노화 방지 약물에서 암 치료까지: 신경아교종에서 시르투인 활성화제의 가능성이 있습니까?
Jul 18, 2023
isocitrate dehydrogenase 1(IDH1)과 IDH2의 돌연변이는 저등급 신경교종의 특징입니다. IDH 효소는 일반적으로 이소시트레이트의 알파-케토글루타레이트(-KG)로의 탈카르복실화를 촉매하지만, IDH의 핫스팟 반복 돌연변이는 NADPH를 통해 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)의 과잉 생산을 유도하는 신형성 효소 활성을 부여합니다. -KG의 의존적 감소.1 2-HG 축적의 독특한 결과는 IDH 돌연변이 종양에서 관찰되는 게놈 차원의 DNA 과메틸화입니다.2 후생유전학적 변화를 촉진하는 역할 외에도 돌연변이 IDH1은 다음과 같은 여러 대사 경로에 영향을 미칩니다. 구연산 회로, 포도당, 글루타민 및 지질 대사와 같이.3 이러한 대사 변화에 대한 통찰력을 얻고 IDH 돌연변이 종양에서 대사 취약성을 생성하는지 여부를 확인하려면 추가 조사가 필요합니다. Neuro-Oncology의 이번 호에서 Miller 등은 IDH 돌연변이 신경아교종의 대사 아킬레스건에 대해 밝히고 시르투인 1(SIRT1) 활성화가 니코틴아미드와 결합할 때 증가된 NAD 플러스 고갈, 성장 감소 및 세포 독성 증가로 이어진다는 것을 입증했습니다. IDH 돌연변이 세포에서 phosphoribosyltransferase 억제제(NAMPTi)(그림 1).4
Cistanche의 배당체는 또한 심장 및 간 조직에서 SOD의 활성을 증가시킬 수 있으며 각 조직에서 리포푸신 및 MDA의 함량을 크게 감소시켜 다양한 활성 산소 라디칼(OH-, H₂O₂ 등)을 효과적으로 제거하고 이로 인한 DNA 손상으로부터 보호합니다. OH-라디칼에 의해. Cistanche phenylethanoid glycosides는 자유 라디칼의 강력한 소거 능력, 비타민 C보다 높은 환원 능력, 정자 현탁액에서 SOD의 활동을 개선하고 MDA의 함량을 감소시키며 정자 막 기능에 대한 특정 보호 효과가 있습니다. Cistanche 다당류는 D-갈락토스에 의해 유발된 실험적으로 노화된 쥐의 적혈구 및 폐 조직에서 SOD 및 GSH-Px의 활성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 폐 및 혈장의 MDA 및 콜라겐 함량을 감소시키고 엘라스틴 함량을 증가시킬 수 있습니다. DPPH에 대한 우수한 소거 효과, 노화된 쥐의 저산소증 시간 연장, 혈청 내 SOD 활성 개선, 실험적으로 노화된 쥐의 폐의 생리학적 퇴행 지연 피부 노화 질환을 예방하고 치료하는 약물이 될 가능성이 있습니다. 동시에 Cistanche의 echinacoside는 DPPH 자유 라디칼을 제거하는 상당한 능력이 있으며 활성 산소 종을 제거하고 자유 라디칼로 인한 콜라겐 분해를 방지하는 능력이 있으며 티민 자유 라디칼 음이온 손상에 대한 우수한 복구 효과도 있습니다.
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이 연구는 IDH 돌연변이 신경아교종에서 필수 코엔자임 NAD 플러스의 낮은 기초 수준을 기술한 저자들의 이전 연구 결과를 따릅니다. NAD + 고갈에 대한 IDH1 돌연변이 암의 감수성, 그들은 NAD + 생합성 효소 니코틴산 포스포리보실트랜스퍼라제(NAPRT)의 2-HG 매개 하향 조절에 기인합니다.5 NAD +는 세포 신호 및 생존에 중요한 분자입니다. 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 및 SIRT를 포함한 여러 주요 효소의 기질. 후속 연구에서 저자는 테모졸로마이드 치료가 PARP 활성화 및 NAD 플러스 소비로 이어져 NAD 플러스 수준을 심각하게 고갈시키고 NAMPT 억제를 강화하는 대사 스트레스를 생성한다는 것을 보여주었습니다.6 NAMPTi는 IDH1 돌연변이 종양의 전임상 모델에서 유망한 효능을 보이지만, 독성 프로필은 약물 발견 노력을 약화시켰습니다. NAMPTi와 관련된 현재의 한계를 극복하기 위해 현재 문제에서 Miller와 동료들은 NAD와 돌연변이 IDH 신경아교종에 내재된 민감도를 이용하는 대체 접근법을 탐색합니다. 결과적으로 그들은 IDH 돌연변이 종양을 표적으로 삼기 위해 SIRT1 활성화가 세포 NAD와 풀을 조절하는 비교적 비독성 수단임을 확인했습니다. SIRTS는 거의 모든 세포 기능에서 중요한 규제 역할을 하는 NAD + 의존성 단백질 탈아세틸화효소(SIRT1–7) 계열이며 강화된 SIRT 활동으로 인해 NAD + 소비가 가속화됩니다.
