파킨슨병의 치료 및 진단에서 그룹 I MGluRs: MGluR5 하위 유형 파트 1에 초점
Apr 24, 2023
추상적인
대사성 글루타메이트 수용체(mGluRs; 클래스 C G-단백질 결합 수용체의 구성원)는 흥분성 신경 전달을 조절하고, 시냅스 전 세포외 글루타메이트 수준을 조절하고, 수지상 가시에서 시냅스 후 이온 채널을 조절하는 것으로 나타났습니다. mGluR은 시냅스 형성, 장기 강화, 자가포식, 세포사멸, 괴사 및 전 염증성 사이토카인 방출을 조절하기 위해 무수한 신호 경로를 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다. mGluR의 악명 높은 발현 패턴은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 정신분열증을 비롯한 여러 신경퇴행성 질환에서 명백합니다. 여러 mGluR 중에서 mGluR5는 신경퇴행성 질환 및 신경정신병적 장애에서 가장 많이 조사된 유망한 치료 표적 및 잠재적 진단 도구 유형 중 하나입니다. 최근 연구에서는 mGluR5 방사성리간드가 신경퇴행성 질환의 진행을 평가하고 각 약물의 동역학 특성을 추적하는 잠재적인 도구가 될 수 있음을 보여주었습니다. 이 기사는 PD의 진행 및 가능한 치료에서 그룹 I mGluR, 특히 mGluR5에 대한 통찰력을 제공합니다.
키워드
글루타메이트 신호전달; 대사성 글루타메이트 수용체; C G-단백질 결합 수용체; 신경퇴행성 질환; 양전자 방출 단층 촬영; 방사성 리간드;Cistanche 혜택.
소개
포유류 중추신경계(CNS)의 가장 중요한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트는 기억력과 시냅스 가소성을 발달시키는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 글루타메이트 과활성화는 신경퇴행성 질환의 병리를 선행하거나 과장할 수 있습니다[1,2]. 이온성 글루타메이트 수용체(iGluRs)와 대사성 글루타메이트 수용체(mGluRs)의 두 가지 별개의 글루타메이트 수용체가 있습니다. 흥분성 신경 전달을 빠르게 촉진하는 리간드 게이트 이온 채널인 iGluR과 달리[3], mGluR은 G 단백질 분리를 촉진합니다. mGluRs는 G-G-단백질을 분리하고 G-매개 세포내 2차 메신저 수준 또는-매개 이온 채널 조절을 증가시키고 비정규 경로를 자극합니다[4,5]. mGluR은 클래스 c G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 속하며 지금까지 8개의 하위 유형이 확인되었습니다. 이러한 하위 유형은 표현형 및 세포 내 신호 전달에 따라 세 가지 하위 범주로 더 나뉩니다[6-8]. 그룹 I은 Gq/11 G-단백질에 결합하여 세포 내 Ca2와 유출을 촉진하는 mGluR1 및 mGluR5로 구성됩니다[9,10]. 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3를 포함합니다. mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 그룹 III mGluR에 속합니다[8]. 그룹 II 및 III mGluRs 모두 Gi를 통해 adenylyl cyclase를 부정적으로 조절하고 자가 수용체 작용을 통해 글루타메이트 또는 -아미노부티르산(GABA) 방출을 억제할 수 있습니다[11].
두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환인 파킨슨병(PD)은 운동 및 비운동 장애 징후를 특징으로 하며, 이 만성 진행성 신경퇴행성 질환은 대부분 노인에게 영향을 미치지만 젊은 사람들에게도 영향을 미칠 수 있습니다. 증가하는 증거는 글루타메이트와 도파민이 흑질선조체, 중피질 및 중변연계에서 신경전달을 조절한다는 것을 시사합니다[1-4]. 그러나 이러한 상호 신호 전달은 PD에 눈에 띄게 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[5]. 여기서 증가된 mGluR 발현은 흑질에서 도파민성 뉴런의 중독을 초래했습니다[6]. 시냅스 전 막에서 손상된 글루타메이트 재흡수로 인해 병리학적 상태에서 증가된 글루타메이트 방출은 세포외 글루타메이트 농도를 증가시킵니다. 과도한 글루타메이트 방출은 Na + 및 Ca2 + 농도를 증가시킬 수 있으며 PD에서 신경 세포 사멸 및 신경 퇴화를 직접 유발할 수 있습니다. 또한 활성화된 미세아교세포와 반응성 성상세포는 다량의 글루타메이트 방출을 증가시켜 상태를 악화시킬 수 있습니다.
PD 동물 모델에서 글루탐산 작용성 길항제 또는 그룹 1 mGluR의 음성 알로스테릭 조절에 의한 약리학적 억제가 도파민 작용성 뉴런을 보호하고 이상운동증을 완화시키는 것으로 나타났다는 상당한 증거가 있습니다[12-14]. 특히 mGluR5를 표적으로 삼으면 운동 및/또는 인지 장애를 개선할 수 있습니다. 이러한 연구는 그룹 1 mGluR 발현의 이상이 PD 진행 또는 과장과 병리학적 연결을 가질 수 있음을 시사합니다. 따라서 글루타메이트 수용체는 새로운 약물 설계를 위한 흥미로운 표적입니다.
