코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19)가 신장 질환 환자에게 어떤 영향을 미칩니 까?
Mar 15, 2022
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COVID-19 관련 사구체 병증 붕괴 환자로부터의 신장의 분자 분석
Kristin Meliambro, Xuezhu Li, Fadi Salem, Zhengzi Yi, Zeguo Sun, Lili Chan, Miriam Chung, Jorge Chancay, Ha My T. Vy, Girish Nadkarni, Jenny S. Wong, Jia Fu, Kyung Lee, Wejia Zhang, John C. 그와 커크 N. 캠벨
최근 사례 보고서에 따르면 코로나 바이러스 질병 2019 (코비드-19)는 아포리포단백질 L1 유전자(APOL1) 위험 대립유전자를 갖는 아프리카계 미국인에서 사구체병증을 붕괴시키는 것과 관련되고; 그러나 질병 병인이 HIV 관련 신증과 유사한지 여부는 분명하지 않습니다. 의 RNA 시퀀싱 분석신장환자로부터의 생검 표본코비드-19-관련 사구체병증 붕괴 및 APOL1 위험 대립유전자(G1/G1)는 12개의 대조군과 비교하여 APOL1 및 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 메신저 RNA 전사체의 유사한 수준을 나타냈다.신장GTEx (유전자형-조직 발현) 포털에서 다운로드한 샘플. 전체 게놈 시퀀싱의코비드-19– 사구체 병증 붕괴와 관련된신장샘플은 4 개의 인델 유전자 변이체를 확인했으며, 그 중 3 개는 만성과 관련하여 알려지지 않은 중요성이 있습니다.신장질병및/또는 초점 분절 사구체 경화증. 의 분자 프로파일링신장의 입증된 활성화코비드-19- 염증 및 응고와 같은 관련 세포 손상 경로. 직접적인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 감염에 대한 증거신장세포가 부족했으며, 이는 최근의 여러 연구 결과와 일치합니다. 흥미롭게도, 면역 염색신장생검 절편은 둘 다에서 포스포-STAT3 (신호 변환기 및 전사 3의 활성화제)의 발현 증가를 나타냈다.코비드-19-대조군과 비교하여 사구체 병증 및 HIV 관련 신증과 관련된 붕괴신장조직. 중요하게도, 인터루킨 6-유도된 STAT3의 활성화는 표적 구동 메커니즘일 수 있다.코비드-19–관련급성신장부상.
소개
급성신장부상코로나 바이러스 질병 2019의 설정에서 일반적인 발생입니다 (코비드-19) 입원 환자 중 감염되며 전반적인 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다.1 정확한 기전은신장 부상알 수 없습니다. 이전의 부검 및 생검 시리즈는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)에 의한 podocytes 및 신장 관형 상피 세포의 직접적인 침윤 가능성을 시사했지만,2-4 최근에 발표 된 데이터는이 가설을 반박합니다.5-9 신장 세뇨관 손상은 부검에서 거의 보편적 인 발견이었지만신장생검, 사구체 병리학 적 상태의 범위도 설명되었습니다.5,6,10 특히, 사구체 병증이 붕괴되는 것은 아프리카 조상의 여러 환자에서보고되었습니다.COVID-19 감염.7,11-13 사구체 붕괴증은 HIV-1, 파보바이러스 B19, 사이토메갈로바이러스 및 엡스타인-바 바이러스를 포함한 여러 바이러스 감염과 관련이 있다.14 HIV-1 및 파보바이러스 B19,15,16에 의한 포도세포의 직접적인 감염에 대한 증거가 있지만, 사구체병증의 붕괴는 순환 인터페론의 상승된 수준과도 관련이 있다.17 또한 아포리포단백질 L1 유전자(APOL1)의 고위험 변이체를 가진 개인도 잘 알려져 있다. G1 및 G2로 알려진 HIV-관련 신병증(HIVAN) 및 파보바이러스 관련 사구체병증의 발병 위험이 상당히 증가하였다.16,18 시험관내 및 생체내 연구에 따르면 인터페론과 염증성 매개체와 APOL1 단백질 간의 복잡한 상호 작용이 자가포식, 미토콘드리아 기능장애 및 이온 채널 유출의 결함을 통해 podocyte 손상을 유발할 수 있으며, 염증성 세포 사멸(pyroptosis)이 향상될 수 있다.19-22 그러나, 사구체병증이 무너지는 인간 설정에서의 APOL1 발현에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 우리는 다음과 같은 사례를 제시합니다.코비드-19-G1 APOL1 대립유전자에 대해 동형접합성인 환자에서 사구체병증 붕괴와 관련됨. 우리는 전체 게놈 시퀀싱 및 RNA 시퀀싱 기술을 표준 현미경 검사 및 면역 염색과 함께 사용하여 초점 세그먼트 사구체 경화증 및 만성과 관련된 유전자 변이체를 확인했습니다.신장질병, APOL1 및 ACE2 (안지오텐신 전환 효소 2)의 유전자 전사체 발현 수준을 조사하고, 변경된 분자 경로를 조사한다.COVID-19 감염의 직접적인 침입을 시험한다.신장SARS-CoV-2에 의한 세포. 추가적으로, HIVAN의 발병기전에 중요한 것으로 입증된 인터루킨 6(IL-6) 신호전달의 하류 표적인 인산화된 STAT3(신호 전달자 및 전사 3의 활성화제)의 단백질 발현 수준을 평가하였다. 자세한 방법은 항목 S1에 제공됩니다.
