DM 유형 II 파트 Ⅱ의 영향을 받는 환자 집단에서 마이봄샘 기능 장애 바이오마커 식별
Jun 01, 2023
3. 결과
MGD 증상이 있는 유형 II DM 환자 123명이 Terracina(라티나, 이탈리아)의 A. Fiorini 병원 안과에 참석했습니다. 이 중 69명은 최근 백내장 수술 병력이 있었고, 4명은 갑상선 질환이 있었고, 22명은 심한 흡연자였으며, 3명은 항안드로겐 요법을 받고 있었고, 7명은 폐경기 호르몬 대체 요법을 받고 있었습니다. 따라서 18명의 여성 환자(14.6%)가 포함 기준을 충족하고 연구에 포함되었습니다. 연구 대상자의 인구 통계 및 임상 징후는 표 2에 요약되어 있습니다.
환자의 70%는 쉬르머 테스트 I 값이 < 10mm/5분이고 환자의 94.1%는 쉬르머 테스트 II 값을 가졌습니다.<10 mm/5 min and 47.1% of patients had a value lower than 4 mm/5 min. TFBUT was lower than 5 s in 94.4% of patients. The median value of the ML score was 3 and vBs was 2. OSDI score was higher than 20 in 53.1%; the median value was 28.5. Fifty-six percent of patients were classified as normal weight according to their BMI percentile and 44% were overweight.
3.1. 혈액 바이오마커
평균 혈당 수치는 124.56 ± 16.65 mg/dL(최소 88 최대 152), Hb1Ac는 6.5% ± 0.69(최소 5.7%, 최대 8.3%)였습니다. 환자의 75%는 Hb1Ac 값이 6.5% 이하였습니다. 평균 트리글리세리드 수치는 다음과 같습니다: 145.5 ± 67.9 mg/dL(최소 70 최대 319); 평균 총 콜레스테롤은 165 ± 32.59 mg/dL(최소 117 최대 245)였습니다. 평균 HDL 값은 45.5 ± 9.15 mg/dL(최소 32 최대 60)였습니다. 평균 LDL은 9{60}}.3 ± 20.3 mg/dL(최소 54 최대 129)였습니다. 평균 테스토스테론 수준은 1.0 ±1.7 nmol/L(최소 0.13 최대 5.14)였고; 평균 DHEA-S 값은 122.37 ± 110.52µg/dL(최소 40.5 최대 343)였습니다. 평균 ASD 값은 1.6 ± 0.93 ng/dL(최소 0.35 최대 3.29)였습니다. 평균 코르티솔 값은 11.54 ± 3.46 µg/dL(최소 6.8 최대 17.9)였습니다.
DHEA-S는 연령(r=−0.88; p=0.02) 및 vBS(r=−0.78; p=0.02). Cortisol과 ASD는 MG 길이(r= 0.51; p= 0.04 및 r= 0.75; p= 0.02)와 양의 상관관계를 보인 반면, 트리글리세라이드는 음의 상관관계(r=-0.51; p=0.02). 유의미하게 상관된 변수의 산점도는 그림 4에 보고되어 있습니다. 분석된 다른 매개변수에 대해서는 유의미한 상관관계가 발견되지 않았습니다.
3.2. 마이보그래피 분석
분석된 각 눈꺼풀에서 평균 17.12 ± 2.83 MG가 확인되었습니다(최소 13 – 최대 18). 평균 총 MG 길이는 1023.94 ± 213.07 mm/mm2(최소 653 최대 1384)였습니다. }} −0.51; p=0.02). 평균 MG 너비는 75.88 ± 15.53 mm/mm2였으며 Schirmer 테스트 II 및 TFBUT와 음의 상관관계가 있었습니다(r=-0.5; p=0.02; r=-0.56; p=0.01). MG 면적은 172.69 ± 31.29 mm2였으며 Schirmer test II(r= -0.49; p= 0.04;)와 음의 상관관계를 보였다.