PD 환자와 동물 뇌 모두에 대한 평가에서 mGluR5 발현의 상향조절이 보고되었으며, 이는 PD의 잘 알려진 특징인 -synuclein(S) 응집의 상승된 수준과 비례적으로 관련이 있습니다[15]. 대조적으로 일부 연구에서는 S가 N-말단 영역에서 mGluR3가 아닌 mGluR5에 선택적으로 결합하여 미세아교세포 매개 신경 염증을 자극한다고 보고했습니다[16]. PD에서 mGluR5의 고도로 특이적인 방사성 의약품에 대한 소규모 단일 사이트 시험이 병리학적 연결을 밝히기 위해 수행되었습니다. 그러나 결과는 복잡하거나 결정적이지 않습니다[17,18]. 이 검토에서는 PD 진행에서 mGluR5에 대한 최신 연구 결과를 논의하고 새로운 치료제 설계 및 PD 진단에서 mGluR5의 중요성을 강조합니다.
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뇌에서 그룹 I mGluR의 국소화
그룹 I mGluR의 구성원은 뇌 전체에 널리 퍼져 있습니다. mGluR1은 소뇌 피질 뉴런, 후각 망울, 외측 중격, globus pallidus, entopeduncular nucleus, ventral pallidum, magnocellular preoptic nucleus 및 thalamic nuclei에서 높게 발현됩니다 [19-21]. mGluR5는 주로 종뇌, 특히 대뇌피질, 해마, 뇌하수체, 후각망울, 선조체, 측좌핵 및 외측 중격핵에서 발현됩니다[22-24]. mGluR5의 높은 발현은 척수의 표면 후각에서 볼 수 있습니다[8]. 해마, 소뇌, 후각구 및 시상의 CA3 영역에서 mGluR1이 높게 발현되는 것으로 관찰되었으며, mGluR5는 해마, 피질, 선조체 및 후각구의 CA1 및 CA3 영역에서 높게 발현되는 것으로 관찰되었다[25] . 쥐와 원숭이의 뇌를 이용한 비교 연구에서는 원형질막에서 고밀도 mGluR1 발현이 발견된 반면, 대량의 mGluR5는 흑질의 세포내 구획에서 발현되었음을 보여주었습니다. Plasma membrane-bound group I mGluRs는 주로 extrasynaptic이거나 쥐와 원숭이의 대칭, GABAergic 및 striatonigral 시냅스의 본체에서 발현됩니다[21].
두 수용체 모두 뇌가 발달하는 동안 국소화 및 발현에서 아형별 변이를 보였다[26,27]. 예를 들어 mGluR1 발현은 발달 단계 동안 해마와 신피질 모두에서 점진적으로 증가합니다[26]. 피질에서 mGluR5a 발현은 출생 후 2주 동안 정점에 도달한 후 감소합니다[26]. 반면 mGluR5b mRNA 수준은 출생 후 증가하며 이 하위 유형은 주로 성인에서 발현됩니다[28].
그룹 I mGluR의 활성화 및 발현 패턴은 피질의 발달 단계 동안 신경 발생 및 시냅스 발생의 다양한 측면에서 조절 역할을 할 수 있습니다[28,29]. 뇌 영역에서 그룹 I mGluRs의 분포 패턴은 그들의 고유한 기능과 관련이 있습니다. mGluR1과 mGluR5의 현미경 분석은 이들이 시냅스 접합부 주변의 시냅스 주위 환형에서 시냅스 후막 외부에 국한되어 있음을 보여주었습니다[30]. 그룹 I mGluR은 또한 뇌 외부의 말초 세포에 존재하여 통각 수용 신호 및 염증성 통증을 조절합니다[31].
세포 특이성 측면에서 대부분의 mGluR은 신경 세포에서 발현되지만 예외적으로 mGluR3 및 mGluR5는 뇌 전체의 아교 세포에서 발현됩니다. 그러나 세포 유전형 변이는 다른 세포 유형에서 mGluR의 발현 차이의 원인이 될 수 있습니다. 이 맥락을 명확히 하고 피질의 다른 세포 유형에서 mGluRs 발현 강도의 데이터베이스를 구축하기 위해 Zhang et al. (2014) [32]는 정제된 뉴런, 별아교세포, 미세아교세포 및 마우스 피질로부터 희소돌기아교세포의 다양한 성숙 상태의 RNA-Seq를 사용하여 고해상도 전사체를 수행했습니다. 그 연구는 mGluR1이 주로 뉴런에서 발현되는 반면, mGluR5는 피질의 뉴런보다 성상세포에서 더 강하게 발현된다는 것을 나타냅니다.
