IGA 생성 신장 질환에 대한 약초 시스탄체 - 면역글로불린 A 신장병증은 항공생 체액성 면역 반응을 특징으로 합니다.
Jul 22, 2024
논의
IgAN의 진단 특징은 사구체 메산지움에 신원성 갈락토오스 결핍 IgA 함유 면역 복합체가 침착된다는 것입니다. 그러나 병원성 Gd-IgA1의 기원과 유발 요인은 알려져 있지 않습니다. 게놈 차원의 연관성 연구에서는 TNFSF13(APRIL) 변이가 IgAN 감수성과 연관되어 있고(9) 실험 모델에서 IgAN 병리학에 기여한다는 사실이 입증되었으며, IgAN 환자에게서 APRIL 수준의 상승이 보고되었습니다. 우리의 연구는 높은 수준의 BAFF/APRIL 환경에서 병원균 특이적인 IgA가 체내에서 생산된다는 것을 시사합니다.신장IgAN의 발달에 기여할 수 있는 점막 유래 항체 분비 세포에 의해.
그림 2. IgA 신증 환자의 혈장 내 항-Neisseria 반응. IgAN 환자는 병원성 및 비병원성 Neisseria 종 모두에 대해 과장된 IgA 편향 항-Neisseria 반응을 나타냈습니다. Neis 세리아 특이적 항체는 4개의 N. meningitidis(Nme) 균주(90/18311, H4476, 208 및 860800)와 4개의 공생 균주(N. lactamica, N. flavescens, N. sicca 및 N. cinerea). 표시된 평균 및 SD, Mann-Whitney U 테스트, 2-꼬리 P 값).
점막 미생물 노출과 IgAN 사이의 임상적, 실험적 연관성을 고려할 때, 우리는 초기에 IgAN 환자의 공생 점막 미생물군에 차이가 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 우리는 건강한 관련이 없는 가구 일치 대조군과 비교하여 IgAN 환자의 대규모 코호트에서 Neisseria로 인한 편도선 집락화 비율이 상당히 높은 것을 관찰했습니다. 또한, IgAN 환자는 공생 및 병원성 Neisseria 종 모두에 대해 특이적으로 표적화된 혈청 IgA 수준이 증가한 것으로 나타났습니다.
우리는 증강된 것으로 추측했다.IgA 반응Neisseria에 기여할 수 있습니다.IgAN 발병기전. Neisseria 종이 IgAN 발병에 기여하는 유일한 미생물 유발 요인일 가능성은 낮지만, 이 발견은 점막 병원균에 대한 체액성 면역 반응이 어떻게 IgAN의 면역 발병에 기여할 수 있는지 탐구할 수 있는 귀중한 기회가 되었습니다. 우리는 이전에 BAFF 과발현이IgAN형 신장질환이는 공생 미생물총의 존재에 달려 있습니다(8).
Neisseria로 B-Tg 마우스를 식민지화하기 위한 인간 CEACAM 수용체의 요구 사항을 고려할 때, 우리 모델은 선택된 유기체에 의한 식민지화가 점막 면역 반응 및 항체 분비 세포 이동에 미치는 영향을 평가할 수 있는 기회를 제공했습니다. 이 모델에서 우리의 연구 결과는 Neisseria와 같은 구강인두 병태생물에 대한 숙주 반응이신장의 IgA 생산 세포BAFF/APRIL 축은 이 반응의 핵심 보조 인자입니다.
우리 모델의 한계로 인해 Nme 감염 후 신장 조직병리학에서 유의미한 차이를 관찰하지 못했습니다. 신장 병리학에서 현저한 차이를 생성하려면 더 많은 시간이 필요할 수 있습니다. 그러나 생쥐의 건강을 손상시키지 않고 Nme 집락화를 안전하게 유지할 수 있는 기간은 상대적으로 짧았으며 이로 인해 장기적인 평가 능력이 제한되었습니다.신장 손상
점막 표면에 존재하는 항원에 반응하는 IgA 생산 세포가 점막 관련 림프 조직 너머에서 발견될 수 있다는 새로운 증거가 있습니다. 예를 들어, 공생 표적화된 IgA 생산 형질 세포는 혈액과 골수에서 검출될 수 있습니다(13). 우리는 최근 IgA를 생성하는 형질 세포 및/또는 형질모세포가 장에서 빠져나와 실험적 뇌염 유발에 반응하여 CNS로 이동한다는 사실을 발견했습니다(2). 우리의 현재 연구는 기도에서 Nme 노출에 의해 유도된 IgA 생산 세포가 신장으로 이동한다는 것을 시사합니다. 최근 논문에서는 인간 IgAN 생검에서 IgA와 공존하는 CD{8}}양성 B 세포의 존재를 시사합니다(14). 항-Nme의 표현형을 결정하려면 추가 작업이 필요합니다.신장에 국한된 IgA 생산 세포및 원격 사이트로의 세포 유출을 촉진하는 메커니즘.
IgAN 발달에 대한 편도선 대 장 관련 림프 조직의 상대적인 기여는 신장학계에서 지속적인 논쟁의 주제이며 다음과 같은 의미를 갖습니다.임상 진료 (15, 16).
