코로나바이러스 치료제의 식별 및 개발{0}}

연락처: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando,a,b,c Nils Wellhausen,a Soumita Ghosh,d Alexandra J. Lee,a Anna Ada Dattoli,e Fengling Hu,f James Brian Byrd,g Diane N. Rafizadeh,h,i Ronan Lordan,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n,o Ashwin N. Skelly,h,p Bharath Ramsundar,q Jinhui Wang,r Rishi Raj Goel ,p 박요손,a 코로나{0}} 검토 컨소시엄, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

코로나바이러스{0}} 대유행은 빠르게 진화하는 위기입니다. 전 세계의 과학 커뮤니티가SARS-CoV-2바이러스와코로나{0}},치료 및 예방을 위한 많은 가능한 약학적 접근이 제안되었습니다. 이러한 잠재적 개입 각각에 대해 알려진 것은 2020년과 2021년 내내 빠르게 발전했습니다. 빠르게 진행되는 이 연구 영역은 진행 중인 전염병을 관리할 수 있는 방법에 대한 중요한 통찰력을 제공하고 또한 바이러스를 신속하게 이해하고 바이러스에 대응하기 위한 학제간 협력의 힘을 보여줍니다. 기존 또는 신규 의약품과의 특성. 현재 밀레니엄 동안 계속되는 바이러스 전염병의 위협에서 알 수 있듯이 새로운 바이러스 위협에 대한 신속하고 전략적인 대응은 생명을 구할 수 있습니다. 이 검토에서 우리는 코로나19 기간 동안 후보 치료제를 식별하는 다양한 모드가 어떻게 나타났는지 살펴봅니다-19.

키워드 COVID{0}}, 리뷰, 치료제

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이전 HCoV 발병의 교훈

처음에,SARS-CoV-2알 수 없는 바이러스에서 전 세계적으로 중대한 위협으로의 급속한 변화는 200222003 SARS 전염병의 원인이 된 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스 1(SARS-CoV-1)의 출현과 밀접하게 유사했습니다. 최초의 문서화된 사례코로나{0}}2019년 11월 중국 우한에서 보고되었고 2020년 초에 전 세계적으로 빠르게 퍼졌습니다. 이에 비해 사스는 2002년 11월 중국 광둥성에서 첫 번째 사례가 보고되었으며 국내에 퍼졌습니다. 중국을 거쳐 2003년 상반기에 여러 대륙에 걸쳐 여러 국가로 진출했습니다(3, 8, 9). 사실, 게놈 시퀀싱은 COVID{8}}를 일으키는 바이러스가 SARS-CoV{10}}(10)와 밀접한 관련이 있는 새로운 베타 코로나바이러스임을 빠르게 밝혀냈습니다.

이 두 바이러스의 유사성은 밀접한 계통학적 관계를 감안할 때 놀라운 일이 아니지만 바이러스가 인간에게 미치는 영향에는 약간의 차이가 있습니다. SARS-CoV-1 감염은 심각하며 SARS의 추정 치사율(CFR)은 9.5%(8)인 반면, COVID{6}}와 관련된 CFR 추정치는 훨씬 낮아 최대 2퍼센트(1). SARS-CoV{{10}}는 전염성이 강하고 주로 비말 전파를 통해 전파되며 기본 생식 수(R{20}})는 4입니다(즉, 감염된 각 사람이 추정됨). 4명의 다른 사람을 감염시키기 위하여) (8). SARS-CoV{17}}가 주로 비말에 의해 전파되는지 아니면 주로 공기를 통해 전파되는지(11–14) 여전히 약간의 논란이 있습니다. R0에 대한 대부분의 추정치는 2.5에서 3 사이입니다(1). 따라서 SARS는 COVID{25}}보다 더 치명적이고 전염성이 높은 질병으로 생각됩니다.