신장 질환의 치료 : 시스탄체
사례 보고서
고혈압, 갑상선 기능 저하증, 우울증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 비만(체질량 지수, 31kg/m2)의 병력을 가진 50대 초반의 아프리카계 미국인 여성이 비고전성으로 입원했다.급성신장 부상및 신증 범위 단백뇨의 설정에서 확인코비드-19감염. 입원 실험실 테스트에서 IL-6, IL-8, 종양 괴사 인자 α, C 반응성 단백질 및 페리틴을 포함한 염증 마커의 상승 된 수준이 밝혀졌습니다. 사구체신염의 대체 원인에 대한 혈청학적 연구는 음성이었다(표 1).
표 1.입학에 대한 실험실 결과
환자는 스테로이드가없는 하이드록시 클로로퀸의 5 일 과정으로 치료되었고, 신장 투약 아픽사반으로 치료를 시작하여 항응고를 시작했습니다. 그녀의신장 기능계속 악화되었고 그녀는 급성 복막 투석을 시작했지만 비 기능적 복막 카테터로 인해 혈액 투석으로 전환되었습니다. 혈액 투석 치료는 투석 내 저혈압과 투석 카테터의 오작동으로 인해 복잡하여 카테터 교환이 필요하고 입원이 길어졌습니다. 병원 31일째, 반복 요로 단백질 크레아티닌 비율은 12.5g/g으로 상승한 반면, SARS-CoV-2에 대한 2번의 반복 선별 검사는 음성이었다. 환자는신장병원 35 일째 생검. 생검 후 합병증은 없었고 환자는 다음날 퇴원했다. 그녀는이 보고서 당시 외래 환자 혈액 투석 치료를 받고 있습니다. 광 현미경 검사에서, 총 사구체 18개 중 2개는 사구체병증 붕괴와 일치하는 중첩 상피 세포의 증식과 함께 모세관 루프의 붕괴를 입증하였다(도 1A 및 B).
그림 1.코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19)의 신장 생검 - 사구체 병증 붕괴 사례와 관련된. (a) 대표적인 광 현미경은 상피 세포의 과형성과 함께 사구체 터프트의 붕괴를 보여준다 (헤마톡실린-에오신; 원래 배율, ×400). (B) 또 다른 사구체는 상피 세포의 증식과 함께 모세관 루프의 붕괴를 보여준다 (Jones methenamine silver stain; original magnification, ×200). (C) 세뇨관은 탈락 핵으로 상피 세포의 광범위한 감쇠를 나타내고 세뇨관 (화살표)의 내강 내부의 상피 세포의 슬로프를 보여줍니다 (hematoxylin-eosin; 원래 배율, ×100). (D) 전자 현미경 검사는 발의 과정(화살표)의 확산 유출과 세뇨관 변형을 통한 시세포의 비대를 드러낸다(투과 전자 현미경 [TEM]; 원래 배율, ×2,000). (E) 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) RNA에 대한 계내 혼성화는 COVID-19-관련 사구체병증 붕괴에서 음성이다(원래 배율, ×200). (F) 대조적으로, 계내 혼성화는 COVID-19 감염이 있는 다른 환자의 폐 상피에서 SARS-CoV2 RNA에 대해 양성이다(원래 배율, ×200).
