당뇨병 환경에서의 저칼륨혈증

키워드:당뇨병;저칼륨혈증; 신장과 심장병

새로운 허브 제제 당뇨병성 케톤산증

1. 소개

세계보건기구(WHO)에 따르면 당뇨병(DM)은 전 세계 사망의 11.3%를 차지하며 20~79-세 성인 중 약 420만 명의 사망이 당뇨병으로 인해 발생합니다[1 ]. DM으로 인한 사망은 아프리카의 6.8%(최저)부터 중동 및 북아프리카의 16.2%(최고)까지 지역적 불균형을 나타냅니다. DM으로 인한 사망의 약 절반(46.2%)이 60세 미만의 어린이에게서 발생합니다. 아프리카는 60세 미만 당뇨병으로 인한 사망 비율이 가장 높으며(73.1%), 유럽은 가장 낮습니다(31.4%). 저칼륨혈증은 임상 실습에서 가장 흔한 전해질 장애 중 하나이며 일반적으로 다갈증/다뇨증, 특히 당뇨병성 케톤산증(DKA) 및 고혈당성 고삼투압 상태(HHS), 저마그네슘혈증과 결합된 위장관 손실, 심신증후군으로 인한 만성 신장 질환(CKD) 또는 심부전(HF)의 부종을 조절하기 위한 이뇨제 사용. 심방세동, 호흡근 손상, QT 간격 증가, Torsade des Pointes 및 심실세동의 위험이 더 높고 궁극적으로 HF 및 CKD가 있는 당뇨병 개인의 더 높은 이환율과 사망률은 저칼륨혈증과 관련된 임상 조건입니다[2]. 따라서 이들 환자의 기준 혈청 K+ 수치와 사망률 사이에는 연관성이 있습니다(그림 1). 세 가지 질환(CKD, HF 및 DM) 모두 대조군 개인과 비교할 때 18-개월 추적 기간 동안 더 높은 사망률과 연관될 수 있습니다. 모든 원인으로 인한 사망률도 4.0mEq/L 미만의 K+ 값과 6.0mEq/L 이상의 K+ 값 모두에서 극단적인 경우에 더 높았습니다[2].

그림 1. 다른 동반질환과 연관되거나 연관되지 않은 당뇨병 환자의 혈청 칼륨 농도에 따른 사망률 및 이들 집단의 혈청 칼륨 농도 분포. (A) 당뇨병 대 대조군. (B) 심부전, 만성 신장 질환 및 당뇨병 대 대조군. (C) 각 동반질환에 따른 혈청 칼륨 농도와 동반질환이 결합된 경우의 사망률 예측 확률 사이의 상관관계. CKD: 만성 신장 질환; DM: 당뇨병; HF: 심부전. [2]에서 수정되었습니다.

2. 저칼륨혈증과 DM

2.1. 정의, 보급 및 중요성

저칼륨혈증은 혈장 칼륨(K+) 농도 < 3.5mEq/L로 정의됩니다. 55세 이상 당뇨병 환자의 저칼륨혈증 유병률은 1.0에서 1.2% 사이입니다. 이러한 유병률은 CKD와 관련된 개인의 경우 훨씬 더 높으며 연령이 높아질수록 증가합니다[3]. 저칼륨혈증과 관련된 주요 위험 요소 중 하나는 이뇨제의 사용입니다. 이러한 유형의 약물로 치료를 받는 환자의 10~5{33}}%에서 저칼륨혈증이 발생할 수 있습니다[3,4]. 당뇨병 환자의 저칼륨혈증에 기여하는 다른 약물로는 인슐린, 베타{13}} 작용제(나트륨-칼륨 ATPase[Na{15}}K+ -ATPase] 펌프 활성화를 통해), 항부정맥제, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드, 항생제(페니실린 및 아미노글리코사이드), 항진균제(암포테리신 B), 완하제의 과도한 사용. 또한 당뇨병 전증 환자의 저칼륨혈증과 당뇨병 발병 위험 사이에는 연관성이 있습니다[5]. 이뇨제 사용과 관계없이 혈청 K+ 수치와 부수적 DM 발생 위험 사이에는 역의 관계가 있다는 증거가 있습니다. 한 연구에서는 칼륨 수치가 이 범위보다 높은 대상과 비교했을 때 혈청 칼륨 K+가 5.{35}} mEq/L 미만인 대상에서 우발적 DM 발생에 대한 위험 비율이 1.2-1.3인 것으로 나타났습니다[6]. 티아지드 이뇨제 사용으로 인한 저칼륨혈증은 당뇨병 발생 위험 증가와도 관련이 있었습니다. 그러나 티아지드에 의해 유발된 저칼륨혈증의 초기 단계 조절은 이러한 개인의 당뇨병 발병을 예방하기 위해 포도당 불내성을 교정할 수 있습니다[7]. 고혈압 환자에서 히드로클로로티아지드 단독요법을 시행한 고혈압 환자에서 혈장 인슐린 및 혈청 포도당 증가와 혈청 K+ 감소에도 불구하고, 혈청 K+ 수치가 4.0 mEq/L 초과 또는 4.0 mEq/L 미만에서도 혈청 포도당 변화는 나타나지 않았습니다[8].

