세로토닌과의 연관성을 통해 주요 우울증 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병의 면역체계와 스트레스 강조 1부
Sep 01, 2023
추상적인:
스트레스와 면역 반응 모두 다양한 신경 질환의 중요한 요인이라는 인식이 있습니다. 또한 이러한 요인을 여러 신경 질환과 연결하는 여러 신경 전달 물질의 중요한 역할이 있으며, 이 논문에서는 세로토닌에 특히 중점을 두고 있습니다. 따라서 스트레스 요인의 불균형이 다양한 신경정신병적 또는 신경퇴행성 병리를 촉진할 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
면역 반응과 기억 사이에는 매우 밀접한 관계가 있습니다. 우리의 면역 체계는 세균, 바이러스, 박테리아 및 기타 병원체로부터 우리를 보호하는 신체의 방어 메커니즘입니다. 그러나 최근 연구에 따르면 면역 체계는 우리의 기억력과 인지 능력에도 영향을 미칠 수 있습니다.
한 연구에서는 노인의 면역 체계 활동 감소와 인지 저하 사이의 강력한 연관성을 발견했습니다. 이는 나이가 들수록 면역 체계의 기능이 저하되기 시작하여 인지 저하로 이어질 수 있음을 시사합니다. 또한 자가면역질환을 앓고 있는 일부 사람들에게서도 비슷한 현상이 나타난다. 이러한 환자들은 인지 장애 및 기억 상실과 같은 증상을 경험할 수 있는데, 이는 면역 체계가 뇌의 뉴런과 면역 세포를 공격하기 때문일 수 있습니다.
그러나 긍정적인 연구에서는 면역 체계가 기억력과 인지 능력도 향상시킬 수 있다는 사실도 보여줍니다. 한 연구에 따르면 예방접종을 통해 면역체계 활동을 강화하면 노인의 기억력과 인지 능력이 크게 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다. 이는 뇌에 항염증 효과가 있는 면역체계의 물질이 방출되어 뉴런의 건강이 향상되고 기억력과 인지 능력이 향상되기 때문입니다.
따라서 면역 반응과 기억 사이에는 복잡하고 미묘한 관계가 있습니다. 면역 체계가 기억력에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 조건이 있는 반면, 면역 체계가 기억력과 인지 능력을 향상시킬 수 있는 다른 조건도 있습니다. 그러므로 적절한 휴식과 운동을 유지하고, 적절한 식사를 하며, 예방접종 등을 통해 면역체계의 활동을 강화해야 합니다. 이런 방식으로 우리는 뛰어난 인지 능력과 기억력을 유지하고 다양한 도전과 기회를 만날 수 있습니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력 향상이라는 많은 독특한 효과를 지닌 중국의 전통 약재이기 때문에 기억력 향상에 큰 도움이 됩니다. 다진 고기의 효능은 카르복실산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
여기에서는 주요 우울증 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병을 스트레스 및 면역 반응과 연결하는 몇 가지 사실과 이러한 반응과 세로토닌 신호 사이의 연관성에 대해 논의합니다. 이는 새롭거나 더 나은 치료법으로 이어질 수 있는 중요한 조사 주제이며, 이러한 질환으로 고통받는 환자의 삶의 질을 향상시킵니다.
키워드:
스트레스; 면역 체계; 주요 우울 장애; 알츠하이머병; 파킨슨 병; 세로토닌.
1. 소개
스트레스와 면역 반응 모두가 다양한 신경 질환의 중요한 요소이며, 이는 결국 인체에 존재하는 신경 전달 물질의 수와 같은 수많은 변수와 상호 연관되어 있다는 인식이 점차 커지고 있습니다[1,2 ] (그림 1). 스트레스가 급성인지 만성인지에 따라 스트레스에 대한 다양한 반응이 존재합니다.