뇌에서 그룹 I mGluR 신호 전달
그룹 I mGluR의 기본 신호
그룹 I mGluR의 두 구성원은 천연 리간드 결합을 위한 세포외 도메인과 합성 알로스테릭 조절자 결합을 위한 7-막통과 도메인(7TM)을 포함합니다. mGluR1 리간드 결합 부위는 힌지 영역에 의해 두 개의 구형 도메인을 분리하는 결정 구조를 가지며, 리간드가 없을 때 각각 열리거나 닫힘으로써 수용체의 휴지 또는 활성 형태를 표현합니다[33]. 분리된 7TM 도메인의 인간 mGluR1 및 mGluR50s 결정 구조는 잘 연구되었습니다[34,35]. 흥미롭게도, 이러한 구조적 연구는 mGluR1이 클래스 A GPCR과 같이 두 번째 세포외 루프 위치에서 큰 헤어핀 확인을 가지고 있음을 발견했습니다. 또 다른 흥미로운 관찰은 mGluR1의 막관통 영역이 TM1-TM1 상호작용에 의해 이량체를 형성할 수 있고 이러한 상호작용이 콜레스테롤 분자에 의해 안정화된다는 것입니다[34].
Group I mGluR 활성화는 주로 mGluR1(D854) 및 mGluR5(T840)의 G-단백질 결합 도메인에 있는 단일 아미노산 잔기로 인해 별개의 주파수의 무수한 진동 반응을 유도하는 것으로 보고되었습니다[25]. 또한, 원형질막의 지질 함량은 그룹 I mGluR의 활성에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 그룹의 두 구성원 모두 지질이 강화된 환경에서 막에 존재하는 것으로 나타났습니다[36,37]. 그러나, 이들 수용체 중 어느 것도 지질이 풍부한 뗏목과 연관되어 있는 것으로 나타났으며, 이는 연관이 일시적일 수 있음을 시사합니다. 연구에 따르면 지질 뗏목과 mGluR1 간의 연관성은 막의 콜레스테롤 함량에 따라 달라지며 작용제 결합에 의해 개선될 수 있다고 보고되었습니다[38]. TM5와 수용체의 세 번째 세포 내 루프는 막에서 콜레스테롤 수치를 증가시키는 콜레스테롤 결합 모티프를 가지고 있어 수용체의 작용제 매개 활성화를 강화합니다. 그러나 콜레스테롤 수치의 고갈은 mGluR1- 의존적 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 신호 활성화를 억제합니다[25,38]. 이들 데이터는 지질 뗏목 및 막 콜레스테롤에 의한 그룹 I mGluR 신호 활성화의 연관성 및 양성 조절을 나타낸다.
허바 시스탄체
그룹 I mGluRs는 G 단백질 G q/11에 긍정적으로 결합되어 있으며, 이는 다운스트림에서 포스포리파제 C 1(PLC 1)을 자극하고 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트를 활성화합니다. (IP3). 그런 다음 IP3 수용체(IP3R)는 세포 내 Ca2 플러스 방출[8]을 유발하는 반면, 원형질막의 DAG는 세포 외 Ca2 플러스와 함께 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화하고 포스포리파제 D(PLD), 포스포리파제 A2(PLA2)를 활성화합니다. , 및 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPKs) 경로[39]. mGluR5를 통한 PKC의 활성화는 또한 NMDAR을 자극할 수 있습니다[40]. 그러나 NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor) 의존성 칼시뉴린(Ca2 + 채널 의존성 포스파타제)의 활성화는 mGluR5의 PKC 매개 탈감작화를 역전시킵니다[41]. 또한, mGluR1은 Ca2 플러스 -, 칼모듈린- 및 Src-의존 프롤린-풍부 티로신 키나아제(Pyk2) 활성화를 통해 피질 뉴런에서 NMDAR 캐스케이드를 상향 조절할 수 있습니다[42]. 또한, mGluR1/5- 매개 Homer 단백질 상호작용도 중요합니다. Homer는 IP3를 인산화하고 ryanodine 수용체와 NMDAR 단백질 복합체의 일부인 Shank 단백질을 활성화할 수 있습니다[43,44]. Homer 단백질과 mGluR1/5의 결합은 또한 phosphoinositide 3-kinase(PI3K), phosphoinositide-dependent kinase(PDK1) 및 PI3K 인핸서(PIKE)를 포함하여 Akt를 활성화하여 신경 보호를 유도합니다(그림 1)[45 ,46]. 그룹 I mGluRs가 G q/11에 결합하지만, 이들 수용체의 과발현은 G s 및 G i/o에도 결합하는 것으로 나타났습니다. 유사하게, mGluR1a는 G i/o에 결합하여 과발현된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 cAMP 자극을 유도하는 것으로 나타났습니다[47]. 이 예는 그룹 I mGluR이 다양한 G 단백질과 결합할 수 있으며, 이를 이해하면 고유한 형태의 내인성 수용체 메커니즘을 밝힐 수 있으며, 이는 생체 내에서도 이러한 수용체 메커니즘을 이해하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.
