건강과 질병의 장내 미생물총과 전신 면역
Nov 16, 2023
추상적인
포유류의 장에는 숙주와 공생 관계로 공동 진화한 수조 개의 미생물이 서식하고 있습니다. 장내 미생물총이 장의 생리와 면역에 미치는 영향은 잘 알려져 있지만, 장내 공생체가 장 외부의 면역 세포 반응과 발달을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 장내 공생체가 전신 면역 반응에 영향을 미치는 기본 메커니즘은 아직 잘 이해되지 않았지만 직접적 효과와 간접적 효과 모두에 대한 증거가 있습니다. 또한, 장내 미생물총은 장 외부의 질병과 관련된 면역 반응에 기여할 수 있습니다. 따라서 장내 미생물군과 숙주 사이의 복잡한 상호 작용을 이해하는 것은 면역과 인간 건강을 모두 이해하는 데 근본적으로 중요합니다.
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키워드: 염증성 질환, 장내세균, 대사산물, 미생물군집, 전신면역반응
소개
포유류에는 총칭하여 미생물군으로 알려진 바이러스, 박테리아, 곰팡이 및 원생동물을 포함하는 수조 개의 미생물로 구성된 다양한 공생체 공동체가 살고 있습니다. 미생물은 출생 직후 포유류 숙주에 서식하여 평생 공생 관계를 맺습니다. 이러한 미생물은 피부, 폐, 위장관을 비롯한 여러 부위에 존재하지만, 공생 박테리아의 압도적인 대다수는 말단 장에 존재합니다(1, 2). 건강한 성인의 장내 미생물군은 네 가지 주요 문, 즉 Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria 및 Proteobacteria로 구성됩니다(3). 이러한 문에 속하는 박테리아 종은 장관을 따라 다양하며, 특정 박테리아 분류군의 성장을 선호하는 장의 여러 부분에서 뚜렷한 미세 환경과 영양 가용성을 반영하는 것으로 보입니다(3, 4). 또한 서로 다른 지리적 위치에 있는 집단 내 및 집단 사이의 건강한 개인 사이에는 미생물총 구성에 상당한 이질성이 있으며, 이는 건강한 개인과 질병에 걸린 개인의 면역 반응에 큰 변화를 가져올 수 있습니다(5, 6). 숙주의 생리와 질병을 조절하는 데 있어 장내 미생물총의 중요한 역할은 100여년 전 러시아의 동물학자인 Élie Metchnikoff에 의해 가정되었습니다(7). 이제 우리는 위장관에 서식하는 미생물이 음식의 소화 및 흡수, 미량 영양소의 생합성, 병원체 집락화에 대한 보호 등 숙주 생리학에 중대한 영향을 미친다는 것을 알고 있습니다(2, 8). 또한, 공생체는 장 조직에서 면역 세포의 구성과 기능을 형성하기 위해 국소적으로 작용할 수 있습니다(1, 9). 점점 더 많은 증거는 장내 세균이 원격으로 작용하여 숙주 방어 및 질병 발병에 중요한 숙주 면역 반응에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 이 리뷰에서는 장 공생체가 장에서 먼 부위, 특히 간, 폐 및 뇌에서 면역 및 면역 관련 질병을 조절하는 직간접적 메커니즘에 대해 논의합니다.
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
전신 면역의 장내 미생물에 의한 메커니즘
장 및 전신 면역 체계의 발달에서 장내 미생물군의 역할은 장 점막뿐만 아니라 전신 부위의 림프 구조에서도 여러 가지 면역학적 이상을 보인 무균 동물을 대상으로 한 연구에서 처음으로 밝혀졌습니다(10, 11 ). 무균 마우스는 또한 면역글로불린 생산, 항미생물 분자 발현, T 세포 이동 및 전신 감염 후 병원체 제거에 결함이 있습니다(12-15). 장내 미생물총이 먼 부위의 면역 반응에 기여하는 정확한 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않지만, 현재까지의 연구에서는 장내 미생물, 그 구성 요소 및/또는 대사산물이 순환계로 전이되는 직접적인 메커니즘을 제안하고 있습니다. , 장 내 상피, 간질 또는 면역 세포의 자극이 전신적으로 전달되는 하류 반응을 초래하는 간접적인 메커니즘입니다.
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직접적인 미생물 메커니즘
박테리아 및 그 구성 요소의 전이
장 내강 내에 존재함에도 불구하고 장 공생체와 그 구성 요소는 상피를 가로질러 이동하여 장 외부의 면역 반응을 조절할 수 있습니다(그림 1). 결장에서 두꺼운 점액 장벽은 잠재적으로 유해한 미생물이 점막 표면으로 접근하는 것을 제한하는 명확하게 구분되는 두 개의 층으로 구성됩니다(16, 17). 그러나 소장에는 명확한 경계가 있는 점액층이 부족합니다(18). 이는 인간과 동물 모두에서 항상성 조건 하의 전신 조직에서 Enterobacteriaceae 및 Lactobacillaceae 구성원과 같은 소장 미생물의 검출을 설명할 수 있습니다(19, 20). 지질다당류(LPS) 및 펩티도글리칸(PGN)과 같은 미생물 관련 분자 패턴(MAMP)이라고 불리는 구조적으로 보존된 이러한 미생물의 구성 요소는 또한 장 장벽을 가로질러 이동하여 Toll을 포함한 패턴 인식 수용체(PRR)를 자극할 수 있습니다. -유사 수용체(TLR) 및 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체(NLR)는 먼 조직에서 조혈 및 면역 반응에 영향을 미칩니다(21)(그림 2). 골수는 조혈 줄기 및 전구 세포(HSPC)의 기능과 감염에 반응하여 동원되고 확장되는 면역 세포를 지원하는 주요 틈새를 제공합니다(22, 23). 광범위한 항생제로 마우스를 치료하면 HSPC 풀이 부분적으로 고갈되었습니다(24). 더욱이, 무균 마우스는 특정 병원균이 없는(SPF) 동물과 비교하여 골수에서 HSPC 하위 집합이 감소했습니다(25). 무균 마우스의 HSPC는 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인 함유 단백질 1(NOD1)을 자극하고 골수 간질 세포를 유도하는 박테리아 디펩타이드인 -d글루타밀-메소-디아미노피멜산(iE-DAP)을 전신 투여하여 복원할 수 있습니다. HSPC 세포 지지 사이토카인을 분비합니다(그림 2)(25). 또한, 무균 마우스에서는 골수의 골수 세포 발달이 손상되어 비장과 간의 단핵구, 대식세포 및 호중구 수가 감소합니다(26). SPF 마우스의 미생물군을 무균 마우스에 집락화하거나 짧은 사슬 지방산(SCFA)이 아닌 MAMP를 경구 공급하면 정상적인 골수 생성을 회복할 수 있습니다(26).