첫 번째는 생리적 반응인 반면, 두 번째는 일반적으로 해롭고 일반적이고 건강한 스트레스 반응을 조절하지 못합니다. 이에 따라, 통제할 수 없는 만성 스트레스는 중추 신경계의 여러 구성 요소, 신경 정신병 및 신경 퇴행성 장애의 다양한 변화를 촉진할 수 있습니다[3,4].
실제로 신경정신의학 연구에서는 스트레스 관련 이상이 이러한 종류의 질병의 발병에 관련 역할을 한다는 사실을 시사합니다. 추가 연구에서는 스트레스 반응의 불균형이 신경퇴행성 장애와 관련된 역할을 한다고 명시합니다[4].
뇌의 세로토닌 신호전달은 스트레스 반응의 여러 측면에 의해 영향을 받으며, 세로토닌 경로를 방해하는 약물은 스트레스의 영향에 영향을 미칠 수 있습니다[5].
이 관계를 보여주는 예는 스트레스에 대한 회복력을 높음, 중간, 낮음으로 구분한 시노몰구스 원숭이를 대상으로 수행된 실험입니다.
이 연구에서 스트레스에 더 민감한 동물은 세로토닌 시스템의 정상적인 기능에 중요한 여러 유전자의 발현이 적은 것으로 나타났습니다.
이러한 유전자에는 형질세포종 발현 전사체 1(Pet-1), 트립토판 수산화효소(Tph2), 세로토닌 수송체(SERT) 및 세로토닌 1A 수용체(5-HT1A)가 포함됩니다.
이 모든 단백질은 각각 뇌 세로토닌 시스템의 발달, 생산, 수송 및 세로토닌 기능에 중요합니다. 결과적으로, 동일한 연구에서는 회복력이 강한 동물에 비해 스트레스에 더 취약한 동물에서 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)의 발현이 증가했습니다[6]. 따라서 이러한 모든 데이터는 세로토닌과 스트레스에 대한 민감성이 관련되어 있음을 시사합니다.
세로토닌 시스템에 대한 스트레스의 이러한 영향은 만성적일 수 있으며 유전자 및 후성유전적 발현의 변화를 수반하여 이 시스템의 변화를 초래합니다[7]. 또한 스트레스 요인은 면역 기능을 강화하거나 억제할 수 있습니다. 스트레스, 기억, 수면, 섭식과 같은 수많은 생물학적 과정이 말초 사이토카인에 의해 조절되는데, 이는 면역체계와 뇌 사이의 의사소통이 존재한다는 사실을 강조합니다[2]. 뇌의 염증 변화는 치매 및 우울증과 관련이 있으며 세로토닌도 일부 관련 역할을 합니다(그림 2).
잘 알려진 예는 류마티스 관절염과 관련된 우울증입니다. 더욱이, 많은 임상 연구에서는 우울증 환자의 혈중 전염증성 사이토카인 수치가 상승했다는 사실이 입증되었습니다[8]. 또한 파킨슨병과 관련하여 염증 과정이 질병 진행에 중요하다는 역학, 약리학 및 유전학 연구를 통해 뒷받침되는 증거도 있습니다[9].
따라서 염증 과정, 스트레스 반응, 서로 간의 연결 및 신경 과정을 연구하는 것은 매우 관련성이 높은 질병인 주요우울장애(MDD), 파킨슨병(PD) 및 알츠하이머병(AD)을 더 깊이 이해하는 데 중요합니다. .
그림 2. 신경 전달 과정에서 중요한 역할을 하는 신경 전달 물질인 세로토닌은 MDD, AD 및 PD와 같은 여러 병리학의 스트레스 및 면역 반응에서 중요한 중재자이기도 합니다. 이 그림에서 화학 구조는 세로토닌을 나타내며 텍스트는 이 기사의 맥락에서 이 신경 전달 물질의 일부 관련 기능을 요약합니다. BioRender.com으로 제작되었습니다.
