신체 활동과 인지 기능 사이의 인과 관계에 대한 유전적 통찰

신체 활동과 인지 기능은 서로 밀접하게 얽혀 있습니다. 그러나 이 연관성의 근간이 되는 인과관계는 아직 불분명합니다. 신체 활동은 뇌 기능을 향상시킬 수 있지만, 건강한 인지는 신체 활동 참여를 촉진할 수도 있습니다. 여기에서는 LHC-MR(Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization)을 사용하여 신체 활동과 일반적인 인지 기능 사이의 양방향 관계를 평가했습니다. 연관성 데이터는 가속도계로 측정된 보통, 격렬한, 평균 신체 활동(N= 91,084)과 인지 기능(N{{6)에 대한 두 개의 대규모 게놈 차원 연관 연구(UK Biobank 및 COGENT)에서 추출되었습니다. }},841).

뇌는 인체의 중추신경계로 사고, 감정, 행동을 조절하고 통제하는 등 매우 중요한 역할을 담당합니다. 뇌 기능 중 기억의 중요성은 자명합니다. 왜냐하면 기억은 인간 영혼의 자리이기 때문입니다.

기억은 인간의 사고 능력의 기초이며 개인의 경험을 효과적으로 저장하고 재생산하는 것입니다. 뇌 뉴런의 시냅스 연결은 뉴런 네트워크를 형성하며, 이 네트워크의 형성은 기억 형성을 위한 기본적인 물질적 기초를 제공합니다. 동시에, 뇌의 기능적 활동과 기억 능력 사이에는 불가분의 관계가 있습니다.

연구에 따르면 다양한 뇌 기능을 최적화하면 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 운동과 적절한 수면은 뇌의 신진대사를 개선하고 뇌의 활력을 촉진할 수 있습니다. 균형 잡힌 식단은 뇌의 에너지 요구를 충족하고 뉴런을 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다. 독서와 학습은 뇌의 사고 능력과 기억 기능을 향상시킬 수 있습니다. 정서적 경험은 뇌의 활력을 자극하고 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 사회적 상호 작용은 뇌의 조정과 적응성을 향상시켜 간섭에 저항하는 기억의 능력을 향상시키는 데 도움이 됩니다.

또한, 뇌 기능과 기억의 관계에는 다양한 신체적, 정신적 건강 문제도 포함됩니다. 예를 들어, 뇌는 감정을 조절하는 기관입니다. 감정의 균형이 깨지면 뇌 신호의 정상적인 전달에 영향을 미치고 기억력 저하로 이어질 수 있습니다. 뇌의 저항력과 기억력은 알츠하이머병과 같은 다양한 질병에 의해 영향을 받을 수도 있습니다.

따라서 뇌 기능을 보호하고 최적화하는 것은 인간의 기억력을 향상시키는 효과적인 방법입니다. 활동적인 운동, 균형 잡힌 식단, 더 많은 연구와 사회적 상호 작용, 행복하고 차분하며 긍정적인 태도는 모두 인간이 더 나은 기억력을 갖도록 돕는 효과적인 방법입니다. 건강한 두뇌를 갖는 것만이 우리를 더 똑똑하고 더 좋게 만들 수 있습니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 방식으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.

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Bonferroni 보정 후, 우리는 중간 정도(b= 0.32, CI95%=[0.17,0)의 비율이 증가했음을 시사하는 중요한 LHC-MR 연관성을 관찰했습니다. .47], P= 2.89e − 05) 및 격렬한 신체 활동(b= 0.22, CI95%=[0.06, 0.37], P= 0.007) 인지 기능이 향상됩니다. 대조적으로, 우리는 인지 기능에 대한 평균 신체 활동의 인과 효과에 대한 증거를 발견하지 못했고 역인과 효과(모든 신체 활동 측정에 대한 인지 기능)에 대한 증거도 발견하지 못했습니다. 이러한 발견은 인지 기능에 대한 중등도 및 격렬한 신체 활동(MVPA)의 유익한 역할을 뒷받침하는 새로운 증거를 제공합니다.

여러 단면적 및 종단적 연구에 따르면 신체 활동과 인지 기능은 밀접하게 얽혀 있으며 삶의 과정을 통해 감소하는 것으로 나타났습니다1-5. 그러나 이 관계의 인과관계에 대한 증거는 여전히 불분명합니다. 이전 결과에서는 신체 활동이 인지 기능을 향상시킬 수 있음을 보여 주었지만 최근 연구에서는 제대로 기능하는 인지 기술이 신체 활동 참여에 영향을 미칠 수 있다고 제안했습니다 1,13-20.