골수 골수생성 조절 외에도 전신 TLR 리간드는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)(27)의 간질 발현을 유도하여 골수에서 단핵구 배출을 조절합니다. 더욱이, 장내 미생물총은 배아 난황낭의 골수 전구세포로부터 유래된 비장 대식세포 집단을 유지합니다(26, 28). 장내 미생물군에서 유래하는 순환하는 미생물 성분은 TLR 신호 전달을 통해 골수에서 정상 상태의 과립구 생성을 촉진합니다(그림 2)(29, 30). 마찬가지로, 모체 미생물군에 의한 신생아 군집화는 골수 내 말초 호중구 및 과립구/대식세포 제한 전구 세포의 정상적인 빈도에 필요합니다(31). 신생아의 미생물군에 의한 호중구 항상성 조절은 장내 그룹 3 선천 림프 세포(ILC3s)에 의한 LPS 유도 IL{12}} 생산을 통해 매개되었으며, 이는 결국 과립구 집락 자극 인자(G- 과립구 생성을 위한 CSF)(31). 이러한 관찰과 일치하게, TLR4 및 TLR9 각각에 대한 LPS 및 CpG 참여는 장 C–X3 –C 케모카인 수용체 1(CX3 CR1)+ 단핵구에 의한 IL-23 및 IL-1의 발현을 효율적으로 유도했습니다. ILC3 활성에 필요한 식세포(32).
그림 1. 전신 면역에서 잠재적인 직접 미생물 메커니즘. 장내 미생물군은 장내 미생물 및/또는 그 구성 요소 또는 대사산물을 혈액 순환 및 전신 기관으로 이동시키는 것과 같은 직접적인 메커니즘을 통해 먼 부위의 면역 반응에 기여할 수 있습니다. BM, 골수; DP, 이중 양성; MΦ, 대식세포; ROS, 활성 산소종; VEGF-B, 혈관 내피 성장 인자 B.
그림 2. 장내 미생물군은 조혈과 면역을 조절합니다. 미생물군은 여러 과정을 통해 골수(BM) 조혈을 조절합니다. Flt3L, FMS 유사 티로신 키나제 3 리간드; SCF, 줄기세포 인자; THPO, 트롬보포이에틴.
또한, 순환계로 유입된 장내 미생물군 유래 PGN에 의한 NOD1 자극은 골수 유래 호중구의 박테리아 사멸 능력을 강화하여 폐렴구균 감염으로 인한 패혈증을 조절했습니다(33). 장내 미생물군은 또한 향상된 염증 유발 활성을 특징으로 하는 노화된 호중구의 뚜렷한 하위 집합을 유지할 수 있습니다(34). 호중구 노화는 부분적으로 MAMP와 TLR-MyD88(골수 분화 1차 반응 88) 신호 전달 경로에 의해 유발됩니다(그림 2). 미생물총을 고갈시키면 순환하는 노화된 호중구의 빈도가 감소하고 겸상 적혈구 질환 및 패혈성 쇼크 중 염증으로 인한 조직 손상을 예방할 수 있습니다(34). 종합적으로, 이러한 데이터는 온전한 장내 미생물군의 복잡성과 전신 미생물 신호의 선천적 감지가 호중구 유지 및 기능에 중요하다는 것을 보여줍니다. 장에서 전위된 후 세균 공생체와 MAMP는 문맥을 통해 간에 접근할 수 있습니다(그림 1). 살아있는 대사 활성 박테리아는 장간막 림프절(MLN), 폐, 난소 및 유방을 포함한 건강한 개인의 말초 조직에서 검출될 수 있습니다(19, 35-37). MLN과 간은 정상 상태에서 순환하는 미생물의 작은 하위 집합이 전신으로 퍼지는 것을 방지하는 방화벽 역할을 하기 때문에(38, 39), 말초 기관에 살아있는 대사 활성 유기체의 존재는 장의 붕괴에 이차적일 수 있습니다. 장벽. 그러나 이 문제를 해결하려면 추가 작업이 필요합니다. 장 투과성 증가와 관련된 간경변, 알코올성 간 질환(ALD), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 만성 간 질환 환자에서 박테리아 공생체 및 LPS와 같은 그 구성 요소의 전위가 향상됩니다. (40, 41). LPS는 동물과 간 질환 환자 모두의 혈액에서 검출될 수 있습니다(42, 43). 또한, Tlr4-/- 마우스는 비알코올성 지방간염(NASH)의 영양 모델에서 간 염증 및 간 지질 축적으로부터 보호되었습니다(44, 45).
간에서 LPS와 같은 MAMP는 Kupffer 세포에서 TLR 자극을 통해 간 염증 및 질병 진행을 증가시키는 것으로 보입니다(46-48)(그림 1). TLR4/TLR9 신호 전달을 통한 쿠퍼 세포의 자극은 간 종양 괴사 인자(TNF) 발현의 상향 조절을 초래할 수 있으며, 이는 차례로 마우스에서 NASH 진행을 촉진합니다(49). 마찬가지로, 만성 알코올 섭취 또는 식이 요인과 같은 기타 자극으로 인한 장 장벽 붕괴로 인한 장내 세균 또는 MAMP의 전위는 인간과 동물에서 각각 ALD 및 NAFLD의 진행과 연관되어 있습니다(50, 51). 메커니즘은 잘 이해되지 않았지만, 내독소혈증과 그에 따른 TLR{9}}의존성 쿠퍼 세포 활성화 및 NLRP3 염증복합체의 활성화가 간 염증, 지방증 및 섬유증에 기여하는 것으로 제안되었습니다(47, 52-54). 그러나 장내 미생물과 간 질환 사이의 연관성은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다. 박테리아 공생체는 항생제 치료가 장 투과성과 그에 따른 간 손상을 감소시키기 때문에 장 장벽 기능 장애를 촉진하는 것으로 보이며, 이는 밀착 접합 단백질의 발현 강화 및 간 성상 세포 활성화 약화와 관련이 있습니다(55). 이러한 증거는 장벽 기능 장애가 질병 진행에 직접적으로 기여한다는 것을 시사하지만, 메커니즘이 완전히 이해되지 않더라도 간 손상은 장 장벽 무결성의 손실로 이어질 수도 있습니다(56). 따라서 장 투과성과 간 염증 사이의 연관성을 명확히하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
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미생물 대사산물
장에서 생성된 미생물 대사산물은 순환계로 유입되어 먼 부위의 숙주 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다(그림 1). 장내 미생물은 크게 세 가지 주요 그룹으로 나눌 수 있는 광범위한 대사산물을 생성합니다: (i) 식이 성분의 미생물 발효/분해에 의해 생성된 대사산물, (ii) 미생물 변형을 겪는 숙주 유래 대사산물 및 (iii) 새로운 생합성 미생물 대사산물(57). 식물 유래 식이 다당류의 미생물 발효에 의해 생성된 SCFA는 장 상피 세포에 에너지원을 제공할 뿐만 아니라 면역 조절 특성도 가지고 있습니다(9). 장에서 생산되는 대부분의 SCFA는 Bacteroidaceae, Ruminococcaceae 및 Lachnospiraceae 계통의 구성원과 같은 혐기성 박테리아에서 파생됩니다 (58). 가장 풍부한 장내 SCFA인 프로피오네이트, 부티레이트 및 아세테이트는 면역 세포와 상피 세포 모두에서 발현되는 GPR43, GPR41 및 GPR109A를 포함한 여러 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 통해 신호를 보냅니다(9). GPR43은 세 가지 SCFA를 모두 인식하는 반면, GPR41은 프로피오네이트와 부티레이트에 의해 활성화되고 GPR109A는 부티레이트만 인식합니다(59, 60). 점막 및 말초 염증 반응 모두 무균 및 Gpr43-/- 마우스에서 조절 장애가 있었는데, 이는 SCFA에 의한 GPR43의 자극이 항상성 조건에서 중요한 면역 조절 특성을 발휘한다는 것을 시사합니다(61).