이 두 발병 간의 17-년 차이로 인해 국제적 대응을 조직하기 위한 노력에 사용할 수 있는 도구에 큰 차이가 있었습니다. SARS-CoV-1가 등장했을 때 거의 40년 동안 새로운 HCoV가 확인되지 않았습니다(9). SARS 질병의 기저에 있는 바이러스의 정체는 2003년 4월까지 알려지지 않았습니다. 그 때 SARS-CoV{8}} 바이러스는 세계 보건 기구(WHO)가 주도하는 세계적인 과학적 노력을 통해 특성화되었습니다(9). 이와 대조적으로 SARS-CoV{11}} 게놈 서열은 국제 사회가 현재 COVID{16}}로 알려진 새로운 폐렴 유사 질환을 인지한 지 불과 며칠 후인 2020년 1월 3일(10)에 발표되었습니다. SARS-CoV-1는 발견 당시 알려진 두 개의 다른 HCoV와는 다른 계통에 속했지만(8), SARS-CoV-2는 SARS-CoV-1 그리고 2012년 중동 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(MERS-CoV)를 특징으로 하는 또 다른 HCoV의 더 먼 친척입니다(15, 16). SARS-CoV-1 및 MERS-CoV와 이들이 인간 숙주와 상호작용하는 방식을 이해하기 위해 상당한 노력을 기울였습니다. 따라서 SARS-CoV-2는 HCoV에 대한 과학적 지식과 HCoV를 특성화하는 데 사용할 수 있는 도구 측면에서 SARS-CoV{36}}와 매우 다른 상황에서 등장했습니다.

코로나바이러스 치료에 대한 잠재적 접근{0}}

치료적 개입은 두 가지 접근 방식을 사용할 수 있습니다. 즉, 감염된 사람에게 해를 끼치는 감염의 영향을 완화하거나 바이러스 수명 주기를 방해하여 숙주 내 감염 확산을 방해할 수 있습니다. 전자의 전략의 목표는 활성 감염의 심각성과 위험을 줄이는 반면 후자의 경우 개인이 감염되면 잠재적으로 질병 진행을 동결시키는 바이러스 복제를 억제하는 것입니다. 또한 두 가지 주요 접근 방식을 사용하여 새로운 질병이나 새로운 바이러스 관리와 관련이 있을 수 있는 개입을 식별할 수 있습니다. 바로 약물 용도 변경과 약물 개발입니다. 약물 용도 변경은 관심의 맥락에서 혜택을 제공할 수 있는 기존 화합물을 식별하는 것을 포함합니다(17). 이 전략은 적용 가능한 전임상 또는 안전성 정보(17)가 있을 수 있는 승인된 또는 연구 중인 약물에 초점을 맞출 수 있습니다. 반면에, 약물 개발은 특정 요구와 특별히 관련된 화합물을 식별하거나 개발할 기회를 제공하지만 종종 반복적인 실패를 특징으로 하는 길고 비용이 많이 드는 과정입니다(18). 따라서 약물 용도 변경은 보다 신속한 대응 가능성으로 인해 COVID{9}} 대유행과 같은 상황에서 강조되는 경향이 있습니다.

팬데믹 초기부터 연구에서는 코로나19 상황에서 승인 및 연구 중인 약물의 분석 결과를 발표하기 시작했습니다{0}}. 이 반응의 빠른 시간 척도는 초기에 대부분의 증거가 관찰 연구에서 나왔다는 것을 의미합니다. 관찰 연구에서는 치료를 받은 환자 그룹과 치료를 받지 않은 환자 그룹을 비교하여 효과가 있었는지 여부를 결정했습니다. 이러한 유형의 연구는 신속하게 수행될 수 있지만 혼란스러울 수 있습니다. 대조적으로, 무작위 대조 시험(RCT)은 중재의 효과를 평가하기 위한 황금 표준 방법입니다. 여기에서 환자는 치료 또는 통제 조건에 전향적으로 무작위로 할당되어 훨씬 더 강력한 해석이 가능합니다. 그러나 이러한 시도의 데이터는 수집하는 데 훨씬 더 오래 걸립니다. 두 접근 방식 모두 COVID{3}} 위기에 대한 신속한 대응을 개발하는 데 중요한 정보 출처로 입증되었지만 전염병이 확산되고 RCT에서 더 많은 결과를 얻을 수 있게 됨에 따라 보다 확실한 답변이 제공되고 있습니다. 제안된 치료법에 대해 사용할 수 있습니다. 중재적 임상 시험은 현재 COVID{5}}(그림 1)의 치료를 위해 가능한 많은 치료법과 치료법의 조합을 조사 중이거나 조사했습니다.