또한, 그룹 I mGluRs는 또한 IP3- 자극된 Ca2 + 방출, Homer 단백질 및 Pyk2를 통해 ERK 신호 캐스케이드를 조절합니다[48,49]. ERK의 활성화는 세포 성장, 분화 및 생존의 조절뿐만 아니라 뇌 유도 신경영양 인자(BDNF) [50]와 같은 신경영양 인자의 증가에 중요합니다. 이는 그룹 I mGluR 매개 신경보호가 활성화에 의존할 수 있음을 나타냅니다. ERK 신호 전달. 그러나 위에서 논의한 바와 같이 mGluR5는 뉴런보다 신경교 세포, 특히 성상세포에서 더 많이 발현되며(그림 2) IP3와 복합체를 형성하고 세포 내 Ca2 플러스를 증가시켜 글루타메이트 방출을 촉진하고 성상세포의 세포사멸에 기여합니다. 51–54]. 연구는 또한 피질 및 해마 성상세포에서 mGluR5 활성화가 MAPK 경로 및 PLD 신호를 자극할 수 있음을 발견했습니다[55,56]. 작용제에 의한 mGluR5의 선택적 활성화는 G q-신호 전달 경로를 통해 미세아교세포 활성화 및 관련 신경염증 및 신경독성을 억제합니다[57].
그룹 I mGluR 둔감화 및 트래피킹
많은 GPCR은 장기간의 과도한 자극으로부터 수용체를 보호하기 위해 두 번째 메신저 경로의 활성화를 통해 탈감작을 겪습니다. 탈감작화는 관련된 각각의 G-단백질로부터 특정 GPCR의 결합을 해제함으로써 발생합니다. 여러 GPCR 탈감작 메커니즘이 평가되었으며 관찰 결과 프로세스가 수용체 유형, 리간드 유형 및 시스템 유형을 포함한 여러 사실에 따라 달라진다는 것을 알 수 있습니다[59-61]. 인산화는 일부 GPPCR 둔감화에서 중요한 역할을 합니다. 인산화는 수용체가 G 단백질 결합을 방해하고 두 번째 메신저 경로 생성을 유도하는 -arrestin과 같은 어댑터 단백질에 결합하도록 유도합니다[59]. 다른 사람들에게는 세포내이입이 탈감작에서 중요한 역할을 합니다[61].
지금까지 그룹 I mGluR의 여러 키나아제 의존성 탈감작이 테스트되었으며 PKC가 그룹 I mGluR의 작용제 매개 탈감작에서 중요한 것으로 나타났습니다. 예를 들어, PKC에 의한 mGluR1a의 인산화는 수용체의 둔감화를 유도합니다[62]. 흥미롭게도, PKC의 활성화는 G q에 결합된 mGluR1 경로에 영향을 미치는 것으로 나타났지만, cAMP 경로에 대한 수용체의 결합에는 영향을 미치지 않습니다. 이 데이터는 PKC 활성화를 통한 mGluR1의 선택적 둔감화를 나타냅니다[10]. mGluR5의 둔감화는 mGluR1보다 잘 연구되었습니다. mGluR5에 여러 개의 세린/트레오닌 잔기의 존재는 아마도 PKC 매개 탈감작 과정과 관련이 있습니다. mGluR5는 칼모듈린 결합 부위를 가지고 있으며 기저 상태에서 칼모듈린은 수용체의 S881 및 S890 아미노산 잔기 부위에서 mGluR5와 상호작용하고 PKC는 이 두 결합 부위를 인산화하는 것으로 나타났습니다[63]. 인산화를 통해 mGluR5에 결합하는 칼모듈린의 PKC 매개 억제와 대조적으로, 칼모듈린은 수용체의 PKC 의존적 인산화를 억제할 수 있다[64]. 이러한 데이터는 PKC 의존적 인산화와 칼모듈린 결합이 서로 균형을 이루고 있음을 시사한다. 또 다른 두 번째 전령 의존성 단백질 키나제인 PKA는 그룹 I mGluR 탈감작 과정에 반대 효과를 나타냅니다. PKA 활성화는 수용체의 C-말단에서 어댑터 단백질의 해리를 초래하고 수용체 엔도사이토시스의 억제 및 mGluR1의 작용제-의존적 탈감작화를 유도한다[62]. 많은 GPCR 탈감작에서 G-단백질 결합 수용체 키나아제(GRK)가 중요한 역할을 합니다. 수용체의 특정 잔기의 GRK-매개 인산화는 각각의 G-단백질로부터 수용체를 분리시키는 α-arrestin의 결합을 초래한다[59-61]. 여러 연구에서 GRK가 HEK293 세포와 1차 뉴런에서 이종적으로 발현될 때 그룹 I mGluR의 두 구성원 모두의 둔감화를 조절할 수 있다고 제안했습니다[65-67]. GRK2는 mGluR1 및 mGluR5의 탈감작화 과정에 관여하며, 이는 인산화에 독립적인 것으로 보입니다[66,68]. 반대로, GRK4는 소뇌 Purkinje 뉴런에서 mGluR1의 선택적 둔감화를 보여주었지만 mGluR5에서는 그렇지 않았습니다[67]. 마찬가지로 GRK5는 mGluR1- 매개 Purkinje 회전율에 영향을 미칩니다[69]. GRK는 일반적으로 기질 특이성에 국한되지 않기 때문에 그룹 I mGluR에서 GRK 매개 잔류 변형을 찾는 것이 어려웠습니다.