동물 연구에서 SCFA는 GPR43을 통해 결장 조절 T(Treg) 세포의 확장 및 억제 기능을 조절합니다(62). Treg 세포의 이러한 SCFA 매개 면역 조절 특성은 중추신경계(CNS)에도 확장됩니다(그림 1)(63). SCFA는 GPR109A 및 GPR41과 같은 다른 GPCR의 자극을 통해 장과 폐를 포함한 다양한 장벽 부위에서 점막 면역 반응을 조절할 수 있습니다(60, 64). SCFA는 또한 히스톤-탈아세틸화효소(HDAC)를 억제함으로써 면역 반응에 영향을 줄 수 있습니다(65). 시험관 내 동물 모델과 인간 세포에서 SCFA가 매개하는 HDAC 억제는 말초 조직에 위치한 다양한 면역 세포에서 항염증 표현형을 촉진할 수 있습니다(64-69). 결장 FOXP3+ Treg 세포의 조절을 통해 장의 항상성을 촉진하는 SCFA의 역할은 잘 확립되어 있지만(62, 70-73), SCFA에 의한 HDAC 억제는 또한 장내 Treg 세포의 수와 기능을 향상시킵니다. 폐 (74). SCFA는 또한 장, MLN 및 비장의 B세포 반응에 영향을 미칠 수 있습니다(75). SCFA가 B 세포를 조절하는 메커니즘은 잘 이해되지 않았지만, SCFA는 적어도 부분적으로 5' AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 조절을 통해 B 세포 대사를 향상시킬 수 있습니다(75). . 식이 물질의 대사에서 유래된 또 다른 중요한 미생물 대사산물은 아릴 탄화수소 수용체(AHR) 활성화 트립토판 대사산물입니다(그림 1). AHR은 면역 세포 및 상피 세포를 포함한 여러 세포 유형에서 발현되는 리간드 유도성 전사 인자입니다(76). AHR 활성화는 출생 후 장 림프 여포의 발달과 레티노산 수용체 관련 고아 수용체-t(ROR t)+ ILC3를 생성하는 IL-22-의 확장을 조절합니다(77). IL-22은 장의 항상성을 촉진하고 장내 병원균에 대한 저항성을 부여하여 주로 장에서 작용하지만(77), IL-22은 생쥐에서 전신 효과를 발휘할 수도 있습니다. 예를 들어, IL-22은 간세포가 전신 세균 감염으로부터 보호하는 항미생물 분자를 생성하도록 유도할 수 있습니다(78). 따라서 미생물총에서 유래된 트립토판 대사산물은 장 장벽을 유지하고 점막 및 전신 감염을 예방하는 데 중요합니다.
트리메틸아민(TMA)은 또 다른 식이 유래 미생물 대사산물입니다. 장내 미생물군은 식이 지질인 포스파티딜콜린을 TMA로 대사하며, 이는 간 효소에 의해 추가로 대사되어 트리메틸아민 N-산화물(TMAO)을 생성합니다(그림 1)(79). 이 경로는 죽상동맥경화증 발병과 특히 관련이 있는데, 콜린이나 TMAO를 식단에 보충하면 죽상동맥경화증이 발생하기 쉬운 Apoe-/- 생쥐에서 거품성 대식세포와 죽상동맥경화반의 형성이 촉진되기 때문입니다(80). 이러한 관찰은 미생물군 유래 TMA의 소분자 억제제 투여가 Apoe-/- 마우스에서 죽상동맥경화증의 형성을 약화시켰기 때문에 중요한 임상적 의미를 갖습니다(81). 미생물은 또한 전신 면역 반응에 영향을 미칠 수 있는 숙주 유래 대사산물을 변형할 수 있습니다. 예를 들어, 1차 담즙산(BA)은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되고 글리신이나 타우린과의 결합을 통해 추가로 변형됩니다(82). 음식 섭취에 반응하여 접합된 일차 BA는 소장으로 방출되어 Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium 및 Bacteroides 속의 구성원을 포함하는 담즙염 가수분해효소(BSH) 발현 박테리아에 의해 분리될 수 있습니다(83). 대부분의 BA는 회장에서 흡수되어 장간 순환을 통해 간으로 운반되는 반면, 흡수되지 않은 탈결합된 BA는 원위 장에 도달하여 제한된 박테리아 하위 집합에 의한 7 및/또는 탈수산화를 비롯한 여러 변형을 겪습니다. 2차 BA를 생성하는 종(83, 84). BA의 주요 기능은 식이 지질의 유화 및 흡수를 촉진하는 것이지만(82), BA는 또한 파네소이드 x 수용체(FXR)를 포함한 여러 숙주 핵 및 GPCR의 자극을 통해 장 및 원거리 기관에서 대사 및 면역 반응을 조절할 수 있습니다. 및 Takeda G 단백질 결합 수용체 5(TGR5)(그림 1)(85). FXR은 주로 장 상피 세포와 간세포에서 발현되며 주로 기본 BA(86-88)에 의해 활성화됩니다. 