailty Scale, PFP(physical frailty phenotype), GFI(Groningen Frailty Indicator), FI, FRAIL scale 및 SF-12 PCS로 측정한 노쇠의 존재는 합병증 및/또는 또는 투석 또는 RTx 환자의 사망률[15–19].
현재 신장학 분야에서는 명확한 지침이 없기 때문에 일반적으로 Fried et al. [12] 2001년에 문헌에서 가장 일반적으로 채택된 것 중 하나인 소위 노쇠 표현형. 이 모델에서 노쇠는 5가지 기준(그림 1)의 평가를 통해 평가됩니다: 비자발적 체중 감소, 탈진, 근력 약화, 느린 보행 속도 및 낮은 신체 활동. 따라서 노쇠는 객관적이고 주관적인 요인을 고려하고 스트레스 요인에 대한 취약성이 증가하는 특징이 있는 다성분 증후군으로 표현형적으로 설명됩니다.

모든 구성 요소의 점수는 음수인 경우 {{0}}이고 있는 경우 1입니다. 각 요소에서 얻은 점수의 합계는 0에서 5까지의 최종 점수를 구성합니다.
• non-frail: 점수는 0와 같습니다.
• 취약 전: 1 또는 2의 점수;
• 허약함: 3~5점.
이 평가의 주요 장점은 표현형 평가와 간단한 측정을 기반으로 하기 때문에 임상에서 10분 이내에 쉽게 얻을 수 있다는 것입니다[20].
참고로, 노쇠함에 대한 많은 정의가 문헌에 나와 있습니다. FI는 Fried 점수와 달리 30~70개의 결손으로 구성됩니다. 임상 증상, 기능 장애, 실험실 소견, 장애 및 동반 질환으로 측정됩니다. 평가된 총 항목 수에 대한 존재하는 결손 수의 비율은 지수 점수를 제공합니다. 따라서 취약성의 정도에 대한 덜 주관적인 척도를 제공합니다[13].
낮은 근육량과 기능으로 정의되는 근감소증은 허약함의 객관적인 지표로도 사용되었습니다. 이중 에너지 X-선 흡수계측법을 통해 평가하거나 컴퓨터 단층 촬영, 자기 공명 영상 또는 생체 임피던스로 추정할 수 있습니다[21].
Short Physical Performance Battery는 하지 기능을 측정하는 데 중점을 두며, 이는 생리학적 예비 근육량과 관련이 있으므로 허약함을 평가하는 데에도 사용됩니다. 그러나 현재로서는 CKD에서 짧은 물리적 성능 배터리의 적용이 검증되지 않았습니다[22].
Clegg 점수는 증상, 징후, 질병, 장애 및 결손이라고 하는 비정상적인 실험실 값을 포함하여 1차 진료 데이터의 36개 변수를 기반으로 합니다. 점수는 존재하는 결손의 수이며 총 [23]의 동일한 가중 비율로 표현됩니다.
Minnesota 여가 시간 활동 척도는 일반 대중이 사용하는 설문지입니다. 중등도에서 강한 활동에 주로 집중되기 때문에 진행성 장기 부전 인구에서 사용이 신뢰할 수 없습니다[24].

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CKD 환자의 허약함
수년 동안 CKD 환자에서 노쇠의 유병률과 영향을 확인하려는 시도가 있었습니다[25, 26].

표 1은 CKD 환자의 허약 평가에 관한 가장 관련성이 높고 수많은 연구를 요약하여 연구 중인 하위 집단(CKD 1~5단계 환자, 투석 또는 신장 이식 수혜자) 및 활용된 노쇠 평가 도구를 기준으로 구분합니다.