이 검토의 목적은 COVID{0}} 치료제의 용도 변경 및 개발 노력의 상태를 추적하는 진화하는 리소스를 제공하는 것입니다. 우리는 잠재적인 약학적 치료법의 식별을 위해 서로 다른 패러다임을 제공하는 4가지 전략을 강조합니다. WHO 가이드라인(20)과 체계적인 검토(21)는 COVID{5}} 치료법을 요약하는 상호 보완적인 문서입니다.

증상 관리를 위한 용도 변경 약물

중증도 범위가 다양한 다양한 증상 프로필이 코로나바이러스{0}}(1)와 관련이 있습니다. 많은 경우 코로나바이러스-19는 생명을 위협하지 않습니다. 독일 베를린의 한 병원에서 코로나바이러스{4}} 환자에 대한 연구에 따르면 패혈증과 같은 감염 관련 증상, ARDS와 같은 호흡기 증상, 심혈관 부전 또는 폐색전증( 22). 유사하게, 중국 우한에서의 분석에 따르면 82명의 사망한 환자 중 호흡 부전(ARDS 관련) 및 패혈증/다발성 장기 부전이 각각 사망의 69.5% 및 28.0%를 차지했습니다(23). 코로나바이러스{13}}는 두 단계로 특징지어집니다. 첫 번째는 바이러스에 대한 적응 면역 반응이 확립되고 많은 경우 장기에 대한 바이러스 손상을 완화할 수 있는 급성 반응입니다(24). 두 번째 단계는 더 심각한 코로나바이러스 사례를 나타냅니다{15}}. 여기에서 환자는 사이토카인 폭풍을 경험하는데, 이로 인해 과도한 사이토카인 생성이 순환계로 흘러들어가 전신 염증, 면역 조절 장애 및 치료하지 않으면 다기관 부전 및 사망을 유발할 수 있는 다기관 기능 장애를 유발합니다(25). ARDS 관련 호흡 부전이 이 단계에서 발생할 수 있습니다. 사이토카인 조절 장애는 SARS 환자에서도 확인되었습니다(26, 27).

COVID{0}} 대유행 초기에 의사들은 환자에게 도움이 될 수 있는 잠재적 치료법을 찾으려고 노력했으며 일부 경우에는 Twitter와 같은 소셜 미디어 사이트에서 자신의 경험과 조언을 의료계와 공유했습니다(28). 이러한 현장 치료 전략은 나중에 관찰 연구에서 후향적으로 분석되거나 RCT를 통해 중재 패러다임에서 조사될 수 있습니다. 몇 가지 주목할만한 사례는 합성된 저분자량 화합물인 소분자 약물의 사용과 관련이 있으며 일반적으로 1kDa 미만입니다(29). 소분자 약제는 20세기 초 페니실린의 발견 이후 약물 개발의 중추였습니다(30). 항생제와 다른 항생제는 오랫동안 치료제에 대한 소분자의 가장 잘 알려진 응용 분야 중 하나였지만, 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 예측과 같은 생명공학적 발전은 소분자를 사용하여 특정 구조의 정확한 표적화의 발전을 촉진했습니다(30 ). 오늘날 소분자 약물은 항바이러스제, 단백질 억제제 및 많은 광범위한 의약품을 포함하여 항생제를 넘어 광범위한 치료제를 포함합니다.

