HIV-1/HBV 동시 감염 그래프 신경망 기반 앙상블 예측 모델을 이용한 정확한 다중 표적 예측 Ⅱ

2.4. 다중 타겟 예측

이 연구에서 우리는 HIV/HBV에 대한 이중 항바이러스제로 약물을 개발하는 것을 목표로 했습니다.동시 감염. 이에 따라 12개의 개별 이진 분류기의 이전 교차 검증된 예측을 기반으로 가장 효율적인 예측 앙상블 모델인 DMPNN과 GBDT를 채택하여 HIV-1 및 HBV 다중 표적 예측을 완료했습니다. 그러나 각 분류기는 완전히 일치하지 않는 복합 데이터 세트에 대해 훈련 및 테스트되었습니다. 특정 대상에 대한 일부 화합물의 반응 정보가 ChEMBL 데이터베이스에 존재하지 않기 때문에 반응 없음으로 표시해야 했습니다. 따라서 이러한 부정적인 레이블은 실제로 부정적인 경우를 나타내지 않습니다. 이러한 이유로 우리는 2개의 모든 표적에 대해 화합물과 표적 사이에 3개 이상의 활성 상호 작용을 포함하는 요소가 포함된 5개의 화합물 샘플 데이터 세트를 사용했습니다.

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샘플 크기는 110에서 150 사이였으며 반복되는 화합물은 20개를 넘지 않았습니다. 각 샘플에 대해 이전 단계에서 선택한 앙상블 그래프 신경망 기반 예측 모델을 사용하여 5개의 복합 샘플에 대한 다중 대상을 예측했습니다. 또한 이 모델은 이 5개의 데이터 샘플을 제외한 전체 화합물 데이터 세트에 대해 재학습되었습니다. 이 다섯 가지 화합물 샘플에 걸친 DMPNN과 GBDT의 성능 분포는 그림 6에 나와 있습니다. 실제 의학 화학 응용 분야에서는 종종 활성 화합물의 정확한 식별이 비활성 화합물의 식별보다 더 중요합니다. 이 경우 활성 화합물-표적 연관성, 음성 예측 값 및 위음성 비율(FNR)의 정확한 식별을 고려한 메트릭이 계산되었습니다: TPR, NPV 및 ENR(TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). 앙상블 모델은 상대적으로 높은 TPR 및 NPV 값을 달성할 수 있습니다. 즉, 긍정적인 상호 작용에 대한 탐지 정확도가 높습니다. 또한 매우 낮은 FNR 값을 나타내므로 실제 누락이 거의 없음을 의미합니다.우리의 예측에서 활발한 상호 작용.

그림 6. 다중 대상 예측에서 모델의 적용 가능성을 평가하기 위한 성능 지표(TPR, NPV, FNR). 다른 색상은 다른 성능 평가를 의미합니다.

사례 1: 알려진 HIV-1/HBV 약물의 후향적 다약물학 예측 알려진 HIV-1/HBV 약물의 잠재적인 다중 표적을 탐색하기 위해 HIV-1 및 HBV는 승인된 22가지 HIV-1 약물(abacavir, emtricitabine, lamivudine, viread(TDF), 지도부딘, 에트라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 리토나비르, 티프라나비르, 엔푸비르타이드, 마라비록, 카토테그라비르, 돌루테그라비르, 랄테그라비르, 포스테마사비르, 코비시스타트) 및 8가지 HBV 약물(바라쿠다, 테노포비르, 비레아드, 라미부딘, 헵세라, 아데포비르, 테노포비르 알라페노마이드(TAF), 페그 인터페론 알파-2b). 그림 7은 앙상블 모델로 식별된 이러한 약물의 다중 표적 분포를 보여줍니다. 예측 결과를 검증하기 위해 PubChem BioAssay 데이터베이스[36]를 사용하여 예측된 표적을 분석하였으며, 8개의 승인된 약물과 해당 실험 기록을 표 2에 나타내었다.