여러 메커니즘은 특히 중간 강도의 신체 활동이 일반적인 인지 기능을 향상시키는 방법을 설명할 수 있습니다12,21-27. 예를 들어, 신체 활동은 주로 성장 인자(예: 뇌 유래 신경 영양 인자, BDNF)의 상향 조절을 통해 뇌 가소성, 혈관 신생, 시냅스 형성 및 신경 발생을 증가시킬 수 있습니다23,24,26.

또한 신체 활동에 필요한 고차원적인 뇌 기능(예: 계획, 억제, 추론)의 반복적인 활성화는 이러한 기능의 향상에 기여할 수 있습니다. 결과적으로 다른 메커니즘은 인지 기능이 신체 활동에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 설명할 수 있습니다. 예를 들어, 노력 최소화에 대한 자동 매력에 대응하여 신체적으로 활동적인 행동에 참여하는 개인의 능력에 영향을 미치려면 인지 기능이 필요할 수 있습니다. 주목할 점은 이러한 메커니즘은 상호 배타적이지 않으므로 신체 활동과 인지 기능 사이의 관계(즉, 긍정적인 피드백 루프)를 양방향으로 강화하는 것으로 이어질 수 있다는 것입니다32. 따라서 적당한 신체 활동과 인지 기능 사이의 연관성을 이론적으로 뒷받침하는 기계적 설명이 있습니다.

이러한 연구는 전 생애에 걸쳐 신체 활동과 인지 기능 사이의 잠재적인 상호 이익이 되는 상호 작용을 지적하지만, 이러한 발견은 주로 사회적, 행동적, 유전적 혼란 요인의 영향을 완전히 배제할 수 없는 관찰 설계 및 분석 방법에서 비롯됩니다 32. 무작위로 통제되는 동안 이러한 잠재적 혼란을 최소화하는 시험이 수행되었으며33 일반적으로 작은 표본 크기(n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR은 관찰 설계에서 유전적 변이의 무작위 상속을 수정 가능한 위험 요인(노출)이 건강 관련 결과에 미치는 잠재적인 인과 효과를 추정하기 위한 자연 실험으로 간주하는 역학적 방법입니다. MR은 노출과 관련된 유전적 변이가 임신 시 무작위로 할당되기 때문에 노출과 결과 사이의 연관성을 혼란스럽게 할 수 있는 다른 위험 요소와 덜 연관되어 있으며 질병이나 질병으로 인한 역인과성에 면역이라는 가정을 따릅니다. 건강 관련 결과는 유전적 변이에 역효과를 내지 않습니다. 따라서 노출(예: 신체 활동)이 결과(예: 인지 기능)에 인과적으로 영향을 미치는 경우, 이러한 유전적 변이가 발생할 수 있는 별도의 경로가 존재하지 않는다면 이 노출에 영향을 미치는 유전적 변이는 결과에 비례하는 정도로 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 결과에 영향을 미친다32. 즉, 관심 노출과 관련된 유전적 변이는 결과와의 인과 관계를 추정하기 위한 도구(또는 프록시) 역할을 할 수 있습니다(MR 방법의 개념적 설명은 그림 1 참조).

우리는 신체 활동과 인지 기능 사이의 양방향 인과 효과를 동시에 추정하기 위해 향상된 힘을 보여주는 새로 개발된 MR 방법을 사용했습니다. 2-샘플 MR 설계에서는 중복되지 않는 대규모 게놈 연관 연구(GWAS)의 요약 통계로부터 유전 기기를 얻을 수 있습니다. 즉, 노출에 대한 유전 도구와 결과에 대한 유전 도구는 별도의 연구에서 얻을 수 있습니다. 이는 두 가지 특성(예: 인지 기능 및 신체 활동) 간의 인과 관계를 추정하는 데 탁월한 이점이 있습니다. 특성을 두 표본 모두에서 반드시 평가할 필요는 없기 때문입니다37. 여기서 인과 추정치는 가속도계로 측정된 신체 활동38 및 일반적인 인지 기능39,40의 대규모 GWAS에서 최근 이용 가능한 요약 통계를 기반으로 모델링되었습니다.

현재 연구는 일련의 신경 심리학적 테스트(예: N-Back 작업 기억 작업, Stroop 테스트, Wechsler Adult Intelligence Scale)를 통해 추정된 일반적인 인지 기능에 중점을 두었습니다41,42. 다양한 유형의 인지 기능에 대한 신체 활동의 영향은 다를 수 있지만 이러한 다양한 기능을 측정하는 인지 테스트는 특정 개인에서 높은 상관 관계 결과를 산출하여 일반적인 인지 기능을 매우 관련성 있게 평가합니다.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100밀리중력(mg) 및<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

행동 양식

데이터 소스 및 도구.