환자의 50%는 meiboscore 값이 2(MG의 26~50% 손실)였으며 나머지 50%는 meiboscore 값이 1(25% 이하 손실)이었습니다. meiboscore와 MG 영역의 손실은 모두 연령과 양의 상관관계가 있었습니다(r= 0.55; p= 0.01 및 r= 0.47; p= 0.04). 단방향 ANOVA(F= 5.61, p=0.015)에 의해 결정된 대로 MG 면적의 손실과 연령 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 있었습니다.
Tukey 사후 테스트에서 나이든 그룹과 60세 미만의 환자(p= 0.01)와 61세 사이의 환자 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이가 있음이 밝혀졌습니다. 그리고 79년(p=0.04). 그러나 61-79세 사이에는 차이가 없었습니다(p= 0.75). MG 영역의 평균 손실은 26.29 ± 11.62%(최소 5–최대 47)였습니다. MG 영역의 손실은 61-79세의 환자 그룹(7명의 환자, 평균 값 24.23 ± 11.87%) 및 60세 이하(7명의 환자, 평균값 20.64 ± 7.47%); 그림 5를 참조하십시오. MG 길이, 너비, 면적 및 meiboscore(각각 0.98의 클래스 내 상관 계수(ICC), 0.88, 0.96 및 0.94)를 계산할 때 관찰자 간에 높은 일치가 있었습니다.
meibography로 얻은 MG 매개변수와 혈청 바이오마커 간에 회귀 분석을 수행했습니다. 결과는 표 3에 보고됩니다.
쌍별 선택 방법을 사용한 회귀 분석은 나이가 MG 영역의 손실에 상당한 영향을 미친다는 것을 확인했습니다(F{0}}.4; p= 0.02). 80세 이상 환자와 60세 미만 환자의 평균 MG 손실 영역 사이에는 19.1%의 차이가 있었습니다. 그 차이는 통계적으로 유의미했습니다(IC 95% 4.2–34.1; p=0.01). 유사하게, 61-79세 환자와 80세 이상 환자의 MG 영역 손실 간의 15.5% 차이는 통계적으로 유의했습니다(IC95% 0.67-30.45; p=0.04). 대조적으로, 다른 모든 분석 변수에 대해서는 통계적으로 유의한 값이 확인되지 않았습니다.
4. 논의 및 결론
이 연구의 목적은 유형 II DM 및 MGD에 의해 영향을 받는 환자에서 혈청 바이오마커를 확인하는 것이었습니다. 코르티솔과 ASD는 MG 비틀림의 증가와 관련이 있었고 높은 수준의 트리글리세라이드는 MG 길이의 감소와 관련이 있었습니다. 또한, DHEAS의 감퇴는 lissamine green(vBs score)을 이용한 안구 표면 염색의 음의 상관관계가 있었고, MG 폭은 Schirmer test II 및 TFBUT와 음의 상관관계가 있었다.
4.1. 연령과 당뇨병의 역할
이전 연구에서는 노화가 MG 위축[21] 및 마이보사이트 분화 감소[19]에서 파생된 MGD[18-20] 발달의 핵심 요소임을 입증했습니다. Hashemiet al. [20] 60세 이상의 환자에서 MGD 유병률이 71.2%라고 보고했습니다. 또한 유병률은 60~64세 집단에서 64.4%에서 80세 이상에서는 82.4%로 점차 증가했다[19].
우리 논문은 MG 영역의 손실이 80세 이상에서 더 흔하다는 유사한 결과를 보고했습니다. 이 환자 그룹에서는 젊은 그룹의 평균 20%에 비해 평균 40%의 MG 영역 손실이 있었습니다. 이러한 MG 영역의 감소는 눈물막의 마이봄을 감소시키고 증발성 DES를 증가시킬 수 있습니다. 그러나 meibography만으로 얻은 데이터는 MG 위축의 백분율이 노인들 사이에서 정상이기 때문에 MGD가 아닌 변화와 MGD를 구별할 수 없습니다. 따라서 형태학적 및 기능적 MG 테스트는 MGD의 존재를 결정하는 데 필요합니다. II형 DM과 MGD 사이의 연관성은 이미 문헌[6,22-28]에 보고되었습니다.