대조적으로, TGR5는 대식세포 및 쿠퍼 세포를 포함한 다양한 세포에 의해 발현되며 주로 2차 BA에 의해 활성화됩니다(89-92). FXR 및 TGR5를 통한 신호 전달은 간 질환 및 인슐린 저항성의 동물 모델에서 상피 세포, 대식세포 및 쿠퍼 세포의 자극을 통해 면역 과정과 대사 경로 모두에 영향을 미칠 수 있습니다(93-98). 대사 및 면역 반응 조절에서 BA의 역할을 고려할 때, 미생물군 의존성 BA 신호 전달 경로는 건강 개선과 관련된 영역을 나타냅니다. 그러나 TGR5 및 FXR 활성화를 표적으로 하는 유익한 효과는 대규모 인간 연구를 포함한 추가 조사가 필요합니다. 미생물은 또한 세포 대사의 필수 구성요소인 B군 비타민인 리보플라빈과 같은 대사산물을 합성할 수 있습니다(그림 1)(99). 점막 관련 불변 T(MAIT) 세포의 불변 T 세포 항원 수용체는 항원 제시 분자 MHC 클래스 I(MHCI) 관련 리보플라빈 전구체 5-A-RU와 결합된 미생물 비타민 B2 대사산물을 인식합니다. 단백질 1(MR1)(100). 생애 초기에 장내 세균 유래 리보플라빈 대사물은 점막 장벽을 통과하여 흉선에 도달하여 흉선 세포를 자극하여 MAIT 세포의 발달을 촉진합니다(101, 102). MAIT 세포는 인간과 쥐의 피부에 고도로 풍부한 선천적 림프구로, 병원균에 신속하게 반응합니다(101). 리보플라빈 합성 효소를 코딩하는 유전자를 발현하는 Proteus mirabilis 및 Klebsiella oxytoca와 같은 특정 장내 세균 종을 무균 마우스에 집락화하면 피부의 MAIT 세포 수를 복원할 수 있습니다(101). MAIT 세포가 병원체 제거에 관여하지만, 숙주 방어 반응에서 미생물군 유래 리보플라빈 대사산물의 기여는 아직 밝혀지지 않았습니다.
간접적인 미생물 메커니즘
장내 미생물군은 장 세포에 작용할 수 있으며, 이는 최소한 세 가지 메커니즘을 통해 말초 기관에 영향을 미치기 위해 말초 미생물 신호를 전달합니다. (i) 장내 미생물군은 상피 세포 유래, 대식세포 유래 또는 수지상 세포의 생성을 조절할 수 있습니다. T 세포 활성화 및 분극화를 촉진하는 세포(DC) 유래 인자; (ii) 장내 미생물은 장에서 먼 조직으로의 면역 세포 이동을 조절할 수 있고 (iii) 장 공생체는 림프성 장 조직에서 B 세포 반응을 조절하여 전신적으로 항체 생산을 촉진할 수 있습니다.
T 세포 분극
장 공생체가 장 상피 세포 및 항원 제시 세포(APC)에 작용하여 T 세포 활성화 및 분극을 조절하는 방법에 대한 가장 잘 특징화된 예는 분할 사상균(SFB)에 의해 제공됩니다(103, 104). 항상성 조건에서 SFB가 회장 말단 상피에 밀접하게 부착되면 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA)과 같은 분자의 생성이 유도되고 세포내이입을 통해 미생물 단백질이 인접한 장 상피 세포(IEC)로 전달됩니다. T 헬퍼 17(TH17) 세포 분화를 촉진하기 위해 국소 DC 및 대식세포를 프라이밍합니다(105-109). SFB 집락화 후, 고유판에 있는 대부분의 TH17 세포는 SFB 항원에 특이적인 T 세포 항원 수용체를 발현하며, 이는 CD11c+ DC를 통한 SFB 항원의 MHCII 의존적 제시를 통해 매개됩니다. 미생물군 의존성 TH17 세포는 주로 장에서 작용하지만, TH17 세포의 SFB 매개 유도는 폐 감염으로부터 숙주를 보호하는 것으로 보입니다(103, 110, 111). 예를 들어, SFB+ 복합 미생물군을 보유한 쥐는 SFB- 동물에 비해 황색 포도상구균 폐렴에 저항성이 있으며, 이는 기관지폐포 세척액에 있는 TH{22}}관련 사이토카인의 존재와 상관관계가 있습니다(110). 유사하게, SFB의 집락화는 진균 감염 동안 폐에 TH17 세포의 축적을 초래했습니다(111). 이러한 발견은 SFB가 C57BL/6 마우스의 폐 감염에 대한 민감성과 관련되어 있음에도 불구하고, 일부 유전적 다양성을 품을 수 있는 다른 공급업체의 마우스를 비교하는 것은 결과 해석에 혼란을 주는 요인을 나타냅니다. 또한 장 유래 TH17 세포가 이러한 모델에서 박테리아 및 곰팡이 폐 감염에 대한 보호를 중재하는지 여부는 불분명하지만 SFB 자극으로 인해 발생하는 장 C-C 케모카인 수용체 6(CCR6)+ TH17 세포는 강력한 방법을 통해 폐로 모집될 수 있습니다. C-C 케모카인 리간드 20(CCR6에 결합하는 CCL20)의 국소 생산으로 자가면역 관절염 모델에서 폐 병리를 촉진합니다(112). 종합하면, 이러한 발견은 장 외부의 TH17 세포의 기능이 상황에 따라 다르며 환경에 따라 크게 다르다는 것을 시사합니다.