그림 3. BAFF 과발현이 N. meningitidis 90/18311에 대한 살균 면역에 미치는 영향. (A) 순진한 감염 동안 유전자형에 따른 Nme 집락화 비율. (B) 한배새끼 대조군에서 2차 감염 후 24시간 동안 세균 부담. 순진한 hC-Tg 마우스를 박테리아 부담에 대한 비교로 사용했습니다. (C) 비강 감염 후 24시간에 B×hC-Tg 마우스는 비인두에서 과장된 항-Neisseria IgA 반응을 나타내지 않았습니다. 마우스에서는 항-Neisseria IgG가 검출되지 않았습니다(표시되지 않음). (D) 비강 감염 후, hC-Tg 마우스는 향상된 전신 항-Nme IgG 반응을 나타냈지만 B × hC-Tg 마우스는 그렇지 않았습니다(1-way ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, 표시된 비교를 위해 P < 0.05로 조정됨). (E) B × hC-Tg 마우스는 10-배 항-Nme IgA 생산(1-방식 ANOVA F 2.6, P=0.07)으로 강화된 전신 항-Nme IgA 반응을 나타냈습니다. . (F) 항-Nme IgA/IgG의 비율은 B × hC-Tg 마우스에서 IgA 편향 전신 반응을 나타냈습니다(1-방식 ANOVA F 2.3, P=0.09, 조정되지 않은 P 값 표시됨). 모든 테스트는 Tukey 테스트를 사용한 1-방식 ANOVA입니다. 조정된 P 값, 평균 및 SD가 표시됩니다.
편도선 절제술은 일본에서 IgAN을 치료하기 위해 정기적으로 시행되며,임상 시험효능 입증(4, 17). 편도선 절제술 샘플 내에서 APRIL의 생산은 비-IgAN 샘플과 비교하여 IgAN 환자에서 향상됩니다(18).
IgA 생산에서 장 관련 림프 조직의 중요한 역할을 고려할 때, 특히 이 발견이 이전 보고서(19)와 대조적이기 때문에 IgAN 환자의 대변 미생물총의 차이를 관찰하지 못한 것은 놀라운 일입니다. 몇 가지 가능한 설명이 있습니다. 우리의 연구는 이러한 차이를 감지할 만큼 충분한 힘을 얻지 못했을 수도 있습니다. 염증성 장 질환에서 입증된 바와 같이, 질병을 유발하는 종을 식별하기 위해서는 IgA 코팅 박테리아의 표적 서열 분석과 같은 보다 민감한 접근 방식이 필요할 수 있습니다(20). 또한 IgA를 과잉 생산하는 생쥐나 개체에서 고분자 IgA 수용체를 통해 IgA가 내강으로 수송되는 것이 속도 제한 단계일 수 있으며, 이 수송 메커니즘의 포화로 인해 제한되거나 무시할 수 있는 효과가 발생할 수도 있습니다. 마이크로바이옴에. 이러한 잠재적인 한계에도 불구하고, 우리의 데이터가 편도선 미생물 노출이 신원성 IgA 생산에 더 지배적인 역할을 할 가능성을 뒷받침한다고 추측하는 것은 유혹적입니다.
그림 4. 실험적 IgA 신증에서의 신장 병리 및 IgA 발현. (A) 반정량적 채점은 BAFF를 과발현한 생쥐에서 혈관간 확장을 나타냈습니다. (B) BAFF-Tg × hCEACAM+(a), BAFF-tg × hCEACAM +(B × hC-Tg)(b)에서 메산지움 매트릭스 스코어링(PAS 염색, 40× 원래 배율)에 해당하는 대표 이미지 , BAFF-wt × hCEACAM-/-(c) 및 BAFF-wt × hCEACAM1-/-(d). 빨간색 화살표는 세포 증식을 보여줍니다. 파란색 화살표는 간질 확장을 보여줍니다. (C) 면역조직화학(B와 동일한 순서)에 의한 IgA 염색을 보여주는 대표적인 섹션으로 IgA의 혈관간 침착을 확인합니다. (D) 신장 조직에서 IgA RNA 발현(분비된 스플라이스 형태)의 정량적 평가. 이중 형질전환 쥐(B × hC-Tg)에서 얻은 신장은 가장 높은 수준의 IgA mRNA 발현을 보여주었습니다(Kruskal-Wallis 1-방식 ANOVA 테스트를 통해 다른 그룹과 비교하기 위해 Dunn이 조정한 P < 0.05). 총 원본 배율, ×40. 평균과 SD가 표시됩니다.
미생물 노출과 IgAN 사이의 오랜 의심 관계에도 불구하고 전신 미생물 특이적인 IgA 반응에 대한 연구는 제한적입니다. 우리의 연구는 상기도 공생 미생물에 대한 IgA 반응이 IgAN에서 증가되었음을 보여주었습니다. 우리의 마우스 모델은 BAFF/APRIL 축이 상기도 박테리아 문제에 대해 잠재적으로 부적응적인 IgA 반응을 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 더욱이, 유기체 특이적 IgA 생산 세포는 신장 조직 내에서 검출 가능했습니다. 따라서 유전적으로 민감한 개인의 경우 일반적으로 무해한 공생 유기체는 숙주 면역 체계와 협력하여 IgA 우세 신장 질환을 유발하는 병원성 반응을 유발하는 능력이 있는 한 병균의 역할을 맡을 수 있습니다.