제2형 DM 환자의 MG 및 눈물막 기능을 조사하기 위해 수행된 전향적 무작위 대조 시험에서 대조군에 비해 눈꺼풀 가장자리 이상이 유의하게 더 높고 발현 가능한 땀샘의 수가 유의하게 더 적다는 것을 발견했습니다. Tao Yuet al. [22,26] DM 그룹의 57.6%가 MG 중도 탈락을 보인 반면 대조군은 33%였다. 또한 그들은 acinar unit의 확대, acinus가있는 불규칙한 모양, acinar unit의 밀도 감소와 같은 MG의 변형을 설명했습니다. 저자는 제2형 DM 환자에서 어느 정도의 MG 도관 폐색이 있을 수 있다고 이론화했습니다.
MG is ductal의 폐쇄는 meibum의 축적으로 이어져 낭성 확장과 세엽의 형태 변화를 일으키고 더 나아가 세엽의 위축과 세엽 밀도의 감소를 유발합니다. 이러한 결과는 MG 아시니 기능의 감소로 안구 표면 염색의 MG 손실 및 수정 결과를 뒷받침했습니다. 우리는 또한 MG 너비가 TFBUT 및 Schirmer 테스트 II 값과 음의 상관관계가 있음을 발견했습니다.
이것은 이 MG 너비가 MG의 기능 감소를 예측할 수 있음을 의미합니다. 우리는 MG 몸체가 마이봄샘을 축적하고 이를 오리피스를 통해 표현할 수 없다면 진행성 MG 위축으로 이어질 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 상태는 TFBUT 및 Schirmer 테스트 모두에 부정적인 영향을 미치는 안구 표면 매개변수에 의해 반영됩니다. Fan Fang et al. [23] DM 유형 II 환자에서 MGD와 HbA1c 수준 사이의 관계를 조사한 결과 HbA1c가 7% 이상인 경우 MG 기능 장애, 특히 지질층 두께 및 MG 손실률과 관련된 기능 장애가 발생할 가능성이 있다고 보고했습니다.
우리는 HbA1c 수준에 따라 환자를 나누는 유사한 분석을 수행했지만 분석된 변수 간에 어떤 차이도 식별하지 못했습니다. 이 사실은 우리의 작은 표본과 관련이 있을 수 있지만 혈당 보상이 좋고 HbA1c의 변동이 적은 당뇨병 환자 집단과도 관련이 있을 수 있습니다. 5명의 환자만이 Hba1c 값이 7%보다 높았으므로 이들 그룹 간의 비교는 유용한 정보를 제공할 수 없습니다. 나이와 당뇨병이 MG 변화에 얼마나 많은 영향을 미치는지 이해하고, 비당뇨병 환자를 포함하여 수년에 걸쳐 대규모 샘플을 연구하고 혈당 수치에 따른 마이보그래피 변화를 비교하는 것은 흥미로울 것입니다.
4.2. 호르몬
역할 MG 기능에서 안드로겐의 역할은 이미 설명되었습니다[29–31]. MG는 피지선이며 안드로겐은 몸 전체에 걸쳐 피지선의 발달, 분화 및 지질 생성을 조절하는 것으로 잘 알려져 있습니다[29,32]. 피지선 활동과 분비는 나이가 들면서 감소하며, 이 노화 관련 기능 장애는 선포 세포의 위축 및 혈청 안드로겐 수치의 감소와 상관관계가 있습니다[33]. Sullivanet al. 남성과 여성의 노화는 눈꺼풀 아래 홍반, 모세혈관확장증, 각질화, 불규칙한 후연, 오리피스 화생 및 불투명한 분비물의 상당한 증가와 함께 진행된다는 것을 입증했습니다[34].