본 연구에서는 관련 윤리 위원회에서 승인한 원본 연구의 식별되지 않은 GWAS 요약 통계를 사용했습니다. 현재 연구는 스위스 제네바 캔톤 윤리위원회(CCER-2019–00,065)의 승인을 받았습니다. 사용 가능한 요약 수준 데이터는 일반적인 인지 기능에 대한 257,841개의 샘플과 가속도계 기반 신체 활동에 대한 91,084개의 샘플을 기반으로 했습니다. 참가자의 연령은 영국 Biobank의 경우 40~69세, COGENT 컨소시엄의 경우 8~96세였습니다.

신체 활동.

가속도계로 측정된 신체 활동은 영국 Biobank의 가속도계 기반 신체 활동 데이터를 분석하는 최근 GWAS38의 요약 통계를 기반으로 평가되었습니다. 영국 Biobank에서는 약 100명의 참가자가000 7일 동안 데이터를 기록하도록 설정된 손목 착용형 3축 가속도계(Axivity AX3)를 착용했습니다. 3일(72시간) 미만의 데이터가 있거나 1-h 주기의 각 1-h 기간에 데이터가 없거나 가속도계를 보정할 수 없는 개인은 제외되었습니다. 연속 고정 에피소드로 정의된 비마모 세그먼트에 대한 데이터 세 축 모두 표준 편차가 있는 60분 이상<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100mg 및<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

다른 두 가지 신체 활동 측정의 경우, BGENIE 소프트웨어53를 사용하여 UK Biobank의 분해된 가속 데이터에 대해 새로운 GWAS를 실행하여 중간 및 격렬한 신체 활동에 해당하는 가속 비율을 얻었습니다. 적당한 신체 활동에 대한 표현형은 100에서 100 사이의 가속도 크기로 제한되었습니다.<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

일반적인 인지 기능.
일반적인 인지 기능은 UK Biobank와 COGENT 컨소시엄(N=257,841)39의 인지 및 유전 데이터를 결합한 최근 GWAS의 요약 통계를 기반으로 평가되었습니다. 이들 코호트의 표현형은 쌍별 유전 상관관계가 높기 때문에 메타 분석에 매우 적합합니다. 영국 Biobank(nmax=222,543)에서 참가자들은 언어적 및 수치적 추론을 평가하는 13개의 객관식 질문을 완료하도록 요청 받았습니다. 언어적 추론의 경우 전형적인 질문은 "새끼는 무엇을 낳을 것인가?"였으며, 참가자들에게 제시된 가능한 대답은 "성장", "발달", "개선", "성인", "늙음"이었습니다. 수치적 추론의 경우 일반적인 질문은 "150…137…125…114…104…다음에는 무엇이 올까요?"였습니다. 가능한 대답은 "96", "95", "94", "93" 또는 "92"입니다39. 언어적, 수치적 추론 점수는 2분 제한 시간 내에 정답을 맞힌 질문 수를 기준으로 계산되었습니다. 각 응답자는 최대 4번까지 시험을 치렀습니다. 이 테스트는 유동적 지능을 측정하기 위해 고안되었습니다. 표현형은 특정 참가자의 측정 상황에 걸쳐 표준화된 점수의 평균으로 구성됩니다. COGENT 컨소시엄(nmax=35,298)에서 일반 인지 기능은 언어 또는 공간 N-Back 작업 기억 작업, Stroop 테스트와 같은 신경 심리학 테스트 배터리의 개별 점수에 대한 주요 구성 요소 분석에서 통계적으로 파생됩니다. , 트레일 만들기 테스트 또는 Wechsler 성인 지능 척도41. 테스트 배터리에 대한 자세한 내용은 Davies et al.42의 보충 자료에서 확인할 수 있습니다. 주목할 만한 점은 Davies et al.42는 동일한 참가자에 대한 서로 다른 인지 테스트 세트에서 추출된 두 가지 일반적인 인지 기능 구성 요소가 높은 상관 관계를 나타냄을 보여 주었으며, 이는 서로 다른 코호트가 서로 다른 인지 테스트에 의존한다는 사실을 다루었습니다. 따라서 표현형은 전반적인 인지 기능을 추정하며 사용된 배터리 및 평가된 특정 인지 능력에 상대적으로 변하지 않습니다. 일반적인 인지 기능을 평가하는 데 사용된 이러한 COGENT 데이터는 또 다른 GWAS 연구에서도 사용되었습니다40. GWAS는 SNP 기반 유전성이 20%인 226개의 독립적인 게놈 차원의 중요한 SNP를 식별했습니다.