바이러스를 표적으로 하는 접근

바이러스 자체를 직접 표적으로 삼는 치료제는 SARS-CoV{1}}에 감염된 사람들이 잠재적으로 해로운 증상을 일으키지 않도록 예방할 수 있습니다(그림 3). 이러한 약물은 일반적으로 항바이러스제의 광범위한 범주에 속합니다. 항바이러스 요법은 바이러스의 기존 사본을 파괴하기 보다는 숙주 내에서 바이러스의 확산을 방해하며, 이러한 약물은 바이러스 표적의 좁거나 넓은 범위에 대한 특이성이 다를 수 있습니다. 이 과정은 6가지 기본 단계(69) 중 하나를 방해하여 바이러스의 복제 주기를 억제해야 합니다. 이 단계 중 첫 번째 단계에서 바이러스는 세포내이입을 통해 숙주 세포에 부착되어 숙주 세포로 들어갑니다. 그런 다음 바이러스는 코팅되지 않은 상태를 겪습니다. 이는 일반적으로 바이러스 내용물이 숙주 세포로 방출되는 것으로 정의됩니다. 다음으로, 바이러스 유전 물질은 생합성 단계에서 복제되는 핵으로 들어갑니다. 조립 단계에서 바이러스 단백질이 번역되어 새로운 바이러스 입자가 조립될 수 있습니다. 마지막 단계에서 새로운 바이러스가 세포 외 환경으로 방출됩니다. 항바이러스제는 바이러스를 표적으로 하도록 설계되었지만 숙주의 다른 프로세스에도 영향을 미치고 의도하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 이들 치료제는 유효성과 안전성 모두에 대해 평가되어야 한다. 새로운 바이러스 위협에 대응하는 기술도 지난 20년 동안 발전함에 따라 COVID{7}} 치료와 관련이 있을 수 있는 이전 바이러스에 대한 여러 후보 치료법이 확인되었습니다.

많은 항바이러스 약물은 생합성 단계에서 바이러스 유전 물질의 복제를 억제하도록 설계되었습니다. 숙주 효소를 사용하여 스스로 증식할 수 있는 DNA 바이러스와 달리 SARS-CoV{1}}와 같은 RNA 바이러스는 복제를 위해 자체 중합효소인 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRP)에 의존합니다(71, 72). 따라서 RdRP는 RNA 바이러스에 대한 항바이러스제의 잠재적 표적입니다. RdRP의 파괴는 리바비린을 사용한 SARS 및 MERS 치료의 기초가 되는 제안된 메커니즘입니다(73). 리바비린은 다른 바이러스 감염에 효과적인 항바이러스제로서 사스 및 메르스를 치료하기 위해 코르티코스테로이드 및 때때로 인터페론(IFN) 약물과 함께 자주 사용되었습니다(9). 그러나 SARS 및 SARS-CoV{9}} 바이러스에 대한 후향적 및 시험관 내 분석에서 그 영향에 대한 분석은 결정적이지 않았습니다(9). IFN과 리바비린은 메르스의 시험관내 분석에서 가능성을 보여주었지만, 그들의 임상적 효과는 아직 알려지지 않았습니다(9). 현재의 코로나바이러스{13}} 대유행은 이러한 치료법의 임상 효과를 평가할 수 있는 기회를 제공했습니다. 한 가지 예를 들어, 코로나 초기에는 리바린이 사용되었지만{14}} 리바린을 받은 환자와 받지 않은 환자를 비교한 후향적 코호트 연구에서는 사망률에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다(74).