장내 미생물총의 선택된 구성원은 Treg와 달리 Clostridium, Parabacteroides 및 Helicobacter 종에 의해 발현되는 것을 포함하여 T 세포 항원 수용체가 장내 세균 항원을 인식하므로 흉선외 FOXP3+ Treg(Treg) 세포의 발달에 중요한 역할을 합니다. 다른 조직에서 발견되는 세포(113-115). 또한, 장 점액층에 Clostridium 종의 집락화는 TGF(Transforming Growth Factor)와 인돌아민 2,3-dioxygenase(IDO)의 상피 분비를 증가시켰으며, 이는 Treg 세포 축적을 촉진하고 전신 IgE 반응을 제한했습니다(72, 116 ). 더욱이, 인트론 Foxp3 인핸서 보존 비코딩 서열 1(CNS1)의 결실 후 Treg 세포의 선택적 절제는 장관 및 폐에서 자발적인 2형 면역 관련 병리를 야기했습니다(117). 흉선 Treg 세포는 전신 자가면역 조절에 충분하지만 말초에서 교육받은 Treg 세포는 점막 장벽에서 일부 비중복 면역억제 기능을 가지고 있습니다(117, 118). FOXP3+ Treg 세포는 또한 알데히드 탈수소효소(ALDH) 활성을 통해 장 APC에 의해 합성된 레티노산(RA)에 의해 유지됩니다(119). 흥미롭게도, 미주 감각 구심성 신경의 교란은 APC에 의한 ALDH 발현의 약화와 동시에 장내 Treg 세포 수의 감소를 초래합니다(120). APC는 ALDH 발현을 촉진하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 결합을 통해 신경전달물질에 직접적으로 반응할 수 있습니다(120). 신경궁 조절 결장 Treg 세포는 간 미주 감각 구심성 신경이 장 환경에서 왼쪽 결절 신경절을 통해 뇌간으로 신호를 전달하고 마지막으로 APC ALDH 활동을 향상시키는 미주 원심성 및 장 뉴런으로 신호를 전달하는 간에서 시작됩니다(120). 중요한 것은 장 Treg 세포를 유지하는 간-뇌-장 반사궁이 미생물 신호와 관련이 있는 것으로 보인다는 점입니다. 간미주신경 절제술을 받은 생쥐의 대장염에 대한 감수성은 항생제 치료를 받은 생쥐와 MyD{24}}결핍 생쥐에서 변하지 않았습니다(120).
면역 세포 밀매
장내 미생물군은 또한 면역 세포 이동을 조절하여 전신 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다(그림 3). 예를 들어, 장에서 유래한 염증성 IL-25- 유도 또는 기생충 유도 염증성 ILC2의 하위 집합은 스핑고신 1-포스페이트 매개 화학주성을 통해 폐로 이동할 수 있습니다(121). ILC2의 기관 간 이동은 미생물군에 따라 달라지는 것으로 보입니다. 항생제 치료 동안 폐 ILC2의 대부분은 Nippostrongylus brasiliens 감염에 대한 반응으로 자가 재생에 의해 국소적으로 유지됩니다(122, 123). 폐에서 ILC2는 기생충 방어 및 조직 복구에 기여할 수 있습니다(121).
그림 3. 장내 미생물총이 전신 면역에 미치는 간접적 영향. 장내 미생물총은 상피 세포와 면역 세포의 국소 자극을 통해 여러 가지 간접적 메커니즘을 통해 숙주 전신 면역을 조절할 수 있으며, 이는 이후 원위 부위로 전달됩니다. GALT, 장 관련 림프 조직; MATE, 미생물 부착으로 인한 세포내이입.
더욱이 자가면역 관절염 모델에서 SFB를 유도하는 TH17-를 함유한 무균 마우스의 집락화는 활성화된 TH17 세포를 장에서 비장으로 이동시켜 배중심(GC) 형성과 생산을 자극했습니다. 자가항체(124). 그러나 장 각인 TH17 세포 집단이 비장에 유지되는 기본 메커니즘과 이것이 일반적으로 사육되는 동물에서 발생하는지 여부는 아직 불분명합니다. SFB는 또한 Peyer 패치 T 여포 보조 세포(TFH) 세포가 자가항체 반응을 유도할 수 있는 전신 부위로 분화 및 배출되도록 함으로써 생쥐에서 전신성 관절염을 악화시킬 수 있습니다(125). 이러한 관찰과 대조적으로, SFB 유발 항상성 TH17 세포는 장내 병원균인 Citrobacter Rodentium에 의해 유도된 것과 달리 비병원성 상태로 남아 있었고 염증 반응에 참여하지 않았습니다(126). 따라서 병원성 TH17 세포 및 전신 면역 반응의 유도에서 SFB의 역할은 여전히 논란의 여지가 있으며 완전히 이해되지 않았습니다. SFB는 또한 CD4+ T 세포에 대한 IL-2의 접근을 제한하고 TFH인 B세포 림프종 6(Bcl-6)의 발현을 향상시킴으로써 페이어패치 TFH 세포 분화를 촉진할 수 있습니다. 셀 마스터 레귤레이터, DC(125). 이러한 연구에서 SFB는 전신 림프 조직에서 페이어 패치 유래 TFH 세포의 존재를 유도했으며(125), 이는 페이어 패치 TFH 세포가 전신 면역 반응을 조절하기 위해 원위부로 미생물 신호를 전달할 수 있음을 시사합니다.
B세포 반응의 조절
무균 마우스가 손상된 림프 구조와 감소된 혈청 면역글로불린 농도를 나타내기 때문에 장내 미생물군은 또한 B 계열 성숙을 조절합니다(그림 3)(12). 장 공생체는 장 상피 세포와 고유판 DC를 자극하여 면역글로불린 유도를 촉진하는 TNF, 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), B세포 활성화 인자(BAFF) 및 증식 유도 리간드(APRIL)와 같은 인자를 분비합니다. A(IgA)+ B 세포 및 형질 세포 분화(127-130). 중합체성 IgA의 대부분이 장 관련 림프 조직에서 생산되고 장 내강으로의 세포 투과가 이루어지지만, 장 유래 항원에 의해 지시된 IgA+ 세포는 원위 부위에서 검출되었습니다(131). 특히, 프로테오박테리아 문(Proteobacteria phylum)의 여러 구성원은 T 세포 의존성 전신 IgA 반응을 촉진하고 골수에서 IgA 분비 형질 세포를 유도하여 세균성 패혈증에 대한 보호를 제공할 수 있습니다(131). B 계통 성숙을 조절함으로써 장내 미생물군은 미생물 반응성 면역글로불린 레퍼토리 다양화를 조절할 수도 있습니다. 활성 V(D)J 재조합을 겪는 초기 B 세포를 발현하는 재조합효소 활성화 유전자(RAG)--는 이유 동안 장내 고유판에서 추적될 수 있으며, 이는 장내 미생물 군집의 현저한 확장과 일치합니다(132). 이유 기간 동안 무균 동물에 기존의 미생물군집이 형성되면서 장 고유판과 골수에서 pro-B 세포가 농축되었습니다(132). 특히, B세포 면역글로불린 다양화는 기존의 무균 마우스의 장 고유판에서 선택적으로 증가했지만 전신 부위에서는 증가하지 않았는데, 이는 장내 미생물총이 국소 사전 면역 B세포 레퍼토리를 형성하는 중요한 시기를 강조합니다(132). . 또한, 생애 초기에 공생체에 노출되면 최적의 전신 박테리아 내성에 필요한 IgG 레퍼토리 다양성도 촉진됩니다(133). 따라서 장 공생체는 항균 반응성을 통해 면역 전 B 세포 레퍼토리를 다양화함으로써 전신 숙주 면역에 도움이 될 수 있습니다.