통계 분석.

MR은 전통적인 관찰 연구의 약점을 극복할 수 있는 인과 추론을 위한 통계적 접근 방식입니다. MR 기반 효과 추정은 유전 도구가 (i) 노출과 밀접하게 연관되어 있고(관련성 가정), (ii) 노출-결과 관계의 교란 요인과 무관하며(독립성 가정), 그리고 ( iii) 노출 및 잠재적 교란 요인에 따른 결과와 관련이 없습니다(제외 제한 가정). 강력한 GWAS는 관심 노출(우리의 경우 인지 기능 또는 신체 활동)과 밀접하게 연관된 여러 유전 기기를 제공하여 관련성 가정을 검증합니다. 이러한 각 유전적 변이(도구)는 결과에 대한 노출의 인과 효과 추정치를 제공하며, 이는 역분산 가중치(IVW)를 사용한 메타 분석을 통해 결합되어 전체 추정치를 얻을 수 있습니다.

두 번째 및 세 번째 가정은 검증하기가 쉽지 않으며 노출-결과 관계에 영향을 미치고 인과 추정치를 편향시키는 유전적 혼란 요인의 경우 위반될 수 있습니다. 이러한 혼란 요인은 노출과 결과에 비례적인 영향을 미치는 도구를 발생시킬 수 있으므로 노출과 직접적인 결과 효과의 독립성을 요구하는 직접 효과와 무관한 도구 강도(InSIDE) 가정을 위반합니다. MR-Egger를 포함하여 MR 분석의 일반적인 IVW 방법에 대한 몇 가지 확장이 있었습니다. 이는 기기의 방향성 다발성을 허용하고 인과 회귀 추정을 수정하려고 시도합니다. 중앙값 및 모드 기반 추정량과 같은 다른 확장은 적어도 절반 또는 가장 "빈번한" 유전 장비가 유효/비다발성이라고 가정합니다. 그러나 이러한 확장과 완화된 가정에도 불구하고 이러한 모든 기존 MR 방법은 성능이 현저히 낮으며 여전히 두 가지 주요 제한 사항을 겪고 있습니다. 첫째, 그들은 마커의 하위 집합만을 도구(게놈 전체에 걸친 중요한 마커)로 사용하는데, 이는 종종 특성 간의 실제 관계를 희석시킵니다. 둘째, 그들은 노출-결과 관계의 잠재적인 유전적 교란 요인(예: 체질량 지수, 교육 수준, 직장에서의 신체 활동 수준, 물질적 결핍)의 존재를 무시합니다.

LHC-MR은 또한 GWAS 요약 통계를 사용하지만 중요한 것은 이 새로운 방법이 게놈 전반의 유전자 마커를 적절하게 사용하여 샘플 중복을 고려하면서 양방향 인과 효과, 직접적인 유전 가능성 및 혼란 요인 효과를 추정한다는 것입니다. LHC-MR은 모든 유전적 마커 효과를 무작위로 모델링하지만 양방향 인과 효과 및 기타 매개변수를 추가로 추정한다는 점에서 특성 유전성을 추정하도록 설계된 연관 불균형 점수 회귀(LDSC)57의 확장으로 볼 수 있습니다. LHC-MR은 노출 및 결과 특성에 영향을 미치는 잠재적(측정되지 않은) 유전성 교란 요인을 모델링하여 표준 2-표본 MR을 확장합니다. 이를 통해 LHC-MR은 한 쌍의 특성에 대한 공동 연관을 기반으로 SNP를 구별하고 실제 원인과 유전적 상관관계를 초래하는 유전적 혼란을 구별할 수 있습니다. 따라서 이 두 특성 사이의 편견 없는 양방향 인과 효과는 각 특성에 대한 혼란 효과와 함께 동시에 추정됩니다(그림 2a, b). SNP가 특성에 영향을 미칠 수 있는 다중 경로와 무효 효과에 대한 허용을 갖춘 LHC-MR 프레임워크는 표준 MR 방법(예: MR egger, Weighted Median)에 비해 인과 효과를 추정하는 데 LHC-MR을 더 정확하게 만듭니다. , 역분산 가중, 단순 모드 및 가중 모드).

