치병 표현형 없이 말기 신장 질환을 일으키는 CLCN5의 반접합 기능 돌연변이 손실

추상적인1형 치아병은 저분자량(LMW) 단백뇨, 고칼슘뇨증 및 다음 중 적어도 하나의 완전한 표현형이 있는 경우 의심됩니다.신석회화증, 신장결석증, 혈뇨, 저인산혈증 또는만성 신장 질환(CKD). 발표한 두 형제를 소개합니다.CKD홀로. 전형적인 임상 특징이 없는 경우, LMW 단백뇨 및 고칼슘뇨증에 대한 추가 평가는 수행되지 않았습니다. 전체 게놈 시퀀싱을 통해 염화물 전압 개폐 채널 5에서 기능 돌연변이의 반접합성 손실이 밝혀졌습니다(CLCN5)덴트병과 일치합니다. 따라서 설명되지 않는 CKD만을 포함하여 불완전한 표현형을 가진 환자에서는 치아질환을 고려해야 합니다.

키워드:만성 신장 질환, CLCN5, 덴트병,신석회화증, 신장결석증

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소개

덴트병 1형은 클로라이드 전압 개폐 채널 5(CLCN5)의 원인 돌연변이가 있는 남성에게 주로 영향을 미치는 X-연관 장애로, 근위 세뇨관 기능 장애를 초래합니다. 일상적인 분자유전학 진단 이전에 덴트병은 환자에게서 완전한 표현형을 갖는 증후군으로 진단되었습니다. 이는 전통적으로 높은 수준의 저분자량(LMW) 단백뇨, 고칼슘뇨증, 그리고 신장 석회화증, 신장 결석증, 혈뇨, 저인산혈증 또는 만성 신장 질환(CKD) 중 하나 이상이 있을 때 의심됩니다[1].

사례 보고 형제자매

1 23-세 남성이 말기 신장 질환(ESKD)(혈청 크레아티닌 1246μmol/L)을 나타냈습니다(표 1 참조). 소변검사에서는 +1 혈액과 +3 단백질이 나타났습니다. 초음파 검사 결과 다발성 낭종이 있는 양측 소신장이 발견되었으나 신석회화증이나 신결석증은 없었습니다. 그는 지속적 외래 복막투석(CAPD)과 신장 이식을 시작했습니다. 그는 26세에 부갑상선 절제술로 호전된 이차 부갑상선 기능항진증의 맥락에서 근골격계 통증을 호소했습니다. 41세에 그는 복부/골반 CT 스캔을 통해 여러 낭종이 포함된 위축성 석회화 원시 신장과 중앙극 꽃받침 내에 무증상의 2mm 치석이 있음을 확인했습니다.

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사례 보고 형제자매

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3g/L). 신장 생검 결과 전체 경화증이 있는 사구체 2/10이 밝혀졌습니다. 때때로 세뇨관 기저막이 두꺼워지는 패치형 세뇨관 위축 및 패치형 간질성 섬유증이 있었습니다. 관형 내강 내에서 수많은 유리질 원주가 관찰되었습니다. 면역형광검사는 음성이었고, 신석회화증의 증거는 없었습니다. CKD가 진행되어 신장 이식을 받았습니다. 신장, 요관 및 방광의 일반 방사선 사진에서는 눈에 띄는 결석이 보고되지 않았으며 부갑상선 기능항진증과 관련된 것으로 생각되는 광범위한 골경화성 뼈가 나타났습니다. 그는 24세에 부갑상선 절제술을 받았습니다.

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The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>티; p.Arg417Ter)는 프로젝트의 임상 파이프라인을 통해 다시 보고되었습니다(보충 데이터 참조). 이는 Wessex 지역 유전학 연구소의 Sanger 시퀀싱을 통해 확인되었습니다. 이 변종은 게놈 집계 데이터베이스(gnomAD)에는 없으며 이전에 문헌에 보고된 적이 없습니다. 이 변종은 American College of Medical Genetics 지침에 따라 병원성으로 분류되었습니다.

논의

Dent 질환의 특징은 근위 세뇨관 기능 장애로 인해 질병 진행 초기에 발생하는 저분자량 단백뇨(99%~100% 사례에서 나타남)입니다[2, 3]. 그러나 소수의 환자(~10%)만이 골연화증이나 구루병과 함께 인산뇨증, 아미노산뇨증, 당뇨병을 동반한 완전 판코니 증후군을 앓고 있는 것으로 보고되었습니다[3]. 판코니 증후군에 대한 임상적 의심이 없었기 때문에 이 가족에서는 LMW 단백뇨가 테스트되지 않았습니다. 고칼슘뇨증은 덴트병(∼92%-100%)에서도 흔합니다[3]. 반대로, 신석회화증(42%)과 신결석증(32%)은 가족 간 및 가족 내 변이가 심하여 덜 일반적입니다[1, 3]. 이 가족은 신결석증이나 신석회화증의 병력이 없었고 저인산혈증의 증거도 없었습니다. 따라서 소변 칼슘 분석은 수행되지 않았습니다.

형제들은 임상적으로 뚜렷한 신장 석회화증 없이 21세와 23세에 ESKD에 도달했습니다. 이는 108명의 환자로 구성된 코호트와 일치하며, 이는 CKD 진행률과 신수질 석회화증의 존재에서 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다[3]. 형제자매 2명의 신장 생검에서는 일부 사구체 경화증과 만성 세뇨관간질 섬유증 및 위축이 있는 비특이적이지만 덴트병 1형에 대한 이전 보고와 일치하는 다중 유리질 원주가 나타났습니다[4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter)는 저분자량 단백뇨와 정상적인 신장 기능을 보이는 일본의 7-세 어린이를 포함하여 경미한 표현형으로 이전에 보고되었습니다[2]. 터키의 4-세 어린이는 이전에 Dent 질환에서 기술되지 않은 저칼륨성 대사성 알칼리증 및 이차성 고렌빈혈성 고알도스테론증의 Bartter 유사 증후군 외에도 유사한 표현형을 갖는 동일한 p.Arg347Ter 돌연변이를 가지고 있었습니다[5]. 이러한 후자의 특징은 보충이 필요한 저칼륨혈증을 앓고 있는 두 형제와 일치할 수 있습니다.

이러한 사례는 덴트병이 완전한 표현형을 갖는 환자뿐만 아니라 설명되지 않는 단독 CKD를 포함하여 부분 또는 비정형 표현형을 갖는 환자에서도 고려해야 함을 시사합니다.

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보충 데이터 보충 데이터는 ckj 온라인에서 확인할 수 있습니다.

감사의 말

이 연구는 100,000 Genomes 프로젝트에서 생성된 데이터 및 결과에 대한 액세스를 통해 가능해졌습니다. 100,000 Genomes 프로젝트는 Genomics England Limited(보건사회복지부가 전액 출자한 회사)에서 관리합니다. 100,000 게놈 프로젝트는 국립 보건 연구소(National Institute for Health Research)와 NHS England의 자금 지원을 받습니다. Wellcome Trust, Cancer Research UK 및 Medical Research Council도 연구 인프라에 자금을 지원했습니다. 100,000 Genomes Project는 환자의 진료 및 지원의 일환으로 환자가 제공하고 국립보건서비스(National Health Service)가 수집한 데이터를 사용합니다. National Genomics Research 및 Healthcare Knowledgebase v5, Genomics England.