2009년에 Wilhelm-Leen et al. [27] CKD 환자의 허약 유병률은 약 2.8%로 추정되었습니다. 그러나 중등도에서 중증의 CKD(GFR < 45mL/min) 환자의 경우 CKD가 20.9%까지 증가했다는 점에 유의해야 합니다. CKD의 여러 단계를 통해 신체적 노쇠 기준의 다른 유병률을 관찰한 하위 분석에서는 좌식 행동과 근력 약화가 가장 대표적인 것으로 확인되었습니다. 노쇠의 존재는 또한 CKD 환자의 단기 사망 위험을 독립적으로 유의하게 증가시켰습니다.
혈액 투석 인구의 노쇠의 영향을 평가하려는 시도도 있었습니다[39, 40]. 특히 Bao et al. [28] 1,576명의 혈액투석 환자 코호트에서 노쇠의 존재가 입원 및 장기 사망 위험의 상당한 증가와 어떻게 관련되어 있는지를 보여주었습니다. Chao 등의 연구. [18] 만성 투석 환자의 노쇠를 평가하기 위한 6가지 유형의 자가 보고 설문지 [Strawbridge 설문지(SQ), Edmonton Frail Scale(EFS), 단순 FRAIL 척도(SFS), GFI, G8 설문지 및 Tilburg Frail Indicator(TFI)를 비교했습니다. ]. 결과는 단순 FRAIL 척도가 투석 합병증과 더 밀접한 관계가 있을 수 있으며 연령(P=.02), 낮은 혈청 알부민(P=.03), 크레아티닌 수치와 일관된 상관관계가 있음을 보여주었습니다. (P < .01), 더 높은 페리틴 수치(P=.02). 근육량, 근력 및 염증이 모두 CKD 인구의 결과에 대한 중요한 예측 인자이며 낮은 혈청 알부민 및 낮은 혈청 크레아티닌이 사망률과 직접적인 상관관계가 있다는 것은 오늘날 상식입니다[41, 42].

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신장 이식 및 허약
RTx는 종종 요독증을 거의 완벽하게 해결하지만 진행성 CKD의 전형적인 일부 대사 합병증을 완전히 해결할 수 없는 경우가 많습니다[43, 44]. 또한 이식 이력 초기부터 이식 수혜자는 면역학적, 대사적, 심리적 상태를 나타내므로 RTx 대기자 명단에 수용될 때 고려해야 합니다[45, 46]. 이러한 요인은 또한 정기적으로 재평가되어야 하며 이식 수명 동안 궁극적으로 (가능한 경우) 치료되어야 합니다. 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 임상의가 허약한 노인 환자를 이식 대기자 명단에 올릴지 여부를 결정하는 데 도움이 되는 지침이 아직 없다는 것입니다. 이는 RTx에 적합한 허약한 환자를 고려할지 여부에 대한 결정은 주로 주관적인 의견이나 센터마다 다른 정책과 관련이 있음을 의미합니다.
이식 전 시간의 허약함
투석 인구의 노쇠를 평가하는 문제와 이것이 RTx에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대해서는 여전히 많은 논의가 이루어지고 있습니다[30]. 2019년에는 고형 장기 이식을 기다리는 환자의 노쇠에 대한 이용 가능한 증거를 보고하기 위해 국제 회의가 조직되었습니다. 회의의 야망은 또한 이 특정 임상 실습에 적용하기 위해 허약한 환자에 대한 표준 정의 및 특성화를 개발하고 검증하는 것이었습니다. 그러나 이 회의가 끝날 무렵, 그러한 중요한 문제에 대한 지식이 여전히 상대적으로 작고 제한적이라는 결론을 내렸습니다. 허약함은 이식을 기다리는 말기 장기 질환 환자의 일반적인 상태를 나타내며 활성 이식 목록에 남아 있는 환자의 예후 불량과 관련이 있음이 확인되었습니다. 그러나 이러한 환자들의 노쇠를 측정하는 최적의 방법은 아직 결정되지 않았으며, 채택할 도구의 선택에 어느 정도의 자유를 남겨둔다는 점이 특히 강조되었다[47].
In a paper published by McAdams-DeMarco et al. [33], 537 patients on the RTx waiting list were evaluated and classified according to the PFP. A state of overt frailty was present in ∼20% of patients. Pre-frailty was found in 33% of this population, meaning that >활성 RTx 목록에 있는 환자의 50%는 내인성 및/또는 외인성 스트레스 요인에 대한 취약성이 증가했습니다. 우리는 이 허약함이 이식의 성공과 환자의 단기 및 장기 생존에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 아래에서 평가할 것입니다.