장 공생체는 순환계에서 검출될 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있습니다. 광범위하게 반응하는 T 세포 독립적 공생 특이적 IgG2b 및 IgG3은 마우스에서 TLR 신호 전달을 통해 B 세포가 관여한 후에 생성되는 반면(134), TFH 세포 의존적 IgG1은 주로 침습성 점액에 서식하는 박테리아를 표적으로 합니다(135). 공생 박테리아에 대한 IgG 유도는 종종 항상성 조건 하에서 MLN 및 비장으로 전위되는 Enterobacteriaceae 계통의 구성원에 의해 촉발됩니다(20). 이러한 전신 IgG 반응은 병원성 균혈증으로부터 마우스를 보호하는 뮤레인 지질단백질과 같은 그람 음성 박테리아에 의해 발현되는 고도로 보존된 외막 구성 요소에 대해 유도될 수 있습니다(20). 그러나 공생 박테리아가 어떻게 상피 장벽을 뚫고 항상성 조건 하에서 보호 IgG 반응을 유도하는지는 불분명합니다.
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
간 면역에 대한 기타 영향
간은 장간 순환계를 통해 이동하는 장내 미생물 성분과 대사산물에 지속적으로 노출됩니다(136). 간에는 혈액 매개 박테리아의 탐지 및 제거를 전문으로 하는 쿠퍼 세포와 같은 면역 세포가 포함되어 있으며 장 공생체의 전신 확산을 제한하는 방화벽 역할을 합니다(39, 136). 동물 연구에 따르면 LPS와 같은 장내 미생물 제품은 간문맥을 통해 간으로 접근할 수 있으며, 그곳에서 동양혈관 내피에서 접착 분자의 발현을 촉진하여 쿠퍼 세포의 축적을 조절합니다(137). 또한, 쥐 쿠퍼 세포의 살균 활성은 문맥을 통해 간에 도달하는 공생 유래 D-락테이트를 통해 장내 미생물에 의해 조절됩니다(138). D-젖산염 생산 공생체의 집락화 또는 정제된 D-젖산염을 무균 마우스에 투여하면 쿠퍼 세포 매개 병원체 제거를 회복시켜 전신 세균혈증을 예방할 수 있습니다(138). 장내 미생물군은 또한 간의 동양혈관을 지속적으로 순찰하는 ILC 집단인 불변 NKT(iNKT) 세포의 조절에 기여합니다. iNKT 세포는 MHCI 유사 분자 CD1d에 의해 제시되는 박테리아 세포벽에 존재하는 글리코스핑고지질 항원을 인식합니다. 장내 미생물군이 없는 경우, 쥐의 간 iNKT 세포는 미성숙한 표현형과 손상된 활성화를 나타내며, 이는 iNKT 세포 항원을 발현하는 박테리아의 집락화에 의해 회복됩니다(139).
문맥 순환에 들어간 박테리아에 반응하여 쿠퍼 세포는 iNKT 세포의 C-X-C 케모카인 수용체 3(CXCR3) 의존적 클러스터링을 유도하고 CD1d를 통해 항원을 제시하여 iNKT 세포 활성화를 유도하고 박테리아의 전신 파종을 제한합니다(140 ). 간 iNKT 세포 풀은 동물의 유전적 배경에 따라 장 공생체에 의해 긍정적으로 또는 부정적으로 조절될 수 있습니다(141). 그러나 간 iNKT 세포 수의 조절에서 이러한 균주 의존적 및 미생물군 의존적 차이의 기본 메커니즘은 크게 알려지지 않았습니다. 생쥐와 달리, iNKT 세포는 건강한 사람의 간에서 소수로 발견되는데(142), 이는 이러한 세포가 사람보다 동물에서 더 중요할 수 있음을 시사합니다. 간에는 또한 호중구 모집 및 활성화를 통해 병원체 제거에 관여하는 δ T(δT{11}}) 세포를 생성하는 선천적 IL-17A 집단이 포함되어 있습니다. CD1d의 간세포 발현을 통한 장내 미생물총 유래 지질 항원의 제시는 간에서의 δT{14}} 세포 항상성에 필요합니다(143). 장내 공생체의 역할은 무균 마우스 또는 항생제 처리된 동물이 간의 δT{18}} 세포 수가 감소하고 복잡한 미생물총으로 재집락화하여 이 세포 집단을 회복했다는 관찰에 의해 더욱 뒷받침됩니다(143). 미생물군에 의해 유도된 δT-17 및 iNKT 세포는 혈액 매개 감염에 대한 보호를 촉진하지만, 이들의 비정상적인 활동은 간 병리를 촉진할 수도 있습니다. 예를 들어, 미생물군은 생쥐에서 간 δT-17 또는 iNKT 세포의 증가를 통해 NAFLD 및 NASH와 같은 대사성 간 질환을 가속화할 수 있습니다(143, 144). 여러 연구에서 서구 국가에서 가장 흔한 만성 간 질환인 ALD 및 NAFLD 환자의 장내 미생물 구성에 비정상적인 변화가 보고되었습니다(145, 146). 그러나 ALD와 NAFLD에서 장내 미생물 불균형의 역할은 결과가 일치하지 않고 모순되기 때문에 여전히 불분명합니다.
폐 면역에 대한 기타 영향
장-폐 누화는 장 공생체에 의해 직간접적으로 매개될 수 있습니다(그림 1 및 2). 이러한 효과는 산모가 임신 중 고섬유질 식이를 섭취하거나 SCFA 보충을 하면 태아 폐의 유전자 조절을 변화시켜 Treg 세포의 면역억제 활성을 강화하고 나중에 알레르기 천식을 예방할 수 있다는 점에서 초기에 발생할 수 있습니다(74). 또한, 이유기 동안 장내 미생물의 확장은 알레르기성 폐 염증에 대한 감수성을 제한할 수 있는 활발한 면역 반응과 관련이 있습니다(147). 초기 생애의 면역 체계의 '병리학적 각인'에 대한 저항성은 이유 동안 확립된 장내 미생물군에서 유래된 SCFA 및 RA에 의한 ROR t + Treg 세포의 유도를 필요로 합니다(147). 온전한 장내 미생물군이 없거나 생애 초기에 미생물군에 항생제 매개 변화가 있는 경우, 생쥐는 폐 내 호산구 및 CD{10}} TH2 세포 침윤 증가와 IgE 증가를 특징으로 하는 제2형 면역 병리에 매우 취약합니다. 혈청 내 농도 (148, 149). 증가된 전신 SCFA는 골수 DC 전구체의 생성을 촉진하여 이후에 폐로 이동하여 향상된 식세포 활동을 나타내지만 알레르기 염증을 유발하는 능력은 약화됩니다(64). 프로피오네이트의 보호 효과는 GPR41에 의해 매개되지만 관련 수용체 GPR43(64)에는 매개되지 않습니다. 그러나 Gpr43-/- 마우스는 급성 알레르기성 기도 염증 모델에서 야생형 동배에 비해 더 심각한 폐 염증을 나타냅니다(61). 이러한 겉보기에 모순되는 결과의 이유는 불분명하지만, 한 가지 가능성은 이 두 SCFA 수용체가 별개의 세포 하위 집합에서 발현되어 폐 면역 반응에 차별적으로 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.