게놈 전체 SNP가 영향을 미칠 수 있는 다양한 경로의 혼합(노출, 결과, 교란 요인 또는 이들 세 가지의 조합에 작용)에서 파생된 LHC-MR에 대한 우도 함수는 다음과 같습니다. 그런 다음 추정할 수 있는 매개변수에 대해 주어진 무작위 시작 값을 최적화합니다. 그런 다음 우도 함수의 최적화는 노출과 결과 사이의 양방향 인과 효과와 두 특성 각각에 대한 교란 요인 효과의 강도를 포함하여 추정된 매개변수 세트에 대한 최대 우도 추정(MLE) 값을 산출합니다. LHC-MR을 사용하여 추정된 각 매개변수의 표준오차는 SNP 효과를 블록으로 분할하고 Leave-One-Block-Out 방식으로 MLE를 다시 계산하는 블록 잭나이프 절차를 구현하여 구했습니다. 그런 다음 다양한 MLE 최적화 결과로부터 추정치의 분산을 계산할 수 있습니다. 또한 LHC-MR에서 얻은 인과 추정치는 두 특성에 대한 표준화된 요약 통계를 사용하기 때문에 1SD 노출 변화에 따라 1표준편차(SD) 결과 차이가 발생합니다.

모델이 직장에서의 기본 자가 보고 신체 활동 수준, 직장에서 걷기 또는 서기 수준에 대해 추가로 조정되고 타운센드 결핍 지수(Townsend Deprivation Index)가 수행된 민감도 분석이 수행되었습니다.

평균 신체 활동 및 일반적인 인지 기능.

모델 1에 속하는 요약 통계에 적용된 LHC-MR은 평균 신체 활동이 인지 기능에 미치는 잠재적인 인과 효과에 대한 증거를 보여주지 않았습니다(b=0.245, CI95% =[-0 .01,0.50], P{{10}}.065)(표 1, 그림 3) 및 그 반대에 대한 증거 없음 인과 효과(b=−0.145, CI95%.=[−0.26,−0.03], P=0.013 [ =0.008]). 마찬가지로, IVW, MR Egger, 가중 중앙값, 단순 모드 및 가중 모드와 같은 표준 MR 방법은 129개의 게놈 전체에 중요한 단일 염기 다형성(SNP)을 도구로 사용하여 어느 방향에서든 중요하지 않은 인과 추정치를 산출했습니다(표 2). 인지 기능 및 평균 가속을 위한 6개의 SNP.

적당한 신체 활동과 일반적인 인지 기능.

적당한 신체 활동에 해당하는 가속 비율에 적용된 LHC-MR은 적당한 신체 활동이 인지 기능 향상에 대한 잠재적인 긍정적 인과 효과를 보여주었습니다(b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (표 1, 그림 3). 역인과효과(b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23})에 대한 증거를 찾지 못했습니다. }.078 [ =0.008]). 평균적인 신체 활동에서 발견된 것처럼, 유전성 교란 요인이 존재한다는 증거는 없었습니다. 표준 MR 방법은 양방향에서 중요하지 않은 인과 추정치를 산출했습니다(표 2).

활발한 신체 활동과 일반적인 인지 기능.

인지 기능에 대한 격렬한 신체 활동에 해당하는 가속도 비율에 적용된 LHC-MR은 인지 기능 향상에 대한 격렬한 신체 활동의 잠재적인 긍정적 인과 효과를 보여주었습니다(b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007)(표 1, 그림 3). 역인과효과(b=−0.031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{)에 대한 증거를 찾지 못했습니다. 24}}.008]). 평균 및 중간 정도의 신체 활동에서 발견된 것처럼, 유전성 교란 요인이 존재한다는 증거는 없었습니다. 주목할 만한 점은 이러한 인과 효과의 계수가 인지 기능에 대한 적당한 신체 활동의 인과 효과 계수보다 질적으로 약하다는 것입니다(b=0.22 대 b=0.32). 표준 MR 방법은 양방향에서 중요하지 않은 인과 추정치를 산출했습니다(표 2).

민감도 분석.

우리는 직장에서의 신체 활동, 직장에서 걷기 또는 서기의 기준 자체 보고 수준과 타운센드 박탈 지수에 대해 추가 조정이 수행된 또 다른 모델을 테스트했습니다. 두 번째 모델에서 나온 요약통계에 LHC-MR을 적용하면 첫 번째 모델과 일관된 결과를 보였다(b=0.22, CI95% =[-0.{{8} }5,0.50], P{{1{19}}}}.111 및 b=−0.090, CI95% =[−0.23 ,0.05], P=0.200, 각각). 두 모델 모두 유전성 혼란요인이 존재한다는 증거를 보여주지 않았습니다. 이들 모델 간 결과의 유사성으로 인해 우리는 중간 정도 및 격렬한 신체 활동에 대한 두 번째 모델을 수행하지 않았습니다.