Cistanche 보충제
참조
1. 페라구티, F.; 크레팔디, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 수용체: 현재 개념 및 전망. 파마콜. 2008, 60, 536–581.
2. 자카리아, M.; Park, S.-Y.; 하케, ME; Karthivashan, G.; 김이수; Ganesan, P.; Choi, D.-K. 신경퇴행성 질환 모델에서 신경독성 물질에 의한 손상: 글루타메이트 수용체의 관여를 중심으로. 앞쪽. 몰. 신경과학 2018, 11, 307.
3. Dingledine, R.; 보르헤스, K.; 보위, D.; Traynelis, SF 글루타메이트 수용체 이온 채널. 파마콜. 1999년, 51, 7~61쪽.
4. 핀, J.-P.; 갈베즈, T.; Prézeau, L. 가족 3/C G-단백질 결합 수용체의 진화, 구조 및 활성화 메커니즘. 파마콜. 그. 2003, 98, 325–354.
5. 윌라드, SS; Koochekpour, S. 글루타메이트, 글루타메이트 수용체 및 다운스트림 신호 경로. 국제 J. Biol. 과학. 2013, 9, 948–959.
6. 거버, U.; 이런, C.; Benquet, P. 대사성 글루타메이트 수용체: 세포내 신호 전달 경로. 현재 의견. 파마콜. 2007, 7, 56–61.
7. 핀, J.-P.; Duvoisin, R. 대사성 글루타메이트 수용체: 구조 및 기능. 신경약리학 1995, 34, 1–26.
8. 리베이로, F.; 비에이라, LB; 피레스, RG; 올모, RP; Ferguson, SS Metabotropic glutamate 수용체 및 신경 퇴행성 질환. 파마콜. 해상도 2017, 115, 179–191.
9. 압둘-가니, 매사추세츠; 발리안테, TA; 칼렌, PL; Pennefather, IP3 생산에 연결된 PS Metabotropic glutamate 수용체는 쥐 치아 과립 뉴런에서 IAHP의 억제를 중재합니다. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.
10. 다미, GK; Ferguson, 대사성 글루타메이트 수용체 신호전달, 탈감작 및 세포내이입의 SS 조절. 파마콜. 그. 2006, 111, 260–271.
11. Schoepp, DD 중추 신경계에서 시냅스 전 대사성 글루타메이트 수용체의 기능 공개. J.Pharmacol. 특급 그. 2001, 299, 12–20.
12. 강용화; 헨치클리프, C.; 버마, A.; Vallabhajosula, S.; 그, B.; 코타리, PJ; 프라이어, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT는 파킨슨병에서 mGluR5 상향조절을 보여줍니다. J. 신경영상 2018, 29, 97–103.
13. 버그, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; 에거트, K.; Csoti, I.; 스토치, A.; 후버, H.; 모렐리-카넬로, M.; 스타멜루, M.; 리스, V.; 외. AFQ056 레보도파 유도 이상운동증 치료: 2건의 무작위 통제 시험 결과. 월. 무질서. 2011, 26, 1243–1250.
14. 아르멘테로, M.-T.; Fancellu, R.; 나피, G.; 브라만티, P.; Blandini, F. NMDA 또는 mGluR5 글루타메이트 수용체의 장기간 차단은 파킨슨병의 설치류 모델에서 기저핵 회로의 선택적 대사 변화를 유도하면서 흑색선조체 변성을 감소시킵니다. 신경비올. 디스. 2006, 22, 1–9.
15. 가격, DL Rockenstein, E.; Ubhi, K.; 풍, V.; MacLean-Lewis, N.; 애스케이, D.; 까르띠에, A.; 스펜서, B.; 패트릭, C.; Desplats, P.; 외. Lewy Body Disease 및 Alpha-synucleinopathy의 유전자 변형 모델에서 mGluR5 발현 및 신호의 변경 - Excitotoxicity에 대한 의미. 플로스 원 2010, 5, e14020.
16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; 구엘; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropic 글루타메이트 수용체 5는 파킨슨병에서 신경독성으로부터 보호하기 위해 α-시누클레인 유도 소교세포 염증을 억제합니다. J. 신경염증 2021, 18, 23.
17. 왕, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; 첸, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. mGluR5 길항제가 L-Dopa에 의해 유발된 이상운동증을 가진 파킨슨병 환자에 미치는 영향: 무작위 대조 시험의 체계적 고찰 및 메타 분석. 앞쪽. 노화신경과학. 2018, 10, 262.