항생제로 유발된 장내 세균불균형은 폐의 대식세포 분극을 대안적으로 활성화된 M2 표현형 쪽으로 이동시킴으로써 알레르기성 기도 염증을 더욱 촉진할 수 있습니다(150). 더욱이, 생애 초기에 미생물 스핑고지질을 인식하면 폐에서 iNKT 세포의 C-X-C 케모카인 리간드 16(CXCL16) 의존적 축적을 억제함으로써 제2형 면역 질환에 대한 감수성을 더욱 줄일 수 있습니다(141). 그러나 항생제로 처리된 생쥐를 사용한 이러한 연구는 폐의 면역 반응 조절에서 폐 미생물군의 역할을 배제하지 않았습니다.
폐 감염에 대한 방어 면역 조절에서 장내 미생물군의 역할에 대한 증거도 있습니다. 폐에서 최적의 항인플루엔자 CD4+ TH 세포 및 CD8+ 세포독성 림프구 반응을 위해서는 온전한 장내 미생물군이 필요합니다(151). 장 유래 박테리아 성분에 의해 pro-IL-1 및 pro-IL-18을 발현하도록 세포를 프라이밍하는 것은 폐 DC가 배수 림프절로 이동하는 것을 촉진하는 염증복합체 의존성 사이토카인 방출에 중요한 전제 조건입니다. T 세포 활성화(151). 공생 박테리아 신호는 또한 유형 I 및 유형 II 인터페론에 대한 대식세포 반응성을 강화하고 바이러스 복제를 제한하는 능력을 강화함으로써 폐의 항바이러스 면역에 기여합니다(152). 고섬유질 식이와 SCFA는 골수 조혈을 변경하여 기도에서 CXCL1을 분비하는 능력이 약화된 Ly6C- 단핵구의 생성을 촉진하여 폐에서 호중구 축적을 제한함으로써 인플루엔자 감염 동물의 생존을 더욱 향상시킬 수 있습니다(153) . 한편, SCFA는 대사 반응을 변경하여 항바이러스 CD{20}} T 세포 효과기 반응을 향상시킬 수 있습니다(153). 특히, Clostridium orbiscindens에 의한 식물 플라보노이드 분해에서 파생된 대사물질인 데스아미노티로신(DAT)은 미생물총의 항생제 고갈로 인한 인플루엔자 유발 치사로부터 쥐를 구출합니다(154). DAT는 제1형 인터페론 신호 전달을 강화하고 폐의 식세포 활동을 강화함으로써 숙주 보호를 중재할 수 있습니다(154).
이러한 연구는 장내 미생물이 폐 면역에 미치는 영향을 조사하기 위해 기존의 미생물군 또는 무생물적 동물의 항생제 조작을 활용했지만, 장벽 하우징 없이 자란 야생 또는 애완동물 상점 생쥐의 사용은 '더러운 미생물'의 생리학적 영향을 조사하는 새로운 전략을 제공했습니다. '장내 미생물총(155). 자유롭게 생활하는 생쥐는 폐를 포함한 여러 조직 유형에서 분화된 효과기억 CD{3}} T 세포의 현저한 증가를 포함하여 골수성 및 림프성 하위 집합에서 극적인 변화를 나타냅니다(155). 야생 마우스 마이크로바이옴 재구성(WildR) 마우스는 인플루엔자 감염에 대한 저항력이 더 강하여 기존 마우스에 비해 바이러스 역가가 감소하고 면역 매개 폐 병리가 약화되었습니다(156). WildR 마우스 체력의 보고된 개선은 바이러스 감염 초기 단계에서 과도한 면역 반응이 중단된 데 기인합니다(156). 그러나 폐 병리로부터 보호하고 생존 이점을 제공하는 WildR 공생체 또는 해당 제품은 아직 불분명합니다.
CNS 면역에 대한 기타 영향
CNS는 전통적으로 '면역 특권 기관'으로 간주되었지만 위장관과 CNS 시스템 사이에는 '미생물군-장-뇌 축'이라고 불리는 양방향 혼선이 있습니다(157, 158). 장내 미생물은 다양한 방식으로 뇌 건강에 영향을 미칠 수 있습니다. (i) 미생물 성분과 대사산물은 CNS 선천성 면역 체계를 자극할 수 있습니다. (ii) 장내 미생물은 혈액을 통해 뇌로 운반되는 호르몬과 신경 전달 물질을 생성할 수 있습니다. (iii) 장내 미생물군에 의해 활성화된 순환 면역 세포는 CNS로 이동하여 사이토카인 및 기타 염증 매개체를 생성할 수 있는 가능성이 있습니다(158). CNS 상주 세포는 두 가지 주요 그룹, 즉 신경 세포와 비신경 교세포(비신경 교세포)로 나누어지며, 이 세포 그룹은 거대아교세포와 소교세포로 더 분류됩니다(157). 사실상 모든 CNS 세포 유형이 미생물 신호에 의해 영향을 받을 수 있지만 여기서는 뇌 면역에 관여하는 두 가지 주요 세포 집단인 소교세포와 성상교세포의 성숙과 기능에서 장내 미생물군의 역할에 대해서만 논의할 것입니다. CNS에 상주하는 대식세포인 소교세포는 난황낭의 배아 외부 적혈구 전구 세포에서 유래합니다(157). 골수 유래 단기 대식세포로 지속적으로 대체될 수 있는 다른 난황낭 유래 조직 대식세포와는 달리, 소교세포는 수명이 길고 출생 후 평생 동안 자가 재생됩니다(157). 정상 상태 조건에서 미생물군은 소교세포의 발달과 성숙에 중심적인 역할을 합니다(159, 160). 복잡한 미생물군이 없으면 동물은 소교세포 성숙, 분화 및 기능에 결함이 나타납니다(159, 160). 이러한 결함은 발달 성숙의 지연으로 설명될 수 있습니다(159, 160). 무균 마우스와 유사하게, 항생제 처리된 SPF 마우스뿐만 아니라 Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius 및 Clostridium Cluster XIV와 같은 소수의 공생체가 집락화된 마우스도 소교세포 형태학적 이상을 나타냅니다(159).