2. 스트레스 영향
2.1. 주요우울장애
자율신경계와 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 등 다양한 신체 시스템이 스트레스 반응에 관여합니다. 위에서 언급한 축의 활성화로 인해 글루코코르티코이드 수치가 상승합니다[4,10]. CRH는 뇌하수체를 자극하여 부신피질 자극 호르몬(ACTH)을 방출하고 결과적으로 글루코코르티코이드 방출과 생산을 조절하는 방식으로 HPA 축에 관여합니다.
MDD는 심각한 정신 질환으로, 병태생리학을 설명하는 몇 가지 가설이 있습니다. 그러나 중추신경계의 세로토닌 수치가 낮다는 것은 설명의 필요성에도 불구하고 과학계에서 가장 많이 지지하는 가설 중 하나입니다[11]. 이 질병에는 심리적 스트레스를 포함하여 병인과 관련된 일련의 복잡하고 때로는 불분명한 생물학적 과정이 있습니다. 우울증과 비정형적 특징은 각각 스트레스 시스템의 과잉 활동과 그 하향 조절과 관련이 있습니다[2,12,13].
스트레스 시스템과 MDD 사이의 중요한 상호 작용에 대한 증거는 여러 측면에서 나타납니다. 항우울제는 HPA 축 기능을 하향 조절하고 CRH에 길항함으로써 스트레스 반응을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다[2]. MDD에서 스트레스 시스템의 역할을 강조하면 우울증 환자의 약 50%가 HPA 축 기능 장애를 보여 코르티코스테로이드 분비 조절이 손상됩니다. 또한, MDD 환자에서는 시상하부에서 CRH mRNA 발현이 증가하고 뇌척수액에서도 증가된 수준이 관찰됩니다[4].
위에서 언급했듯이 스트레스는 HPA 축을 유발하여 글루코코르티코이드의 방출을 유도합니다. 생쥐를 대상으로 한 연구에서 코르티코스테론(생쥐의 글루코코르티코이드)에 장기간 노출되면 신경 수상돌기의 형태학적 변화가 발생하여 위축이 촉진되는 것으로 나타났습니다[14,15]. 또한 글루타메이트 흥분 독성에 의한 시냅스 손실과 신경 세포 사멸이 관찰되었습니다 [16-18].
이러한 모든 발견은 인지 저하와 관련이 있으며 MDD와 같은 병리로 이어집니다. MDD는 만성 스트레스가 중요한 역할을 하는 해마 및 전두엽 피질의 부피 감소와 관련이 있다는 증거도 있습니다. 실제로, 스트레스에 의해 유발된 우울증의 동물 모델을 대상으로 한 연구에서 우울증의 각 에피소드 내에서 뇌의 더욱 뚜렷한 감소가 관찰되었습니다[19]. 일부 실험 연구에서는 쥐의 스트레스 증가가 5-HT1A 수용체의 기능적 방식 감소, 세로토닌 2 수용체(5-HT2) 및 세로토닌 1b의 활성화와 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 수용체 (5-HT1B).
따라서 스트레스로 인한 변화가 우울증과 관련된 세로토닌 시스템에 영향을 미친다는 것은 악명 높습니다 [20]. 또한, 스트레스를 받은 동물에서는 뇌 대사산물의 생체 내 농도, 특히 N-아세틸-아스파르트산염(-13%), 크레아틴 및 포스포크레아틴(-15%), 콜린 함유 화합물(-13%)이 감소한 것으로 관찰되었습니다.
이러한 스트레스 영향은 항우울제인 tianeptine을 투여함으로써 예방되었습니다[21]. 또 다른 연구에서 MDD는 건강한 대조군과 비교하여 더 높은 산화 스트레스 말론디알데히드 수준과 더 낮은 아연 및 요산 수준과 관련이 있었습니다[22]. 다른 연구에서는 인간 글루코코르티코이드 수용체 유전자(NR3C1)[23,24], 인간 세로토닌 수송체 유전자(SLC6A4)[25,26], 뇌 유래 신경영양 인자 유전자(BDNF)[27 ], FK506 결합 단백질 5 유전자(FKBP5)[28], 방추 및 동원체 관련 복합체 2 유전자(SKA2)[29]가 MDD 진단과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 중요한 질문은 스트레스 조절 장애가 우울증의 원인인지 결과인지입니다[4]. 이는 흥미롭고 유망한 연구 초점입니다.