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그러나 RTx 환자의 노쇠 발달을 결정하는 잠재적 요인은 무엇입니까?
일부는 노쇠의 전형적인 세포 노화 및 미토콘드리아 쇠퇴와 같은 보편적인 요인으로, 노쇠한 상태의 확립에 유리할 수 있습니다. 그러나 CKD 환자에게는 몇 가지 특징이 있습니다(그림 2). 예를 들어, 허약함은 이식 전 투석 시간과 상당히 관련이 있습니다[48]. 다약제, 영양실조, 낮은 신체 운동은 장기적으로 확실히 노쇠함을 선호하고 유지하며 증가시킬 수 있는 요인입니다. 또한 이러한 환자들은 말초혈관질환, 당뇨병, 우울증 등의 동반질환이 있는 경우가 많다는 사실을 잊어서는 안 된다. 이 모든 것의 결과는 근본적인 염증의 정도가 크게 증가하고 따라서 노쇠의 발전에 대한 추가 자극입니다. 반면에 전후에 무엇이 오는지 이해하기 어려울 때가 있습니다. 예를 들어, 많은 질병에는 염증에 기반한 병원성 기질이 있습니다. 만성 염증은 또한 '염증-노화'의 기초이며 노쇠를 유발하는 상태를 결정하는 강력한 요인이 될 수도 있습니다.

노쇠에 대한 염증의 영향은 최근 2300명의 CKD 환자에서 입증되었으며, 노쇠, 인지 기능 및 세뇨관 손상의 요로 바이오마커 사이의 관계에 주목했습니다. 허약한 환자는 대조군에 비해 염증성 사이토카인 수치가 더 높았으며 이는 염증과 허약함 사이의 연관성을 뒷받침합니다[49]. Pérez-Sáez 등의 최근 작업. [31] 또한 일반 인구에서 기술된 바와 같이 여성 CKD 환자의 노쇠 유병률이 더 높은 것으로 나타났습니다(노약한 여성의 47.2% 대 노쇠한 남성의 22.5%; P < .001). 이는 여성이 제지방량이 적고 근감소증 수준이 높으며 사회적 요인(예: 소득 감소)의 영향으로 인해 가능합니다. 대신 동반 질환은 연약한 남성에게 더 많이 나타났습니다. 이 현상은 특히 여성 환자에서 더 높은 노쇠 유병률이 진행된 CKD 단계에서 더 낮은 사망률과 대조되기 때문에 추가 평가가 필요합니다.
노쇠의 개념이 단지 노화와 관련된 것이 아니라는 증거로서, 노쇠는 연대순으로 젊은 사람과 성인 개인에게도 나타날 수 있습니다. 663명의 RTx 환자를 기반으로 2017년에 발표된 연구는 46~65세 및 18~45세의 사람들 중 각각 45% 및 40%에서 노쇠 징후를 보였습니다. 허약한 환자 상태를 정의하는 데 관련된 주요 요인은 정주와 근력 약화였습니다. 또한, 허약한 이식 환자는 연령에 관계없이 이식 후 조기 재입원의 위험이 더 컸다[35]. 노쇠 상태는 또한 이식 후 조기 재입원의 위험을 추정할 때 이전에 발표된 통계 레지스트리 모델의 식별력을 향상시키는 것으로 보입니다. 수신기 작동 특성 모델의 곡선 아래 영역은 11가지 기존 요인에 취약성을 추가한 후 0.63에서 0.70으로 증가했습니다. 이러한 데이터는 더 나아가 노쇠가 단기적으로라도 이식 후 잠재적인 합병증의 연령과 무관한 예측 인자로 간주될 수 있음을 보여줍니다. 따라서 이식 전 노쇠에 대한 평가를 통해 임상의는 이식 후 합병증 발생 위험이 가장 높은 환자를 식별할 수 있습니다[32].
그러나 두 가지 중요한 질문은 여전히 열려 있습니다. 이식 전 기간에 노쇠 상태를 줄이는 것이 어떤 방법으로 가능합니까? 그리고 가능하다면 이것이 환자의 수술 후 결과에 영향을 미칠 수 있습니까?
2019년에는 활성 대기자 명단에 있는 환자의 RTx 전 '예비처방'의 역할에 관한 연구가 발표되었습니다. 사전 훈련은 스트레스가 많은 사건에 대한 내성을 향상시키기 위해 기능적 운영 능력을 증가시키는 과정으로 정의되었습니다. 이 연구는 센터 기반 주간 사전 재활 프로그램의 타당성과 이식 후 입원에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 했습니다. 환자들은 프로그램 2개월 만에 신체 및 운동 능력이 크게 향상되었습니다. 또한 환자들은 전반적인 건강 상태가 상당히 개선되었다고 보고했습니다. 연구된 18명의 환자 중 5명이 후속 기간에 RTx를 받았습니다. 이 환자들은 연령, 성별, 인종이 일치하는 환자와 비교하여 이식 후 입원 기간이 더 짧았습니다(5일 대 10일)[29]. 이 연구는 단기 결과에 긍정적인 영향을 미치는 것을 목표로 이식 목록에 있는 환자를 위한 표적 물리 치료 및 신체 활동 유지의 중요성을 보여줍니다. 이러한 결과는 일반 인구에서 관찰된 것과 일치합니다[50].
1. 신장 이식이 허약 상태를 수정합니까?
앞서 언급한 바와 같이, 이식 시 허약함은 CKD 환자에서 비교적 빈번하게 발생합니다. 이식 후 기간에 변할 수 있는지 여부를 평가하는 것이 중요합니다. 2015년에 발표된 연구에 따르면 약 50%(이식 환자 349명 중)가 RTx 시간에 어느 정도 허약함(20%는 명백하게 허약함)의 영향을 받는 것으로 나타났습니다. 노쇠의 재평가는 1, 2, 3개월 후에 수행되었습니다. 첫 번째 평가에서 노쇠의 유병률이 증가(20%에서 33%로)한 것으로 나타났지만 RTx 후 몇 달 동안 노쇠가 감소했습니다(허약 환자, 17%). 이 작업은 노쇠가 이식 직후 악화될 수 있음을 명백히 보여주지만 개입의 긍정적인 효과는 장기적으로 볼 수 있습니다. 또한, 이 연구는 노쇠 상태의 가역적 특성을 확인합니다[51]
자가 보고된 삶의 질(QOL)에 대한 RTx의 효과 평가도 마찬가지로 중요합니다. 최근 작업에서 443명의 허약한 RTx 환자에서 QOL(신체적 및 정신적 영역 모두에서 인식됨)을 평가했습니다. 평가는 특히 CKD의 부담을 고려했습니다. 이 경우 이식 후 1개월 및 3개월 후에 평가를 수행하였다. 결과는 특히 세 번째 달 이후에 인지된 QOL에서 상당한 개선을 보여주었습니다. 또한 상당한 개선(특히 정신 영역에서)이 1개월 후에 나타났음을 주목해야 합니다. 이러한 결과는 허약하고 투석 내성이 불충분한 조건에서 RTx 후보자에게 특별한 의미가 있습니다[36].
일반적인 노쇠 상태와 QOL에서 도출된 결과가 고무적이라면 장기 인지 기능에 대해서도 마찬가지라고 말할 수 없습니다. Chu 등이 발표한 최근 연구에서. [37] 665명의 신장 이식 환자가 이식 후 3개월, 6개월, 1년, 그리고 최대 4년까지 인지 기능에 대해 평가되었습니다(이식 후 평균 추적 기간 1.5년). 그들 중 15%는 이식 후 허약한 상태였습니다. 노쇠한 그룹과 그렇지 않은 그룹 모두에서 일반적인 인지 기능의 개선이 관찰되었습니다. 불행하게도, 이식 후 1년에서 4년 사이에 허약한 환자는 인지 기능이 크게 저하되었으며, 이는 노쇠하지 않은 코호트에는 없는 사건입니다.