18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; 위라세케라, A.; Himmelreich, U.; 백클란트, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. 급성 파킨슨병 및 레보도파 유발 운동이상증의 6-OHDA 쥐 모델에서 변경된 mGluR5 결합 가능성 및 글루타민 농도. 신경비올. 노화 2018, 61, 82–92.
19. 마틴, LJ; 블랙스톤, CD; 후가니르, RL; 가격, DL 쥐 뇌에서 대사성 글루타메이트 수용체의 세포 위치. 뉴런 1992, 9, 259–270.
20. 아베, T.; 스기하라, H.; 나와, H.; 시게모토, R.; 미즈노, N.; Nakanishi, S. 이노시톨 포스페이트/Ca2와 신호 전달이 결합된 새로운 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5의 분자 특성화. J. Biol. 화학. 1992, 267, 13361–13368.
21. 허버트, GW; Paquet, M.; Smith, Y. 쥐 및 원숭이 흑색질에서 mGluR1a 및 mGluR5의 차등 세포내 국소화. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.
22. 시게모토, R.; 노무라, S.; Ohishi, H.; 스기하라, H.; 나카니시, S.; Mizuno, N. 쥐 뇌에서 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5의 면역조직화학적 국소화. 신경과학 레트 사람. 1993, 163, 53–57.
23. 로마노, C.; 메사추세츠주 세즈마; 맥도날드, 코네티컷; 오말리, K.; 반 덴 폴, AN; Olney, JW 쥐 뇌에서 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5 면역반응성의 분포. J. Comp. 뉴롤. 1995, 355, 455–469.
24. Bhattacharyya, S. Group I Metabotropic Glutamate Receptors(mGluRs)의 내막. 국제 J. Biochem. 세포비올. 2016, 77, 205–212.
25. 카타니아, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; 페니, J.; Young, A. Metabotropic glutamate 수용체는 발달 과정에서 차별적으로 조절됩니다. 신경과학 1994, 61, 481–495.
26. 로페즈-벤디토, G.; 시게모토, R.; 페어렌, A.; Luján, R. 쥐 대뇌 피질 발달 동안 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체의 차등 분포. 대뇌. Cortex 2002, 12, 625–638.
27. 로마노, C.; 반 덴 폴, AN; O'Malley, KL 쥐 뇌에서 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5의 향상된 초기 발달 발현: 단백질, mRNA 스플라이스 변형 및 지역 분포. J. Comp. 뉴롤. 1996, 367, 403–412.
28. 마르티네즈-갈란, JR; López-Bendito, G.; 루잔, R.; 시게모토, R.; 페어렌, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius 세포는 출생 후 초기 마우스 피질에서 기능적 대사성 글루타메이트 수용체를 선택적으로 발현합니다. 유로. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.
29. 루잔, R.; Nusser, Z.; 로버츠, JDB; 시게모토, R.; Somogyi, P. 쥐 해마의 수상 돌기 및 수상 돌기에 대한 Metabotropic Glutamate 수용체 mGluR1 및 mGluR5의 Perisynaptic 위치. 유로. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.
30. Bhave, G.; 카림, F.; 칼튼, SM; Iv, RWG 말초 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체는 마우스에서 통각을 조절합니다. Nat. 신경과학 2001, 4, 417–423.
31. 장유; 첸 케이; 슬론, SA; 베넷, ML; Scholze, 아칸소; 오키프, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; 카네다, C.; Ruderisch, N.; 외. 대뇌 피질의 아교세포, 뉴런 및 혈관 세포의 RNA 시퀀싱 전사체 및 스플라이싱 데이터베이스. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.
32. 츠치야, D.; 쿠니시마, N.; 카미야, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. 길항제 및 글루타메이트 및 Gd 3 플러스와 복합된 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드 결합 코어의 구조적 관점. 절차 Natl. Acad. 과학. USA 2002, 99, 2660–2665.
33. 우, H.; 왕 C.; 그레고리, KJ; 한강; 조, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; 메일러, J.; Cherezov, V.; 외. 알로스테릭 조절제에 결합된 클래스 C GPCR 대사성 글루타메이트 수용체 1의 구조. 과학 2014, 344, 58–64.
34. 도레, AS; 오크라사, K.; 파텔, JC; 세라노베가, 엠제이; 베넷, KA; 쿡, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; 칸, S.; 테한, B.; 외. 클래스 C GPCR 대사성 글루타메이트 수용체 5 막관통 도메인의 구조. Nat. 세포비올. 2014, 511, 557–562.
35. Burgueño, J.; 엔리치, C.; 카넬라, EI; 말롤, J.; 루이스, C.; 프랑코, R.; Ciruela, F. 대사성 글루타메이트 1형 수용체는 저밀도 카베올린이 풍부한 원형질막 분획에 국한됩니다. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.