뉴클레오타이드와 뉴클레오사이드는 RNA 합성을 위한 천연 빌딩 블록이기 때문에, 대안적인 접근법은 바이러스 복제를 억제할 수 있는 가능성에 대해 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 탐색하는 것이었습니다. 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드에 대한 변형을 포함하는 유사체는 복제를 포함한 주요 프로세스를 방해할 수 있습니다(75). 단일 통합은 RNA 전사에 영향을 미치지 않습니다. 그러나 통합의 여러 사건은 RNA 합성의 정지로 이어진다(76). COVID-19의 치료를 위해 고려되는 한 후보 항바이러스제는 T-705라고도 알려진 favipiravir(Avigan)이며, Toyama Chemical Co., Ltd.(77)에서 발견했습니다. 이것은 이전에 Madin-Darby 개 신장 세포에서 플라크 형성(78) 및 바이러스 복제의 감소를 통해 Flaviviridae 및 Picornaviridae와 같은 다른 RNA 바이러스뿐만 아니라 여러 인플루엔자 바이러스 아형에서 바이러스 증폭을 차단하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. (79). Favipiravir({11}}플루오로{13}}히드록시{14}}피라진카르복사미드)는 퓨린 및 퓨린 뉴클레오시드 유사체로 작용하여 다음을 포함한 다양한 RNA 바이러스에 걸쳐 용량 의존적 방식으로 바이러스 RNA 중합효소를 억제합니다. 인플루엔자 바이러스(80–84). 생화학적 실험에서는 favipiravir가 purine nucleoside analog로 인식되어 바이러스 RNA 주형에 통합되었음을 보여주었습니다. 2014년에 이 약물은 뉴라미니다제 억제제와 같은 기존 치료법에 내성이 있는 인플루엔자 치료제로 일본에서 승인되었습니다(85). Favipiravir가 COVID{21}} 환자에 미치는 영향에 대한 관찰 연구에서 초기 분석은 유망했지만 최근 2건의 소규모 RCT 결과에 따르면 COVID{22}} 결과에 영향을 미치지 않을 것 같습니다(부록).

이와 대조적으로 또 다른 뉴클레오사이드 유사체인 렘데시비르는 FDA 승인을 받은 몇 안 되는 코로나바이러스{0}} 치료제 중 하나입니다. Remdesivir(GS-5734)는 에볼라 바이러스 질병의 가능한 치료제로 Gilead Sciences에서 제안한 정맥 주사용 항바이러스제입니다. 이는 광범위한 중합효소를 억제한 다음 엑소뉴클레아제 복구를 회피하여 사슬 종결을 유발하는 아데노신 유사체인 GS-441524로 대사됩니다(86-88). 길리어드는 대유행 초기(2020년 5월)에 FDA로부터 렘데시비르에 대한 긴급사용승인(EUA)을 받았고, 나중에 다음에서 수행된 이중 맹검, 위약 대조, 3상 임상 시험에서 사망률과 회복 시간을 줄이는 것으로 밝혀졌습니다. 60개의 시험 사이트 중 45개는 미국에 있었습니다(89–92). 그 후 전 세계 30개국 405개 병원에 11,330명의 성인 입원 환자를 등록한 대규모 공개 시험인 WHO Solidarity 시험에서 렘데시비르가 병원 내 사망률, 입원 기간 또는 질병 진행에 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었습니다. 기계적 환기(93). 따라서 임상에서 렘데시비르의 사용을 개선하고 이러한 다양한 결과를 유도하는 힘을 결정하기 위해 다른 환자 풀에서 렘데시비르의 추가 임상 시험 및 다른 치료법과의 조합이 필요할 수 있습니다. Remdesivir는 높은 효능에서 바이러스 RNA 중합효소를 표적으로 하기 때문에 SARS-CoV{25}}가 바이러스 복제 수준에서 표적화될 수 있다는 원리 증명을 제공합니다. 그러한 후보의 식별은 새로운 위협의 바이러스학적 특성에 대한 지식에 달려 있습니다. 그러나 렘데시비르와 파비피라비르 각각의 성공과 상대적 성공의 부재는 유사한 기전을 가진 약물이 임상 시험에서 항상 유사한 결과를 생성하지는 않는다는 사실을 강조합니다.

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