Cistanche 혜택 : 항균 및 신장 손상 방지
또한, 3 사구체는 내장 상피 세포의 두드러짐을 보였다. 일부 사구체는 경미한 허혈성 변화를 보였고, 중등도 내지 중증의 패치 간질성 섬유증 및 관상 위축이 전체적으로 관찰되었다. 상피 세포의 감쇠, 브러쉬 경계의 상실, 발광 세뇨관에서의 상피 세포의 슬로프를 특징으로 하는 확산성 급성 관상 괴사가 있었다(도 1C). 핵내 바이러스 내포물은 보이지 않았다. 면역 형광은 면역 침착을 나타내지 않았다. 전자 현미경 검사는 확대된 시세포와 세뇨관 형질전환과 관련된 podocyte 발 과정의 확산된 유출을 보여주었다(도 1D). 면역형 전자 밀도가 높은 침착물, 세뇨관 내포물 또는 바이러스 입자는 확인되지 않았다. 계내 혼성화는 생검 검체에서 RNAscope(ACD Bio)를 이용한 SARS-CoV-2 RNA에 대해 음성이었다(도 1E 및 F). APOL1 유전자형은 환자가 G1 대립유전자(G1/G1)에 대해 동형접합성인 것으로 밝혀졌다. 그런 다음 전혈 샘플의 게놈 DNA에 대한 전체 게놈 시퀀싱을 수행했습니다. 전체 게놈 시퀀싱은 123,266.00 Mb 원시 염기를 산출했다. 저품질 읽기를 제거한 후 평균 820,304,512개의 클린 읽기(123,045.68Mb)를 얻었습니다. 각 샘플의 클린 판독은 높은 기본 호출 속도(Q20 및 Q30)를 가졌으며, 이는 높은 시퀀싱 품질을 나타냅니다. 평균 구아닌-시토신 함량은 41.05%였다. 그런 다음 선별 된 유전자 / 변이체 list23을 사용하고 모든 변이체를 스캔했습니다. 우리는 4 개의 인델 변이체 (표 S1)를 검출했으며, 그 중 3 개 (FOXC1, LFNG 및 RTTN)는 불확실한 유의성으로 주석을 달았고 1 (SALL1)은 ClinVar에서 양성으로 주석을 달았습니다. 12 정상의 데이터 사용신장GTEx(유전자형-조직 발현)로부터 추출된 샘플이 대조군으로 작용하여, RNA 시퀀싱 데이터에서코비드-19-사구체 병증 붕괴와 관련된, 상향조절된 유전자로부터의 생물학적 과정은 세포 주기, 염색체 분리, 상처에 대한 반응, 체액성 면역 반응 및 혈액 응고를 위해 풍부해졌으며, 이는 세포 손상/재생, 염증 반응 및 내피 손상이 관련된 주요 질병 과정이었음을 시사한다(도 2).
그림 2.코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19)에서 신장 피질의 RNA 시퀀싱 분석 - 사구체 병증 붕괴와 관련된.
하향 조절된 유전자로부터의 생물학적 과정은 이온 수송, 대사 과정 및 산화를 위해 농축되었으며, 이는 심각한 관형 세포 손상에 이차적일 가능성이 높다. 상향 및 하향조절된 유전자 둘 다로부터의 경로 분석은 유전자 온톨로지 용어 농축과 일치하는 막횡단 수송, 산화 및 혈액 응고의 농축을 보여주었다. 상향조절된 유전자(도 2; 분홍색)는 FOXM1 경로에 대해서만 농축되었으며, 이는 최근 손상 복구 동안 관형 세포 증식을 촉진하는 것으로 보고되었다.24 또한, 레닌-안지오텐신 시스템과 관련된 유전자는 하향조절되었지만, ACE2 발현은 정상 대조군과 다르지 않았다. 그래도코비드-19감염된 환자는 순환 사이토카인의 상승된 수준을 나타내고 인터페론은 APOL1 발현을 자극할 수 있다,19,25 이 환자와 정상 대조군 사이에 APOL1 메신저 RNA 수준에는 차이가 없었다. 원시 RNA 시퀀싱 판독은 SARS-CoV-2에 정렬되었지만 매핑된 판독은 발견되지 않았으며, 이는 이 생검 샘플에서 SARS-CoV-2가 없음을 나타냅니다. 면역 염색 결과 IL-6 신호전달의 하류 표적인 인산화된 STAT3의 발현이 정상에 비해 COVID-19 관련 사구체병증 및 HIVAN의 사구체에서 유의하게 증가하는 것으로 밝혀졌다.신장조직 (그림 3).
그림 3.포스포-STAT3 (신호 변환기 및 전사 활성화제 3) 코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19)에서의 발현 – 사구체 병증 (CG) 및 HIV 관련 신증 (HIVAN)의 붕괴와 관련된.