36. 프란체스코니, A.; 쿠마리, R.; Zukin, Caveolar/Lipid Raft Pathway에 의한 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체 트래피킹 및 신호의 RS 규정. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.
37. 쿠마리, R.; 카스티요, C.; Francesconi, A. 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체에 의한 작용제 의존 신호는 지질 도메인과의 연관성에 의해 조절됩니다. J. Biol. 화학. 2013, 288, 32004–32019.
38. Hermans, E.; Challiss, J. 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체의 구조, 신호 및 조절 특성: Prototypic family C G-단백질 결합 수용체. 생화학. J. 2001, 359, 465–484.
39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; 레이, S.; 오서, 학사; Dudek, E.; 브라우닝, 메릴랜드; Macdonald, JF G-단백질 결합 수용체는 단백질 키나아제 C 및 Src를 통해 작용하여 NMDA 수용체를 조절합니다. Nat. 신경과학 1999, 2, 331–338.
40. Alagarsamy, S.; 마리노, MJ; 루즈, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ NMDA 수용체의 활성화는 천연 및 재조합 시스템에서 mGluR5의 둔감화를 역전시킵니다. Nat. 신경과학 1999, 2, 234–240.
41. 하이딩거, V.; Manzerra, P.; 왕XQ; Strasser, U.; 유, SP; 최동원; Behrens, MM Metabotropic 글루타메이트 수용체 1-는 NMDA 수용체 전류의 상향 조절을 유도했습니다: 피질 뉴런에서 Pyk2/Src 계열 키나아제 경로를 통한 매개. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.
42. Tu, JC; Xiao, B.; 위안, JP; 라나한, AA; 레퍼트, K.; 리, 엠.; 린든, DJ; Worley, PF Homer는 새로운 프롤린이 풍부한 모티프를 결합하고 그룹 1 대사성 글루타메이트 수용체를 IP3 수용체와 연결합니다. 뉴런 1998, 21, 717–726.
43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; 위안, JP; 페트랄리아, RS; 브레이크맨, P.; 도안, A.; Aakalu, VK; 라나한, AA; Sheng, M.; 외. 시냅스 후 밀도 단백질의 Shank 계열에 의한 mGluR/Homer 및 PSD-95 복합체의 결합. 뉴런 1999, 23, 583–592.
44. Rong, R.; 안지영; 황, H.; 나가타, E.; 칼만, D.; 카프, JA; Tu, J.; 월리, PF; 스나이더, SH; Ye, K. PI3 키나아제 인핸서 - 호머 복합체는 mGluR1을 PI3 키나아제와 연결하여 신경 세포 사멸을 예방합니다. Nat. 신경과학 2003, 6, 1153–1161.
45. 허우, L.; Klann, E. Rapamycin 신호 경로의 Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mammalian 표적의 활성화는 Metabotropic Glutamate 수용체 의존성 장기 우울증에 필요합니다. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.
46. Aramori, I.; Nakanishi, S. 형질감염된 CHO 세포에서 대사성 글루타메이트 수용체, mGluR1의 신호 전달 및 약리학적 특성. 뉴런 1992, 8, 757–765.
47. 마오, L.; 양엘; Tang, Q.; Samdani, S.; 장지.; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c는 Metabotropic Glutamate Receptor 5를 뉴런의 세포외 신호 조절 단백질 Kinase Cascades에 연결합니다. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.
48. Nicodemo, AA; 팜필로, M.; 페레이라, LT; 데일, LB; 크레건, T.; 리베이로, FM; Ferguson, SS Pyk2는 대사성 글루타메이트 수용체 G 단백질 신호를 분리하지만 ERK1/2 활성화를 촉진합니다. 몰. 뇌 2010, 3, 4.
49. Balazs, R. 글루타메이트의 영양 효과. 현재 맨 위. 중간 화학. 2006, 6, 961–968.
50. Biber, K.; 로리, DJ; Berthele, A.; 서머, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; 반 칼커, D.; Boddeke, 성상세포 및 소교세포에서 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체의 HWGM 발현 및 신호. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.
51. 밀러, S.; 로마노, C.; Cotman, CW 피질 성상세포에서 포스포이노시티드 결합 대사성 글루타메이트 수용체의 성장 인자 상향 조절. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.
52. Pasti, L.; 볼테라, A.; 포잔, T.; Carmignoto, P. 성상세포의 세포내 칼슘 진동: 뉴런과 성상세포 사이의 고가소성, 양방향 통신 형태. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.
53. Niswender, CM; Conn, PJ 대사성 글루타메이트 수용체: 생리학, 약리학 및 질병. 안누. Pharmacol 목사. 독성. 2010, 50, 295–322.
54. Servitja, J.-M.; 마그라우, R.; 사리, E.; Picatoste, F. 그룹 I Metabotropic Glutamate 수용체는 쥐 배양 성상 세포에서 Phospholipase D 자극을 중재합니다. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.
55. 피비, RD; Conn, PJ Metabotropic Glutamate 수용체의 자극에 의한 배양된 쥐 대뇌피질 아교세포에서 미토겐 활성화 단백질 키나아제의 인산화. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.