기분 및 불안 장애뿐만 아니라 스트레스에 대한 반응성과 관련된 세로토닌 시스템의 변화는 널리 논의되어 왔으며 관련 주제입니다. 여러 연구에서는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI - 세로토닌의 세포외 농도를 증가시키는 우울증 치료에 정기적으로 사용되는 약물)와 HPA 축의 다양한 구성 요소 사이의 관계에 초점을 맞췄습니다[5,30].
몇 가지 증거에 따르면 플루옥세틴(MDD에 대해 가장 임상적으로 처방되는 SSRI)의 급성 투여가 CRH-CRH 함유가 풍부한 방실 핵 핵을 포함하여 시상하부의 세포외 세로토닌 농도가 매우 현저하게 증가한다는 것을 보여줍니다. 뉴런. 따라서 이 약물을 급성으로 투여하면 CRH mRNA 수준 증가, 전사 인자 발현 증가, 혈장 내 ACTH 및 코르티코스테론 농도 증가 등 HPA 축의 활성이 증가한다는 증거가 있습니다.
그러나 이러한 동일한 연구에서는 세로토닌이 용량 의존 방식, 작용 기간 및 관련된 세로토닌 수용체의 하위 유형에 따라 HPA 축을 활성화/억제할 수 있음을 보여주었습니다. 예를 들어, 5-HT1A 작용제를 뇌실주위 핵에 투여하면 낮은 용량에서 HPA 축의 활성이 억제되어 높은 용량에서 반대 효과가 발생합니다[31].
게다가, 몇몇 증거는 SSRI의 만성 투여가 HPA 축의 활성을 감소시켜 뇌실주위 핵에서 ACTH 및 CRH mRNA의 혈장 수준을 감소시킨다는 것을 보여줍니다[32].
2.2. 알츠하이머병의 경우
만성 스트레스는 AD 발병과 관련된 위험 요소 중 하나입니다 [33,34]. 여러 연구에 따르면 다양한 스트레스 요인이 AD와 관련된 여러 병리학적 특징, 즉 아밀로이드 전구체 단백질, A 펩타이드 및 세포내 신경섬유매듭의 수준을 높이는 것으로 나타났습니다. 또한 세포 내에서 과인산화된 타우의 증가뿐만 아니라 시냅스 가소성의 손실도 관찰됩니다[33,35,36].
MDD에서는 HPA 축이 크게 활성화되는 반면, AD에서는 중간 정도로만 활성화되는데, 이는 이 질병으로 인한 해마의 초기 손상으로 설명할 수 있습니다. 코티솔과 CRH가 MDD에 관여할 수 있지만 AD 동안 해마가 겪는 주요 비가역적 손상에 관여하는지 여부에 대한 결정적인 증거는 없습니다.
이는 코르티솔이 AD의 염증 반응과 강한 상호작용을 하기 때문에 AD에서 역할을 하지 않는다는 것을 의미하지는 않습니다. 혈장 내 코티솔 수치는 AD와 함께 증가하며[37] 타액 코티솔 수치는 진행 중인 AD와 상관관계가 있으며, 이는 혈장 내 코티솔 수치와 뇌척수액(CSF) 사이에 선형 관계가 있다는 사실을 추가합니다. 또한 코르티코스테로이드로 스트레스/치료를 받은 설치류의 해마에서 신경 세포 손실이 발견되었습니다[39].
장기간 스트레스를 받는 동안 글루코코르티코이드를 투여하면 특히 나이가 많은 설치류의 경우 해마가 손상될 것으로 예상되었습니다. 정상적인 조건에서 HPA 축은 해마에 의해 억제되므로 해마가 겪는 손상은 이 축의 활성화로 이어져 더욱 활동적인 글루코코르티코이드 수준의 생성으로 이어져 해마에 손상이 축적됩니다. HPA 축이 활성화되는 정도는 인지 장애 및 해마 위축과 관련이 있습니다[40-42].