토론
우리는 급성 아프리카 조상의 환자에서 사구체 병증이 붕괴되는 사례를 제시합니다.코비드-19이후 고위험 APOL1 G1 대립유전자에 대해 동형접합성으로 확인된 감염.11-13 이러한 발견은 APOL1 위험 대립유전자와 강한 연관성에 대한 증거의 증가가 증가하고 있음을 뒷받침한다.코비드-19– 사구체 병증 붕괴와 관련된. 시험관내 연구가 인터페론 및 기타 바이러스적으로 매개된 염증 인자가 세포세포에서 APOL1 발현을 유도한다는 것을 입증했지만,19,20 우리는 APOL1 유전자 전사체의 비교 가능한 수준을 입증한다.COVID- 19- 사구체 병증 및 조절을 붕괴시키는 것과 관련된. HIV-1이 할 수 있듯이 SARS-CoV-2가 podocytes 및 신장 관형 상피 세포를 직접 감염시킬 수 있는지에 대한 상충되는 증거가 있습니다.15,26,27 두 개의 공개 된 부검 시리즈 모두 podocytes에서 SARS 및 CoV-2에 대한 양성 면역 염색을 입증했으며 이들 중 1 개는 SARS-CoV-2 RNA의 분리를 추가로 보고했습니다.신장glomeruli.2,4 그러나 우리를 포함한 현장 혼성화 연구에 발표된 바에 따르면, 사구체에서 SARS-CoV-2 RNA를 검출하는 데 실패하였다.5-7,9,12 또한, 우리는 RNA 시퀀싱에 의해 환자의 생검 표본에서 바이러스 RNA가 없음을 확인했다. 부검 및 생검 시리즈는 또한 전자 현미경을 사용하여 podocytes 및 관형 상피 세포에서 특징적인 스파이크를 가진 코로나 바이러스 유사 입자를보고했지만,이 입자가 실제로 바이러스 입자 대신 작은 세포 소포 일 수 있다는 우려가 제기되었습니다.2,3,11,28 우리의 연구는 또한 STAT3의 인산화 증가를 입증했습니다.COVID-19– 사구체 병증 붕괴와 관련된. 우리는 이전에 STAT3 활성화가 HIVAN과 당뇨병 환자의 발병기전에 중요하다는 것을 보여주었습니다.신장질병.29,30 혈장 IL-6 수준 상승이 COVID-19로 인한 장기 손상의 발병기전25에 중요한 역할을 하며, 또한 STAT3의 IL-6 유도 활성화가 염증 경로를 상향조절한다는 것은 잘 알려져 있다. 우리의 데이터는 STAT3 인산화가 관련된 주요 메커니즘이 될 수 있음을 시사합니다.코비드-19–관련신장부상따라서, 이용가능한 약물 억제제31로 STAT3를 표적화하는 것은 이 질환을 앓고 있는 환자들에게 잠재적인 치료 전략이 될 수 있다. 우리가 아는 한, 이것은 환자의 전체 게놈 시퀀싱 및 RNA 시퀀싱 데이터에 대한 첫 번째 보고서입니다.코비드-19–관련신장질병. 전체 게놈 시퀀싱에 의해 확인된 유전자 변이체의 APOL1과의 임상적 중요성과 잠재적 상호작용은 불분명하지만, Foxc1 및 Sall1은 실험 모델에서 사구체 여과 장벽의 완전성을 조절하는 것으로 알려져 있다.32,33 우리의 RNA 시퀀싱 결과는 또한 몇 가지 흥미로운 발견을 밝혀낸다: (1) 우리는 SARS-CoV-2 RNA가 신장에 없음을 확인했다. (2) ACE2와 APOL1 유전자 발현이 서로 다르지 않다는 것을 발견했습니다.코비드-19- 감염 및 정상 신장, 그리고 (3) 우리는 몇 가지 부상 경로를 확인했다코비드-19-감염신장그것은 SARS-CoV-2 유도 세포 손상과 관련이 있습니다. 최근 NanoString 분석 외에도 6에 대한 우리의 연구 결과코비드-19-관련 사구체병증 붕괴 사례는 케모카인 유전자 발현의 상향조절과 관상 손상과 관련된 유전자의 변경된 발현을 보여주는 사례로서 병원성 기전을 밝히고자 하는 문헌의 성장체에 추가된다.코비드-19-관련신장 부상.
우리의 연구 및 관련 분석에는 한계가 있습니다. 첫째, 우리는 COVD-19 관련 사구체 병증 붕괴의 1 사례를보고했으며 공식적인 통계 분석없이 접이식 변화 만 설명 할 수 있습니다. 둘째,신장우리 환자에 대한 생검은 급성 초기 발표 후 35 일까지 지연되었습니다.코비드-19 감염따라서 캡처된 유전자 발현 프로필은 급성 COVID-19 유도를 정확하게 나타내지 않을 수 있습니다.신장부상경로. 추가적으로, APOLl 유전자 전사체 발현은 투여된 하이드록시클로로퀸의 항염증 효과에 의해 조절될 수 있다. 또한, 우리는 RNA 시퀀싱 전에 세뇨관 간질성 구획에서 사구체를 분리 할 수 없었습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 발견은 유전 적 감수성, 바이러스 감염 및 사구체 질환 진행과 관련된 복잡한 상호 작용에 대한 중요한 추가 통찰력을 제공합니다.코비드-19 감염. COVD-19 관련 사구체 병증 붕괴 환자와 관련된 추가 연구를 통해 질병 초기에 생검을 받아야합니다.
cistanche는 신장 질환 및 항 COVID-19를 치료합니다.
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