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2. 허약함이 생존에 영향을 미칩니까?
또 다른 논의 주제는 이식 전 허약함이 장기 RTx 생존에 미치는 영향입니다. 노쇠의 세 가지 주요 영역이 특히 탐구되었으며 고려되어야 합니다: 면역억제 요법; 허약한 환자의 RTx 기능 회복 및 장기 생존.
2015년 McAdams DeMarco 외. [34] 525명의 이식 환자(쇠약 유병률: 19.5%)에서 mycophenolate mofetil(MMF) 요법, 노쇠 및 신장 손실 사이의 관계를 조사했습니다. RTx 첫 해 동안 환자의 절반에서 MMF의 감소 또는 중단이 필요하게 되었습니다. 이 환자들은 나이가 많았고 사망 기증자 RTx의 유병률이 더 높았습니다. RTx 후 4년 동안 MMF는 허약하지 않은 환자에 비해 허약한 환자에서 더 자주 감소했습니다. 실제로 허약함은 약물의 감소 또는 중단에 대한 중요하고 독립적인 위험 요소를 나타냅니다[위험비(HR) 1.29]. 또한, 면역억제제를 줄이거나 중단한 환자는 추적 첫 해 동안 이식 거부 위험이 더 높았습니다. 면역억제 요법과 허약함을 연결하는 메커니즘은 불분명합니다. 아마도 허약한 환자의 면역억제에 대한 낮은 내성과 생리적 보유력 감소가 관련되어 있을 것입니다.
허약한 환자는 이식 후 신기능 회복이 지연되어 첫 주 동안 투석이 필요한 소위 '이식 지연 기능'(DGF)이 발생할 위험이 80% 증가하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 현재까지 이 관계를 탐구한 논문이 4편뿐이어서 추가 연구가 필요하다는 점은 주목할 만하다[38]. 이식 직후의 전형적인 허혈성 및 재관류 손상으로 인한 세포 손상 및 세포 사멸은 염증 매개체의 방출로 이어질 수 있습니다. 전 염증 시나리오는 면역 세포를 활성화하고 신세뇨관 상피 세포 손상을 결정하는 염증을 추가로 활성화할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 노쇠의 염증성 배경 특성이 적극적으로 기여할 수 있습니다. 동시에 염증은 면역원성 자극에 대한 효과적인 면역 반응 감소 및 세포 잔해를 효과적으로 처리할 수 없는 것과 관련이 있습니다[52-54]. 이러한 측면은 허약함과 DGF의 위험 사이의 연관성을 설명할 수 있습니다.
The role played by frailty in mortality in RTx patients is particularly relevant. Data published in 2015 showed 5-year survivals of 91.5%, 86.0%, and 77.5% for non-frail, mildly frail, and frail recipients of RTx, respectively. Furthermore, being frail was independently associated with a >사망 위험이 2-배 증가합니다[48].
거의 20 000개의 RTx 후보자로부터 나온 최신 데이터는 허약한 환자의 이식 대기자 명단에 더 오래 머무르는 것으로 나타났습니다. 이 발견은 임상 상태의 가능한 악화 및 노쇠의 악화와 관련될 수 있습니다. 그러나 RTx를 받은 허약한 환자의 사망률은 현저하게 감소했으며, 투석을 계속 받는 환자에 비해 이르면 이식 후 6개월에 눈에 띄게 감소했습니다[55]. 이 사실은 가능한 모든 경우에 RTx를 수행하는 것의 유용성과 중요성을 뒷받침합니다.
결론
결론적으로 RTx는 허약한 환자를 위한 다양한 치료 옵션에서 항상 고려되어야 합니다(그림 3).