저칼륨혈증과 고혈당증의 관계는 섬세포의 ATP 민감성 칼륨(KATP) 채널의 기능에 기초합니다[9]. 따라서 포도당이 GLUT2 수송체를 통해 β-세포로 들어가면 포도당-6-인산염으로 대사됩니다. 세포 내 아데닌 뉴클레오티드의 증가는 KATP를 억제하고 폐쇄로 이어집니다. 후속 막 탈분극은 전압 의존성 칼슘(Ca2+) 채널을 활성화하여 세포 내 Ca2+ 증가 후 인슐린 세포외유출을 유발합니다. 따라서 저칼륨혈증은 포도당 과부하에 대한 반응으로 칼륨 의존성 인슐린 방출이 손상되어 고혈당증이 발생하는 것과 관련이 있습니다.

건강한 개인의 경우 경미한 저칼륨혈증은 완전히 증상이 없을 수 있으며 위험이 거의 또는 전혀 없습니다. 그러나 DM 환자, 특히 심혈관 동반 질환이 있는 환자의 경우 경증에서 중등도의 저칼륨혈증은 이환율과 사망 위험이 높을 수 있습니다.

2.2. DM 환자의 저칼륨혈증의 주요 원인

DM 환자의 경우, 저칼륨혈증은 세 가지 다른 사건 그룹, 즉 세포간 이동(특히 고용량의 인슐린 또는 대사성 산증으로 인해), 비정상적인 손실(위장 손실, 신장 손실, 투석 또는 저마그네슘혈증) 또는 부적절한 손실로 인해 발생합니다. 섭취량 [2–4,10]. DM 환자의 저칼륨혈증의 주요 원인은 제1형 DM(T1DM) 및 진행성 제2형 DM(T2DM) 치료 중 또는 DKA 및 HHS와 같은 급성 사건을 교정하려고 시도하는 동안 고용량의 인슐린을 사용하는 것입니다. [11,12]. 당뇨병 환자의 저칼륨혈증과 밀접하게 연관된 또 다른 위험 요소는 이뇨제, 특히 티아지드 및 루프 이뇨제의 사용입니다. 표 1에는 메커니즘에 따른 저칼륨혈증의 주요 원인이 나와 있습니다.

2.2.1. 약물로 인한 세포간 이동

인슐린

인슐린에 대한 생리학적 반응은 나트륨-칼륨 ATPase(Na+-K+-ATPase) 펌프의 활성화로 말초 세포로의 신속한 진입을 촉진합니다. 또한, 인슐린에 의해 유도된 포도당의 세포 내 통과는 Na+-K+-ATPase 펌프의 작용을 유지하는 연료원이 되어 K+ 수송 메커니즘에 대한 피드백을 제공합니다. 정상 수준에서 인슐린은 혈청 K+ 농도의 일시적인 감소만을 촉진하며, 이는 K+가 혈장으로 다시 점진적으로 방출되어 정상화됩니다. 그러나 진행된 단계의 T1DM 및 T2DM 치료 중 또는 DM의 급성 합병증 치료 중 잘못된 투여로 인해 고용량의 인슐린은 저혈청 K+의 가장 흔한 원인인 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다[13]. DM 환자의 농도 [4].

베타-2 작용제 교감신경 흥분제

베타-2 제제는 Na+ -K+ -ATPase 펌프의 활성화를 촉진하는 또 다른 중요한 약물 그룹입니다. 저칼륨혈증을 유발할 수 있는 베타{3}} 작용제의 주요 예로는 진경제 및 기관지 확장제(알부테롤, 테르부탈린, 에페드린, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 페노테롤, 피르부테롤), 충혈 완화제(슈도에페드린), 토콜리틱제 등 천식 치료에 사용되는 약물이 있습니다. (리토드린 및 닐리드린), 도파민 및 HF 치료(특히 도부타민). 이러한 약물에 의해 유발된 저칼륨혈증은 몇 시간 동안 지속될 수 있으며 복용량과 투여 경로에 따라 2.5mEq/L만큼 낮은 수준에 도달할 수 있습니다. 테오필린은 –아드레날린 작용제로 분류되지는 않지만 Na+ -K+ -ATPase 활성도 자극하는 진경제입니다. 이 물질의 독성 수준은 극도의 저칼륨혈증을 빠르게 유발할 수 있습니다[4]. 기타 제제 베라파밀과 같은 항부정맥제의 치료 용량은 당뇨병 환자에게 저칼륨혈증 발병 위험을 증가시키지 않습니다. 그러나 고용량의 베라파밀에 중독되면 심각한 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다. 고용량의 클로로퀸과 바륨도 세포의 K+ 방출을 억제하여 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다[4].