실제로, 단극성 우울증 환자의 해마 부피 감소가 보고되었으며[43], 이는 반복된 우울증 기간의 직접적인 결과일 수 있습니다. 우울증 환자의 해마는 AD 환자에서처럼 대규모 세포 손실이나 병리학적 변화를 나타내지 않습니다[37]. 그러나 해마의 부피가 감소한다고 해서 제안된 바와 같이 수분 함량이 변할 수 있으므로 세포 손실을 의미하지는 않습니다[44,45].
또한 HPA 축의 활성화와 AD의 인지 문제는 코르티솔이 주요 요인이 아닌 해마에서 이 질병이 진행되는 과정으로 설명될 수 있습니다. 다른 연구에서는 동물 모델을 통해 알츠하이머병의 병리가 스트레스와 높은 수준의 코티솔에 노출되면 강화된다는 점을 지적합니다.
실제로 덱사메타손 치료는 APP 수준을 증가시키고 뇌 아밀로이드 플라크 형성도 촉진했습니다[46]. 또한 야생형 생쥐에서 글루코코르티코이드 치료와 만성 스트레스 노출은 신경섬유매듭의 초기 단계인 타우의 과인산화를 유도했습니다[47]. 만성 스트레스는 또한 혈액뇌관문(BBB)의 붕괴를 유도하고 AD 결과를 악화시키는 신경염증을 증가시킬 수 있습니다. 이 BBB 기능 장애는 뇌에서 혈액 순환으로의 A 유입을 감소시켜 축적을 초래합니다.
쥐를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 스트레스 노출과 뇌의 A 펩타이드 수준 사이의 관계가 입증되었습니다. 실제로 만성 스트레스는 A 펩타이드 수치를 84% 증가시켰습니다[49]. 또한 AD APPV717I-CT100(형질전환 쥐)의 동물 모델을 대상으로 한 연구에서 지속적인 스트레스는 뚜렷한 행동 문제, 세포 외 아밀로이드 침착 및 신경 퇴행과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[50].
또 다른 연구에서는 삼중 형질전환 A PP/PS1/MAPT 마우스를 덱사메타손으로 치료한 후 A 전구체 단백질(AP) 및 A와 같은 AD 바이오마커의 수준이 증가한 것으로 나타났습니다[46].
과거에는 콜린성 시스템의 기능 장애만이 AD에서 관찰되는 증상의 원인이라고 생각되었습니다[51]. 그러나 AD에서 모노아민 시스템의 중요한 역할은 과학계에서 점점 더 많이 고려되고 있으며 여러 출판물에 의해 뒷받침되고 있습니다. 특히, 세로토닌 시스템은 콜린성, GABA성, 도파민성 및 글루타민성 시스템과 같은 다른 신경 전달 물질 시스템과의 상호 작용을 통해 학습 및 기억 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다[52,53].
특히 강조하자면, 보티옥세틴과 같은 최근 개발된 세로토닌성 항우울제는 세로토닌 수송을 억제하는 것 외에도 세로토닌 7 수용체(5-HT7)의 경우와 같이 인지 기능 향상에 중요한 세로토닌성 수용체 길항제입니다. 따라서, 우울증 및 경증 AD 환자에서 이 약물은 전통적인 SSRI에 비해 인지 기능에 있어 상당한 개선을 보여 매우 유망한 연구 주제가 되고 있다[54]. 전반적으로, 세로토닌 시스템은 AD에 중요한 영향을 미칩니다.
앞서 언급한 바와 같이 스트레스는 뇌의 세로토닌 신호전달의 여러 측면에 영향을 미치며 세로토닌성 약물은 스트레스의 효과를 조절할 수 있습니다. 이는 이 문제를 조사하는 것, 즉 세로토닌이 AD의 스트레스 반응에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 연구의 중요성으로 이어집니다.
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