논의

주요 결과.

이 연구에서는 가속도계 기반 신체 활동과 일반적인 인지 기능 사이의 양방향 연관성을 조사하기 위해 추정 인과관계의 증거를 제공하는 유전학적 정보를 바탕으로 한 방법을 사용했습니다. 대규모 GWAS를 활용하여 우리는 잠재적인 인과 효과에 대한 증거를 찾았으며, 이는 중간 정도 및 격렬한 신체 활동 수준이 높을수록 인지 기능이 향상된다는 것을 시사합니다. 반대 방향에서는 인지 기능이 신체 활동에 미치는 인과 효과에 대한 증거를 관찰하지 못했습니다. 따라서 우리의 연구는 적당하고 격렬한 신체 활동이 인지 기능에 유리한 효과를 시사하지만, 인지 기능의 증가가 더 많은 신체 활동 참여를 촉진한다는 증거는 제공하지 않습니다.

이전 연구와의 비교

관찰 연구에 대한 이전 검토 및 메타 분석에서는 신체 활동이 인지 기능에 미치는 유익한 효과를 보여주었습니다6,9,10,27. 그러나 개입 연구에서 나온 증거는 결론이 나지 않았습니다 11,12,14-16,58. 이러한 불일치는 주로 신체 활동을 평가하는 데 사용되는 설계별 도구에 기인할 수 있다고 주장되어 왔습니다. 특히 많은 관찰 연구는 자체 보고된 신체 활동 측정에 의존하는 반면, 개입 연구는 종종 가속도계로 측정된 신체 활동에 의존합니다. , 또는 사람들이 모니터링된 조건에서 운동하도록 하십시오. 즉, 신체 활동이 인지 기능에 미치는 유리한 효과에 대한 증거가 일반적으로 사용되는 측정의 자체 보고 특성으로 인해 관찰 연구에서 나타날 수 있습니다. 그러나 우리 연구에서 결과는 가속도계로 평가된 신체 활동을 기반으로 하므로 이러한 설명이 부분적으로 배제됩니다. 따라서 우리의 연구 결과는 인지 기능에 대한 신체 활동의 보호 역할을 입증하고 가속도계 기반 측정을 사용하여 이를 확장한 문헌을 더욱 뒷받침합니다.

주목할 점은 LHC-MR에서 얻은 결과는 표준 MR 방법으로 얻은 결과와 달랐다는 것입니다. 방법의 적어도 세 가지 주요 차이점은 이러한 차이를 설명할 수 있습니다. i) 표준 MR은 게놈 전체에 중요한 마커만 사용합니다. ii) 표준 MR은 샘플이 중복되는 경우 편향됩니다(이 연구의 경우와 마찬가지로). 관찰 상관관계 쪽으로 편향되고, iii) LHC-MR은 표준 MR과 달리 상관된 다면발성을 명시적으로 모델화합니다. 따라서 LHC-MR에서 얻은 결과는 표준 MR에서 얻은 결과보다 더 강력할 것으로 예상됩니다. LHC-MR에서는 유전성 교란 요인의 존재에 대한 증거를 찾을 수 없기 때문에 상관된 다면발현 가능성이 낮거나 서로 상쇄되는 반대 효과를 갖는 여러 교란 요인이 있을 수 있습니다. 이 발견은 LHC-MR 방법과 기존 MR 방법의 차이에 대한 주된 이유가 통계적 검정력임을 강조합니다. 역인과 효과(신체 활동에 대한 인지)를 테스트하기 위해 우리는 모든 MR 방법이 강력하고 동일한(무효 효과) 결론을 도출하도록 보장하는 다양한 도구를 사용할 수 있었습니다. 순방향 효과(인지에 대한 신체 활동)는 몇 가지(약한) 도구에만 의존하여 기존 MR 방법의 성능이 현저히 저하되었습니다. 이는 게놈 전체의 유전자 마커를 활용하는 LHC-MR과 같은 방법이 발견을 촉진하는 데 중요한 상황 유형입니다. 고전적 방법과 LHC-MR 방법의 통계적 결론은 다르지만 효과 추정치는 크게 다르지 않다는 점을 지적하는 것이 중요합니다. 이는 결과에 차이가 없지만 정밀도가 다르다는 것을 의미합니다. 마지막으로, 우리는 LHC-MR 가정이 위반될 수 있으므로 결과를 여전히 신중하게 고려해야 함을 인정합니다. 그러나 LHC-MR의 가정은 유지되지 않을 수 있지만, 다른 다섯 가지 방법의 가정은 게놈 전반에 걸쳐 중요한 도구가 부족하기 때문에 유지되지 않는 것으로 알려져 있습니다.