2.2.2. 약물 이뇨제로 인한 비정상적인 칼륨 손실

DM 환자의 저칼륨혈증의 가장 흔한 원인 중 하나는 이뇨제 사용입니다. 서로 다른 경로를 통해 루프 이뇨제와 티아지드 모두 집합관으로의 Na+ 공급을 증가시킵니다. 이 부분에서 Na+ 농도의 증가는 재흡수를 유도하여 칼륨 제거에 유리한 전기화학적 구배를 생성합니다. 저칼륨혈증의 정도는 사용된 이뇨제의 용량과 네프론 원위부의 Na+ 농도에 따라 달라집니다. 더욱이 루프와 티아지드 또는 티아지드 유사체와 같은 한 종류 이상의 이뇨제를 병용하면 K+ 분비를 강화하여 저칼륨혈증의 발병을 촉진할 수 있습니다. 약물 유발 저칼륨혈증은 중탄산염(HCO3 -)을 유지하거나 예를 들어 아세타졸아미드에 의해 유도되는 항포터인 Na+ 및 수소(H+)를 억제함으로써 대사성 산증 및 알칼리증 모두와 연관될 수 있습니다. 고리 이뇨제는 헨레 고리의 두꺼운 상행 가지에 위치한 염화나트륨(Na{10}}K+ -2Cl−) 공동수송체를 억제함으로써 작용합니다[14]. 이러한 약물은 또한 세뇨관 내강과 간질 사이의 전위차(이 세그먼트에서 이러한 이온을 재흡수하는 주요 원동력)를 손상시켜 마그네슘(Mg2+) 및 Ca2+의 재흡수를 억제합니다. ). 루프 이뇨제 사용 후 소변 K+ 배설의 증가는 다양한 메커니즘에 기인합니다: (1) 특히 집합관으로의 Na+ 공급 증가는 K+ 및 H+ 배설을 강화합니다(주 세포에 의한 Na+ 재흡수는 전기화학적 구배를 생성하여 ROMK(신장 외수질 칼륨) 채널을 통해 관형 루멘으로 K+의 분비를 가능하게 합니다. (2) 치밀 황반에서 부피 고갈 및 염화나트륨(NaCl) 수송 감소로 인한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화; (3) Na+ 및 체액 고갈에 반응하여 바소프레신 ​​방출. 소변으로 H+와 K+ 배설이 증가하면 저염소성 알칼리증 상태와 저칼륨혈증이 발생할 수 있으며, 특히 K+ 섭취가 부적절할 경우 더욱 그렇습니다. 티아지드 이뇨제는 복잡한 원위 세뇨관에 있는 세포의 정점 막에 위치한 Na{31}}Cl- 공동수송체(ENCC1 또는 TSC)를 억제합니다[14]. 이 단백질의 발현은 알도스테론에 의해 밀접하게 조절됩니다. 근위세뇨관은 이러한 약물 작용의 2차 표적이 될 수 있습니다. Na+ -Cl− 공수송의 억제제는 루프 이뇨제와 동일한 메커니즘으로 관내 K+ 및 H+를 증가시킵니다. 이뇨제(루프 이뇨제 및 티아지드 이뇨제)의 경우, 네프론의 원위 부분으로 전달된 관내 Na+의 증가된 양은 상피 Na+ 채널(ENaC) 채널을 통해 주요 세포로 들어갑니다. 이는 루멘 내부에 음전하를 생성합니다. Na+ - K+ -ATPase가 활성화되면 Na+를 혈액으로 펌핑하고 K+로 교환합니다. 루멘의 음전하로 인해 K+는 세포를 떠나 ROMK 채널을 통해 루멘으로 들어가 저칼륨혈증을 유발합니다. 집합관의 삽입된 세포 내부에서 집합관 내강의 음전하와 함께 H+ -K+ -ATPase 펌프의 자극으로 인해 H+가 삽입된 세포에서 내강으로 빠져나갑니다. 따라서 알칼리증 대사가 발생하고(혈청 HCO3 - 농도, 28~36mmol/L) 저칼륨혈증도 발생합니다[4]. 티아지드 이뇨제는 포도당 내성을 감소시키고 잠복 DM을 악화시킬 수 있습니다 [15]. 내당능 장애의 기전은 분명히 포도당 대사의 변화와 인슐린 분비 장애를 포함합니다. 그러나 티아지드 유발 DM은 사고 DM과 동일한 심혈관 위험을 제공하지 않는 것으로 보입니다[16].