임상 실습에서의 허약함 평가는 잠재적인 RTx 후보 평가에 일상적으로 통합되어야 합니다. 그것은 개인의 비축량을 더 잘 추정하고 이식으로 더 많은 혜택을 받을 수 있는 사람을 더 잘 식별하기 위한 보완 정보를 제공합니다. 투석 인구의 노쇠에 대한 평가를 통해 이식 프로그램과 임상의는 상태나 높은 합병증 위험 때문에 RTx를 받기에 부적합할 수 있는 환자를 더 쉽게 인식할 수 있습니다. 또한, 허약함을 식별하면 적응된 프로토콜/솔루션을 제공하는 것을 목표로 하는 종합 프로그램에 환자를 소개할 수 있습니다. 여기에는 개인의 위험 프로필에 부정적인 영향을 미치는 사전 재활 전략 또는 동반 질환 관리가 포함될 수 있습니다. 이러한 방식으로 모든 환자는 연령에 관계없이 자신의 상태에 가장 적합한 솔루션을 제공받을 수 있습니다.
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Carlo Alfieri 1,2, Silvia Malvica 1, Matteo Cesari 2,3, Simone Vettoretti 1, Matteo Benedetti 1, Elisa Cicero 1, Roberta Miglio 1, Lara Caldiroli 1, Alessandro Perna 4, Angela Cervesato 4 및 Giuseppe Castellano 1,2
1 신장, 투석 및 신장 이식, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Policlinico Milan, Milan, Italy,
2 이탈리아 밀라노 대학교 임상과학 및 지역사회 보건학과,
3 Geriatric Unit, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, 밀라노, 이탈리아
4 Campania 대학교 중개 의학과 'L. Vanvitelli', 나폴리, 이탈리아