56. 번스, KR; Stoica, B.; Loane, D.; 리치오, A.; 데이비스, M.; Faden, AI 대사성 글루타메이트 수용체 5 활성화는 미세아교세포 관련 염증 및 신경독성을 억제합니다. Glia 2009, 57, 550–560.
57. 야코벨리, L.; 브루노, V.; 살바토레, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; 데 블라시, A.; Nicoletti, F. 네이티브 그룹 III 대사성 글루타메이트 수용체는 미토겐 활성화 단백질 키나아제/포스파티딜이노시톨-3- 키나아제 경로에 결합됩니다. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.
58. 크루프닉, JG; Benovic, JL G 단백질에서 수용체 키나아제와 어레스틴의 역할 - 결합된 수용체 조절. 안누. Pharmacol 목사. 독성. 1998, 38, 289–319.
59. 켈리, E.; 베일리, C.; Henderson, G. GPCR 탈감작의 작용제 선택적 메커니즘. 브. J.Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.
60. Ferguson, SS G protein-coupled receptor endocytosis의 개념 진화: 수용체 탈감작 및 신호 전달의 역할. 파마콜. 2001, 53, 1–24.
61. 프란체스코니, A.; Duvoisin, RM 대사성 글루타메이트 수용체 신호전달에 대한 단백질 키나아제 C 및 단백질 키나아제 A의 반대 효과: 수용체-G 단백질 결합 도메인의 인산화에 의한 이노시톨 삼인산/Ca 2 플러스 경로의 선택적 둔감화. 절차 Natl. Acad. 과학. USA 2000, 97, 6185–6190.
62. Gereau, RW; Heinemann, Metabotropic Glutamate 수용체의 급속한 탈감작에서 단백질 키나제 C 인산화의 SF 역할. 뉴런 1998, 20, 143–151.
63. 미나카미, R.; 진나이, N.; Sugiyama, H. Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5(mGluR5)의 인산화 및 Calmodulin 결합은 생체 외에서 길항적입니다. J. Biol. 화학. 1997, 272, 20291–20298.
64. 데일, LB; Bhattacharya, M.; 앤보그, PH; 머독, B.; Bhatia, M.; 나카니시, S.; Ferguson, SS G Protein-coupled Receptor Kinase-mediated Desensitization of Metabotropic Glutamate Receptor 1A는 세포 사멸을 방지합니다. J. Biol. 화학. 2000, 275, 38213–38220.
65. 데일, LB; 바브와, AV; Bhattacharya, M.; 켈빈, DJ; Ferguson, 대사성 글루타메이트 수용체-매개 이노시톨 1,4,5-삼인산, 칼슘 및 단백질 키나제 C 진동의 SS 공간-시간적 패터닝: 단백질 키나제 C 의존성 수용체 인산화는 필요하지 않습니다. J. Biol. 화학. 2001, 276, 35900–35908.
66. 소렌센, SD; Conn, P.G 단백질 결합 수용체 키나아제는 대사성 글루타메이트 수용체 5 기능과 발현을 조절합니다. 신경약리학 2003, 44, 699–706.
67. 리베이로, F.; 페레이라, LT; Paquet, M.; 크레건, T.; 딩, Q.; 그로스, R.; Ferguson, 대사성 글루타메이트 수용체의 SS 인산화 독립적 조절 5 뉴런에서 G 단백질 결합 수용체 키나아제 2에 의한 탈감작 및 내재화. J. Biol. 화학. 2009, 284, 23444–23453.
68. Sallese, M.; 살바토레, L.; D'Urbano, E.; 살라, G.; Storto, M.; 로니, T.; 데 블라시, A.; 니콜레티, F.; Knopfel, T. G-단백질 결합 수용체 키나아제 GRK4는 대사성 글루타메이트 수용체의 동종 탈감작을 매개합니다. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.
69. 야마사키, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; 후루츠카, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; 시오미, S.; 타케이, M.; Hashimoto, H.; J. 유이; 외. 인간 알파-시누클레인 A53T 형질전환 쥐에서 파킨슨병의 병리학적 진행 동안 mGluR5가 아닌 선조체 mGluR1의 동적 변화: 다중 PET 영상 연구. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.
Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, 김준수 1, 안재용 1, 김인수 3,* 및 최동국 1,3,*
1 건국대학교 대학원 BK21 프로그램 응용생명과학과, Chungju, 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (엠제이); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)
2 멜버른 치매 연구 센터, The Florey Institute of 신경과학 및 정신적 건강, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, 호주
3 건국대학교 의생명과학대학 생명공학과 염증질환연구소(RID), 충주시 27478
* 문의 : kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: 더하기 82-43-840-3905 (I.-SK); 더하기 82-43-840-3610 (D.-KC); 팩스: 플러스 82-43-840-3872(D.-KC)
† 이 저자들은 이 작업에 동등하게 기여했습니다.