사례 2: 새로운 화합물의 다중 표적 예측 새로운 예측 모델을 구축하는 가장 중요한 응용 분야 중 하나는 다음과 같습니다.약물 발견. 우리 연구에서 우리는 이중 표적 방향성 약물을 찾는 것을 목표로 했습니다.HIV-1/HBV 동시감염. 따라서 알려진 승인된 임상 의약품의 잠재적인 새로운 약국에 대한 위의 검증 후 관련되지 않은 7개 표적(PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) 중 적어도 하나를 표적으로 하는 알려진 활성을 가진 10개의 화합물 세트 DMPNN 플러스 GBDT 모델의 훈련에서 PubChem 데이터베이스에서 검색되었습니다. 이러한 예측 결과 중 6개의 화합물(ChEMBL 데이터 세트의 2D 구조 및 생물활성 데이터는 그림 8에 표시됨)은 그림 9에 표시된 것처럼 여러 HIV-1 및 HBV 표적에 대해 동시에 활성화될 것으로 예측되었습니다. , 인간 간모세포종 세포주 HepG2 2.2.15[52]를 사용하여 HBV DNA 합성을 억제하는 능력에 대해 테스트된 CHEMBL38700(이름: Elvucitabine)과 같은 이전 연구에서 일부 새로운 예측이 확인되었습니다. 우리는 또한 성장에 대한 억제 활동의 증거를 발견했습니다.HIV에 감염된 DLD-1 세포주및 활성이 1 μm 미만인 Hela CD4 세포[53,54]. 또한 예측된 표적에 대한 이들 6개 화합물의 표적의 보다 상세한 결합 모드를 확인하기 위해 분자 도킹 분석은 화합물과 HIV-1/HBV 표적의 다중 결합 관계에 대한 보다 상세한 검사 및 증거를 제공했습니다. 그림 10), 이 모든 화합물이 표적 단백질에 의해 형성된 하나의 안정화된 소수성 포켓 또는 수소 결합을 점유하고 있으며 자세한 결과는 그림 11에 나와 있습니다.

CHEMBL38700은 그림 11a–c와 같이 억제제에서 HBV CD299 및 HIV-1 CXCR4 PR로 예측되었습니다. CHEMBL38700의 카르복실기는 표적 CD299에서 잔기 GLN-276, GLY-277, TRP-339 및 GLV-352의 주쇄 카르보닐 산소와 수소 결합을 형성합니다(그림 11a). 및 대상 PR의 ASP-30 및 ASP-29(그림 11c). CHEM BLE38700은 표적 CXCR4에서 잔기 ARG-1014, TYR-1018 및 TYR-1024에 의해 형성된 소수성 포켓을 차지했습니다(그림 11b).

CHEMBL1223975 및 CHEMBL1223977은 IN 및 PARB를 표적으로 하는 것으로 예측되었습니다. CHEMBL1223975는 표적 IN에서 잔기 LYS-127, LEU-101 및 ILE-135에 의해 형성된 소수성 포켓을 차지했으며(그림 11d), 잔기 ASN-142과 수소 결합으로 연결되었습니다. , THR-62 및 ASP-141 대상 PARB(그림 11e). CHEMBL1223977은 표적 IN에서 잔기 F121, W131, K136 및 L101에 의해 형성된 소수성 포켓을 점유하고(도 11f), 표적 PARB에서 잔기 ARG-64 및 ASP-141와 수소 결합을 형성한다( 그림 11g)

CHEMBL1223979는 CXCR4 및 PARB를 표적으로 하는 것으로 예측되었습니다. 잔기 ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 및 GLN{{7}에 의해 형성된 소수성 포켓을 차지했습니다. }, 또한 표적 CXCR4의 잔기 ASP-262에 의해 형성된 수소 결합에 의해 연결되었습니다(그림 11h). 표적 PARB와의 상호작용은 잔기 GLU-146, ASN-143, ASP-143 및 ALA-143와의 직접적인 수소 결합에 의해 형성되었습니다(그림 11i). 유사하게, CHEMBL2092833은 표적 CD299, CXCR4 및 IN에서 활성화될 것으로 예측되었습니다. CHEMBL2092835는 표적 CD299, CXCR4 및 RT에서 활성화될 것으로 예측되었습니다. 자세한 도킹 정보는 그림 11j–n에 나와 있습니다.

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