이러한 발견은 복잡한 미생물총에서 유래된 신호가 정상 상태 조건에서 소교세포의 항상성에 필요하다는 것을 시사합니다. 또한, 무균 쥐의 미세아교세포는 바이러스 및 박테리아 공격에 대해 제한된 반응을 보이며, 이는 장내 미생물군이 뇌를 준비시켜 감염에 대한 면역 반응을 빠르게 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 항상성 조건 하에서 소교세포 유지를 위해 다중 TLR이 필요하지 않지만, 미생물 SCFA의 투여는 무균 마우스에서 손상된 소교세포 성숙 및 기능을 회복시켰다(159). 그러나 소교세포 성숙과 기능뿐만 아니라 관련 신호 전달 경로를 유도하는 SCFA는 아직 불분명합니다. SCFA 외에도 미생물총에서 유래한 트립토판 리간드는 AHR 신호 전달을 통해 소교세포 활성화 및 뇌 염증에도 영향을 미칠 수 있습니다(그림 1)(161). 트립토판의 미생물 대사산물은 또한 가장 풍부한 CNS 신경교 세포 유형인 성상교세포에서 AHR 신호를 활성화할 수 있으며, 이는 결국 생쥐의 뇌 염증을 억제하게 됩니다(162). 기계적으로, 성상교세포의 AHR 신호전달은 LY6C1hi 염증성 단핵구의 CNS 동원과 소교세포 및 단핵구의 활성화를 제어하는 전사 프로그램을 조절합니다(162). 장내 세균은 또한 다발성 경화증(MS)의 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동물 모델에서 뇌 자가면역 및 염증에 기여할 수 있습니다(163). 이는 CNS의 말초 면역 세포 침윤과 그에 따른 T 세포 의존성으로 인해 발생하는 만성 퇴행성 질환입니다. 탈수초화(164). 무균 마우스는 병원성 TH1 및 TH17 세포 반응을 유도하는 DC의 능력 감소와 자가반응성 B 세포 반응 감소로 인해 EAE 발병으로부터 보호됩니다(165, 166). TH{23}}의존 방식으로 기존 미생물군 또는 SFB 유발 EAE를 사용한 무균 마우스의 재집락화(165, 166). 그러나 무균 마우스를 사용하는 것은 결과 해석에 혼란을 주는 요소입니다. 실제로, SFB를 포함하거나 결여하는 다양한 미생물군을 보유한 생쥐에서는 장 TH17 세포의 존재에도 불구하고 EAE 감수성에 차이가 관찰되지 않았습니다(126). 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)을 모방하는 펩타이드를 발현하는 두 개의 소장 유래 미생물인 Allobaculum stercoricanis와 Lactobacillus reuteri를 사용한 무균 마우스의 재집락화는 자가반응성 MOG 특이적 TH17 세포의 반응을 강화하고 EAE 증상을 악화시킵니다(167). 그러나 MOG 반응성 T 세포가 소장에서 CNS로 이동하여 EAE를 악화시키는지 여부를 확인하려면 추가 연구가 필요합니다.
장내 세균에 의해 유도된 TH17 세포는 또한 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 같은 신경발달 장애의 발병과 연관되어 있습니다(168, 169). 바이러스 감염을 모방하기 위해 임신한 어미에게 폴리이노신-폴리시티딜산(폴리 I:C)을 투여하면 어미의 TH{6}} 유도 장내 세균의 존재에 의존하는 자손의 ASD 유사 이상이 발생했습니다. (169). 근위축성 측삭 경화증(ALS) 모델에서 뇌와 척수의 운동 뉴런이 점진적으로 손실되어 급속한 마비가 발생하는 것을 특징으로 하는 신경퇴행성 증후군인 헬리코박터 종과 같은 면역자극 미생물의 존재는 염증 및 자가면역과 관련이 있었습니다. ALS의 가장 흔한 유전적 변종인 C9orf72 유전자가 결핍된 마우스(170, 171). 더욱이, 미생물 신호는 C9orf{13}}결핍 쥐의 CNS에서 소교세포 활성화와 골수 세포의 침윤을 모두 조절할 수 있습니다(171). 대조적으로, CNS 질환은 미생물 대사산물인 니코틴아미드의 생산 감소와 관련하여 항생제로 처리되고 무균 ALS가 발생하기 쉬운 Sod1 형질전환 쥐에서 악화되었습니다(172). CNS 질병에 대한 개별 박테리아 종의 상대적인 기여와 인간에서의 이러한 관찰의 관련성을 추가로 밝히기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
끝 맺는 말
위장관에 서식하는 공생체가 장을 넘어 말초 조직의 면역 세포 반응에 지대한 영향을 미친다는 사실이 점점 더 명확해지고 있습니다. 장내 공생체가 먼 곳의 면역 반응에 어떻게 영향을 미치는지는 부분적으로 이해되어 있지만 직접적 메커니즘과 간접적 메커니즘 모두에 대한 증거가 있습니다. 개별 박테리아 종 또는 최소 컨소시엄의 면역 조절 능력에 대한 이해를 확장하는 것은 전신 염증성 질환 및 감염을 예방하거나 치료하기 위한 미생물군 표적 치료법의 합리적인 설계의 기본이 될 것입니다. 특정 미생물의 면역학적 영향은 숙주 유전학 및 질병 상태 외에도 복잡한 미생물총의 맥락에서 그 행동에 의해 결정됩니다. 그럼에도 불구하고, 미생물총의 정확한 치료적 조작은 장내 미생물총 구성의 높은 개인간 가변성을 설명할 필요가 있습니다. SCFA 또는 BA와 같은 미생물 대사산물은 강력한 면역 조절 효과를 가지므로, 미생물 대사산물의 전신 보충 또는 신호 전달 경로 억제와 관련된 개입은 미생물군 구성 또는 활동을 안정적으로 변경하는 데 더 실현 가능한 대안이 될 수 있습니다. 미생물 대사산물이 숙주 면역을 조절하는 메커니즘에 대한 더 깊은 이해는 효과적인 치료 개입에 매우 중요합니다.
마지막으로, 식이 요법은 장 공생 공동체의 구성과 기능을 형성하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 영양 중재는 숙주 건강 결과를 조절하기 위한 추가적이고 접근 가능한 방법을 제공합니다. 상당한 과제가 남아 있지만, 장내 미생물군과 그 대사산물을 표적으로 삼는 전략은 전신 염증성 질환 치료에 엄청난 가능성을 제시할 수 있습니다.
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