우리가 아는 한, 우리의 연구는 유전학적 정보를 바탕으로 신체 활동과 인지 기능 사이의 잠재적 인과 관계를 조사한 최초의 연구입니다. 우리는 신체 활동과 인지 기능 사이의 잠재적인 양방향 연관성을 조사한 다른 비유전적 연구 2개만 알고 있습니다 1,13. 본 연구와 대조적으로, 이 두 연구에서는 인지 기능이 신체 활동에 미치는 긍정적인 영향을 관찰했습니다. 적어도 두 가지 요인이 관찰된 결과의 차이를 설명할 수 있습니다. 첫째, 두 연구 모두 두 가지 특성에 대한 종단적 평가를 기반으로 하는 반면, 우리의 접근 방식은 유전적으로 계측된 인과 추론 기술(LHC-MR)을 기반으로 합니다. 둘째, 이러한 연구는 가속도계로 측정된 신체 활동이 아닌 자체 보고된 신체 활동을 활용하므로 신체 활동의 객관적인 수준을 정확하게 반영하지 못할 수 있습니다.

최근 개선된 유전학적 정보 분석(LHC-MR)을 통해 얻은 결과는 신체 활동, 특히 중등도 및 격렬한 강도의 인지 기능에 대한 잠재적으로 중요한 역할을 강조합니다. 그러나 인지 기능에 대한 적당한 신체 활동의 추정 효과는 격렬한 신체 활동의 효과보다 규모 면에서 약 1.5배 더 강하다는 점에 유의해야 합니다. 우리가 아는 한, 이 연구는 대규모 데이터 세트를 기반으로 한 유전학적 방법을 사용하여 중등도 및 격렬한 신체 활동과 인지 기능의 인과 관계를 평가하고 비교한 최초의 연구입니다. 추가적인 증거가 필요하지만, 이 연구는 신체 활동의 강도가 인지 기능에 관찰된 효과를 어느 정도 조절하는지 조사하는 것의 중요성을 확인시켜 줍니다43.

LHC-MR 방법은 서로 일치하는 두 가지 인과관계를 밝혀냈다. 중요한 것은 이러한 발견이 신체 활동과 인지 기능 사이의 연관성을 뒷받침하는 메커니즘을 설명하는 이론적 및 실험적 연구와 일치한다는 것입니다. LHC와 표준 MR 방법을 사용하여 얻은 결과에서는 평균 신체 활동이 인지 기능에 미치는 영향에 대한 증거가 나타나지 않았습니다. 이 느낌은 낮은 강도의 신체 활동으로 설명될 수 있습니다(예:<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

신체 활동에 대한 인지 기능의 역인과 효과에 대한 증거가 없다는 것은 신체 활동에 대한 GWAS(n{{0},084)의 표본 크기가 다른 분석에 비해 작기 때문에 이 분석의 검정력이 낮다는 점에서 부분적으로 설명될 수 있습니다. 인지 기능의 GWAS 표본 크기(n=257,841). 이러한 증거의 부재는 인지 기능이 신체 활동 참여를 지원하는 데 중요하다고 주장하는 다른 연구와 대조됩니다20,29,30. 이 차이는 적어도 두 가지 방식으로 설명될 수 있습니다. 첫째, 신체 활동에 대한 인지 기능의 긍정적인 효과를 조사한 이전 연구는 자체 보고된 신체 활동에 의존했으며, 이는 관찰된 연관성을 편향시킬 수 있습니다1,17,20. 둘째, 우리의 연구는 일반적인 인지 기능에 의존한 반면, 이전 결과는 노력 최소화를 위한 자동 경향에 대응하는 데 필요할 수 있는 억제 자원의 특별한 중요성을 강조합니다 20,29-31,59,60. 따라서 향후 연구에서는 그러한 데이터가 이용 가능할 때 운동 억제와 신체 활동 사이의 구체적인 관계를 조사해야 합니다.