또한, 항안드로겐 약물의 가정은 MGD, MG 분비물의 지질 프로필 변경, 눈물막 안정성 감소 및 증발성 안구건조증을 유발합니다[35]. 우리 인구는 이러한 연구를 반영했습니다. DHEAS는 나이가 들면서 감소했으며 안구 표면 염색(vBS)의 변형과 관련이 있었습니다. DHEAS와 연령 사이의 회귀 분석은 연령이 DHEAS 수준을 잘 예측한다는 것을 보여주었고(F=17.9; p < 0.001), 변동의 52%가 연령에 의해 예측되었음을 시사합니다.
연령에 따른 DHEAS 생성 감소는 인간에서 IL-6-매개 전 염증 효과에 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다[36]. DHEAS와 ASD는 농도의존적으로 말초혈액단핵세포의 IL-6 생성을 억제하였으나 나이가 들면서 현저히 감소하여 노화 과정에서 IL-6 생성이 증가하게 된다[36]. 이 발견은 MGD와 같은 염증 및 노화 관련 질병의 징후에 대한 중요한 보조 인자가 될 수 있습니다.
인터루킨(IL){{0}}, IL-6, 케모카인 IL-8, IL-10, IFN- 및 종양 괴사 인자-, TNF의 높은 눈물 수치 - 안구건조증 환자에서 발견되었습니다[10]. MGD 환자의 IL-6이 이 병리의 좋은 바이오마커가 될 수 있는지 정의하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 높은 수준의 코티솔은 높은 IL-6 수준과 관련이 있었고 염증의 중증도는 낮은 DHEAS/코티솔 비율과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[37]. 흥미롭게도 우리는 코티솔과 ASD가 모두 MG 길이와 긍정적으로 연관되어 있음을 강조했습니다. 이 결과는 이러한 호르몬이 MG 길이의 바이오마커이며 MGD 환자의 추적 관찰에서 역할을 할 수 있음을 의미할 수 있습니다. 그러나 회귀분석에서는 ASD만이 유의한 결과를 보였다. ASD는 MG 길이(F=4.72; p < 0.045)에 대한 상당한 영향을 예측하며, 변동의 22%가 이 요인에 의해 예측됨을 시사합니다. 이는 이 이론을 확인하기 위해 대규모 샘플을 연구해야 하는 경우에도 MG 변형의 혈청 바이오마커로 간주될 수 있음을 의미합니다.
4.3. 혈중 지질 수치 BMI 및 역할
체계적 메타분석에서는 이상지질혈증과 MGD 사이에 강한 양의 상관관계가 있다고 보고했으며, 이상지질혈증 이전의 MGD와의 시간적 관계를 입증하기 위해 전향적 연구를 수행할 것을 제안했습니다[38]. 우리 연구에서 우리 인구가 총 콜레스테롤의 전반적인 정상 값을 가졌고 단 한 명의 환자가 200mg/mL보다 높은 값을 가졌기 때문에 이 연관성을 확인하지 않았습니다. 따라서 샘플이 이 상태를 대표하지 않습니다. 흥미롭게도 높은 수준의 중성 지방은 MG 길이의 감소와 관련이 있습니다. Butovich et al. [39]는 그들이 High Triglycerides/Low Waxes(HTLW) 증후군이라고 부르는 새로운 상태를 설명했습니다.
그들은 meibum과 눈물에서 왁스 에스테르와 콜레스테릴 에스테르와 같은 정상 마이 봄 지질의 풀이 심각하게 감소하고 일상적인 혈중 지질 패널 테스트에서 어떤 변화도 없이 트리글리세리드 분율이 정상보다 20배에서 30배 증가하는 것을 관찰했습니다. 높은 트리글리세라이드 수준과 MG 길이 감소 사이의 우리의 연관성은 매우 혁신적이며 마이봄 비밀의 수정을 반영하는 마이봄 모양의 첫 번째 형태 변화라고 가정할 수 있습니다. 마이봄 성분의 변화는 점도를 변경하고 오리피스에서 마이봄을 발현하는 압력을 증가시킬 수 있습니다. Tao Yuet al. [26] 일부 MG 오리피스 폐쇄로 인해 제2형 DM 환자에서 마이봄샘 유출에 대한 저항 증가를 확인했습니다.