IDH 돌연변이 세포를 사용하여 저자는 소분자 SIRT 억제제, Ex-527 또는 CRISPR/Cas9 유전자 편집을 사용하는 SIRT1 결실이 NAMPT 억제에 대한 민감도를 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 이러한 결과는 SIRT1- 종속 NAD 플러스 소비가 NAD 플러스 수준을 줄이기 위해 NAMPTi와 시너지 효과를 발휘함을 시사합니다. 이러한 결과를 더욱 뒷받침하는 것은 테트라사이클린 유도성 SIRT1 과발현이 NAMPT 억제에 대한 민감성을 증가시켰고 SIRT1 과발현과 NAMPTi의 조합이 세포 생존력을 감소시켰다는 것입니다. 종합적으로, 이러한 결과는 NAMPTi에 대한 민감도가 IDH 돌연변이 암 세포에서 SIRT1의 활성에 의해 영향을 받는다는 것을 나타냅니다.
약리학적으로 SIRT1 활성화는 소분자 SIRT1- 활성화 화합물(STAC)에 의해 촉진될 수 있습니다. 이를 위해 저자는 STAC가 IDH 돌연변이 신경아교종에서 전임상 효능을 가질 수 있는지 여부를 질문했습니다. 유전자 시스템을 사용한 연구 결과와 일치하여 STAC로 IDH 돌연변이 신경아교종 세포를 치료하면 (i) 증식과 생존력이 감소하고 (ii) NAMPTi에 대한 민감도가 증가합니다. 중요하게도, NAMPTi FK866의 저용량은 STAC와 결합할 때 민감도를 증가시켰으며, 이는 NAMPT 억제와 관련된 독성을 고려할 때 유망한 발견입니다. 종합하면, STAC에 의한 SIRT1 활성화는 NAD와 소비를 증가시켜 IDH 돌연변이 세포에서 세포독성을 유발합니다. 수명 연구의 맥락에서 개발되고 주로 조사된 STAC는 임상 시험에서 내약성이 우수하고 상대적으로 독성이 없는 것으로 나타났습니다. 따라서 STAC로 IDH 돌연변이 신경교종을 단독 치료로 또는 저용량 NAMPTi와 함께 표적화하는 것은 IDH 돌연변이 신경교종 및 잠재적으로 IDH 돌연변이를 품고 있는 다른 종양에 대한 감질나는 가능성입니다.
Miller 등은 SIRT 활성화의 효과가 IDH 돌연변이 신경아교종보다 IDH 야생형 신경아교종에서 덜 두드러지는 것을 관찰했습니다. 그러나 IDH 야생형 신경아교종도 NAMPTi와 STAC의 조합으로 이익을 얻을 수 있는지 여부는 체계적으로 조사해야 합니다. NAD + 고갈에 대한 취약성은 유전적 변형 및 후성유전체 리모델링에서 발생하는 것으로 보이며 NAD + 기원 세포에서 사용하는 생합성 경로에 따라 달라집니다.7 일반적으로 뇌는 NAPRT의 발현이 매우 낮습니다. IDH 돌연변이 신경아교종5 및 IDH 야생형 교모세포종에서 NAPRT 발현 부족5 또한, NAD + 고갈은 IDH를 보유하지 않는 미만성 고유 뇌교 '신경교종'(DIPG)을 포함하는 소아 고급 미만성 정중선 신경교종에서 대사 재앙을 초래합니다. 돌연변이. 구체적으로, DIPG에서 PPM1D(단백질 포스파타제 Mg2 + /Mn2 + 의존적 1D)의 돌연변이는 NAPRT의 후생유전학적 침묵으로 이어져 종양을 NAMPTi에 민감하게 만듭니다. DIPG,10 파노비노스타트 및 마리조밉에 대한 치료, 이러한 종양에서 NAD 플러스의 중요성을 더욱 강조합니다. 추가 연구는 SIRT 활성화 및 NAMPT 억제를 포함하되 이에 국한되지 않는 NAD + 고갈 요법의 조합으로 혜택을 볼 수 있는 뇌종양 유형에 대해 밝힐 것입니다. 미래에 NAD + 대사 표적화 전략의 합리적인 설계는 신경아교종에서 NAD + 대사를 조절하기 위한 새로운 조합 약리학적 접근법으로 이어질 수 있습니다.
성공적인 번역에 대한 과제가 남아 있지만 Miller 등이 설명한 시험관 내 데이터는 매우 고무적입니다. 종양 성장에 대한 STAC의 생체 내 효능을 평가하고 최적의 조합 전략을 설계하기 위해서는 IDH 돌연변이 신경교종의 전임상 마우스 모델을 사용한 추가 연구가 필요합니다. 또한 예를 들어 NAD + 생합성을 위한 대체 공급원의 활성화를 통해 대사 적응 또는 NAD + 고갈 전략에 대한 저항이 발생하는지 여부를 결정하기 위한 연구가 필요합니다. 전반적으로 Miller 등이 제공한 설득력 있는 전임상 증거는 이러한 유망한 치료 전략을 IDH 돌연변이 신경아교종 및 가능한 다른 뇌종양의 치료를 위한 임상 시험으로 전환하려는 노력에 동기를 부여해야 합니다.
승인
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펀딩
CAO와 ST는 Deutsche Forschungsgemeinschaft(DFG, 독일 연구 재단)의 자금 지원을 인정합니다 – 프로젝트 ID 404521405, SFB 1389 - UNITE Glioblastoma.
참조
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