강점과 한계

현재 연구의 강점 중에는 대규모 데이터 세트의 사용, 신체 활동의 객관적인 측정에서 파생된 도구에 대한 의존성, 인과 효과를 추정할 수 있는 강력한 유전학적 정보 방법의 적용 등이 있습니다. 그러나 본 연구는 도출할 수 있는 결론을 제한하는 몇 가지 특징을 가지고 있습니다. 첫째, 인지 기능의 측정은 여러 수행 영역에 걸쳐 있으므로 평가된 인지 기능의 특이성이 감소했습니다. 이 기능은 운동 억제와 같은 특정 인지 기능과 신체 활동 사이의 추정 인과 효과를 평가하는 능력을 제한합니다. 둘째, MR 분석은 평생 결과에 대한 평생 노출 효과를 밝히기 위해 설계되었으므로(유전적 요인이 시간 의존적 영향을 미치는 특별한 경우 제외) 이러한 인과 관계의 시간적 측면을 탐색하는 데 적합하지 않습니다. 셋째, 2-샘플 MR 방법에서는 노출에 대한 SNP 효과가 두 샘플 간에 균일해야 합니다. 여기서는 두 표본의 연령이 다르기 때문에 이러한 유전적 영향이 연령에 따라 변하지 않는다는 가정을 사용합니다. 비록 드문 예외가 있기는 하지만 이러한 가정은 종종 사실로 드러납니다. 61 따라서 신체 활동 및 인지 기능과 관련된 유전적 변이가 생애주기에 걸쳐 다를 수 있다는 것은 여전히 ​​가능합니다. 예를 들어, 인지 발달, 유지 및 쇠퇴와 관련된 유전적 변이는 크게 다를 수 있습니다. 마찬가지로, 초기 생애의 신체 활동 참여를 예측하는 유전적 변이는 성인기 또는 노년기의 신체 활동 참여를 예측하는 유전적 변이와 다를 수 있습니다. 따라서 표본 간의 연령 범위가 동일하지 않기 때문에(영국 바이오뱅크의 경우 40~60세 대 COGENT 컨소시엄의 경우 8~96세) 가장 중요한 것은 신체 활동이 영국 바이오뱅크에서만 평가되었기 때문입니다. 연령 범위가 가장 좁기 때문에 개인의 연령에 따른 유전적 변이의 잠재적 차이로 인해 현재 연구 결과가 편향되었을 수 있습니다. 따라서 연령이 신체 활동 및 인지 기능 특성과 관련된 유전적 변이에 영향을 미칠 수 있는 정도에 대한 테스트는 향후 연구에서 필요합니다. 넷째, LHC-MR은 특성의 낮은 유전성으로 인해 제한될 수 있으며 잠재적으로 이중/신뢰할 수 없는 추정치를 유발할 수 있습니다. 다섯째, LHC-MR은 단일 교란변수(또는 유사한 효과를 갖는 여러 교란변수)를 가정하지만, 관심 특성에 대해 유사하지만 반대되는 효과 방향을 가진 여러 교란변수가 존재할 때 제한이 존재하여 오검출 비율이 더 높아집니다. 여섯째, LHC-MR로 추정한 계수는 고전적 MR로 추정한 계수와 통계적으로 다르지 않지만 신체 활동과 인지 기능 사이의 유의미한 연관성을 찾을 수 없는 고전적 MR은 없다는 점을 인정하는 것이 중요합니다. 따라서 새로 개발된 방법에 의해 제공되는 추정에 다소 확신을 가질 수 있더라도 현재 결과는 잠정적이며 복제가 필요하다고 고려하는 것이 더 합리적으로 보입니다. 마지막으로, 유전 장비가 주로 백인 유럽 조상을 대상으로 개발되었기 때문에 결과의 일반화가 제한된다는 점은 주목할 가치가 있습니다.
결론 및 정책적 시사점

우리의 연구 결과는 중등도 및 활발한 신체 활동 수준이 높아질수록 인지 기능이 향상되는 단방향 관계에 대한 예비적 지원을 제공합니다. 이러한 결과는 일반적인 인지 기능을 유지하거나 향상시키는 데 있어 적당하고 격렬한 신체 활동의 필수적인 역할을 강조합니다. 따라서 적당하고 격렬한 신체 활동을 촉진하는 건강 정책 및 개입은 인지 기능을 향상시키거나 인지 기능 저하를 지연시키는 데 적합합니다.

데이터 가용성

분석에 사용된 데이터 세트는 http://www.nealelab의 Neale Lab GWAS 결과에서 공개적으로 제공됩니다. is/uk-biobank 및 https://www.thess gac.org/data에서 사회 과학 유전 협회 컨소시엄 다운로드를 통해 다운로드할 수 있습니다. 신체 활동의 일부를 위해 생성된 새로운 GWAS 데이터 세트만 영국 Biobank의 허가를 받아 사용할 수 있습니다.

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