티아지드 이뇨제와 함께 K+를 투여하면 고혈당을 예방할 수 있습니다. 고혈압 환자의 경우 티아지드에 의해 유발된 저칼륨혈증은 치료 효과를 저하시킬 수 있습니다. 티아지드 이뇨제는 또한 당뇨병 환자의 지질 프로필에 영향을 주어 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 및 트리글리세리드의 혈장 수준을 높일 수 있습니다 [14]. 고혈압 환자의 경우 클로르탈리돈은 감소 없이 저칼륨혈증(위험비[HR], 2.7), CKD(HR, 1.24), 급성 신부전(HR, 1.37) 및 DM[HR, 1.24]의 위험 증가와 관련이 있었습니다. 히드로클로로티아지드와 비교했을 때 심혈관 사건의 위험이 더 높습니다[17].

글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드

하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론과 같은 글루코코르티코이드는 신장의 K+ 배설을 직접적으로 방해하지 않습니다. 중요하게도, 글루코코르티코이드는 일반적으로 최소한의 미네랄코르티코이드 자극을 생성하는 용량으로 투여됩니다(코티솔과 비교하여, 프레드니손 및 프레드니솔론은 미네랄코르티코이드 효능이 0.8인 반면, 하이드로코르티손의 미네랄코르티코이드 효능은 코티솔과 같고, 플루드로코르티손은 미네랄코르티코이드 효능이 125-150입니다. 코르티솔과 비교할 때, 덱사메타손은 미네랄 코르티코이드 효능이 없음) 알도스테론 경로 활성화와 관련된 부작용을 피하기 위해 저칼륨혈증, 부피 확장 및 고혈압을 유발합니다[18].

플루드로코르티손과 같은 미네랄코르티코이드는 Na+ -K+ -의 발현과 활성을 자극하는 세뇨관 세포의 정점막에 위치한 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 작용을 통해 원위 네프론에서 K+ 고갈을 유도할 수 있습니다. ATPase 펌프, ENaC 및 ROMK 채널은 Na+ 재흡수 및 K+ 분비를 유도합니다[4]. 글루코코르티코이드 작용을 하는 다른 물질, 특히 카르베녹솔론이나 면실 유도체(gossypol)와 같은 감초 유도체(Glycyrrhiza glabra)도 11-히드록시스테로이드 탈수소효소에 대한 억제 효과로 인해 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다[19].

항생제

페니실린과 같은 베타락탐 항생제는 고용량으로 혈관 내 투여할 경우 네프론의 원위 부분으로의 Na+ 공급을 증가시켜 신장 K+ 손실을 초래할 수 있습니다. 아미노글리코사이드와 암포테리신 B는 전해질 항상성 장애로 인해 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다. 암포테리신 B로 치료하면 용량에 따라 최대 90%의 사례에서 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 발생할 수 있습니다. 신세뇨관 세포막의 기공 형성 유도, 원위 세뇨관의 H+ -K+ -ATPase 펌프 변화와 같은 암포테리신 B 유발 전해질 장애와 관련된 메커니즘이 두 가지 이상 있습니다. , 신세뇨관산증(RTA) 제1형을 유발하고 위장관에서 Na+ 흡수가 증가하여 결과적으로 대변으로 K+가 배설됩니다[20]. 아미노글리코사이드 유발 저칼륨혈증은 저마그네슘혈증과 연관될 수 있습니다[21]. 양전하로 인해 아미노글리코사이드는 원위 세뇨관의 다가 양이온 수용체에 결합하여 Mg2+ 재흡수를 억제할 수 있습니다. 신장 K+ 손실에 대해 제안된 또 다른 메커니즘은 나트륨 및 염화물 채널을 자극하여 저칼륨성 대사성 알칼리증을 유발하는 것입니다[21].

경구용 항당뇨병제 및 칼륨

T2DM이 있는 과체중 개인의 경우, 리나글립틴(4형 디펩티딜-펩티다제 억제제)은 설포닐우레아 글리메피리드와 비교했을 때 Na+ 및 K+의 신장 배설을 증가시켰습니다[22]. 당뇨제(나트륨-포도당 공수송체-2 억제제), 특히 엠파글리플로진 및 다파글리플로진의 사용은 CKD 및 HF가 있는 당뇨병 환자에서 점점 더 흔해지고 있습니다. 이들 약물은 K+ 소모에 큰 영향을 미치지는 못했으나 요량 증가와 나트륨 이뇨를 통해 탁월한 체량 개선을 촉진합니다[23-25].