우리는 이러한 변화를 정당화하기 위한 최소한 두 가지 요소가 있다고 믿습니다. 한편으로는 meibomian 점도의 증가가 있고, 다른 한편으로는 전 염증 과정과 관련된 각질화로 인한 MG 오리피스 막힘이 있습니다. MG 내강의 압력 증가는 MG 너비 증가에 대한 설명이 될 수 있으며 이러한 해부학적 변화로 인해 MG가 위축될 수 있습니다. BMI 백분위수는 소아 환자의 MG 비틀림 및 위축의 예측인자[40] 및 성인 집단의 MGD 위험도인 것으로 밝혀졌습니다[41].
우리 연구에서 BMI는 분석된 매개 변수와 관련이 없습니다. 다른 동료들[38]도 비슷한 결과를 보고했습니다. 우리 인구에서 BMI 분포는 환자가 비만 백분위수에 환자 없이 정상 및 과체중으로만 분류되었기 때문에 대표성이 없었습니다. 이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 우리가 분석한 샘플은 작고 단일 의료 센터에서 얻은 것입니다. 노인 피험자의 통합은 또한 혈액 샘플 지질 이상과 MGD 사이의 관계를 흐리게 할 수 있습니다.
또한 샘플은 여성 환자만을 대표했습니다. 우리 센터에서 MGD 증상을 호소하는 남성 환자는 극소수였으며 대부분이 항안드로겐제를 복용하고 있거나 흡연을 많이 하는 사람들이었다. 둘 다 우리 연구의 제외 기준이었습니다. 모집단을 정확하게 나타내려면 남성 환자도 포함하여 표본을 늘려야 합니다. 모든 데이터는 1회 방문에서 얻었고 meibography는 전향적 종적 연구 없이 한 시점에서만 수행되었으므로 형태의 MG 변화가 DM 상태 및/또는 호르몬 수치의 변화와 관련이 있는지 확인하기 어렵습니다. 또한 대조군이 없기 때문에 MGD 환자와 비 MGD 환자 사이의 차이를 설명할 수 없습니다.
전반적으로 이 연구는 추가 연구를 위한 출발점을 제공합니다. 우리는 임상 바이오마커의 식별이 특히 meibography를 사용할 수 없는 센터에서 이러한 환자를 치료하는 데 매우 유용하다고 믿습니다. 코르티솔, DHEAS, ASD 및 트리글리세리드 수치는 당뇨병 인구에서 흥미로운 연관성을 보여주었습니다. 제2형 DM 환자의 마이보그래피와 관련하여 MG 폭 확대가 주요 움직임인 것으로 보이며 조기 발견은 환자 치료의 개선으로 이어질 수 있습니다.
조기 치료가 질병의 진행을 중단하고 MG 영역의 손실을 줄일 수 있다고 말할 수는 없지만 종단 연구에서 이 매개변수의 진화를 연구하는 것은 흥미로울 것입니다. 이 연구는 몇 가지 제한점이 있지만 meibography로 얻은 MG 매개변수와 혈청 바이오마커 간의 연관성을 보고한 첫 번째 연구입니다. meibum 지질 분석 및 눈물 사이토카인 수준을 포함하는 향후 연구는 이러한 매개변수, MG 구조 및 기능 사이의 연결을 추가로 설명할 수도 있습니다.
Cistanche의 메커니즘은 테스토스테론 효과를 향상시킵니다.
Cistanche는 여러 가지 방법으로 테스토스테론 수치를 높이는 것으로 밝혀졌습니다. 첫째, 뇌하수체에서 황체 형성 호르몬(LH) 생산을 강화하는 것으로 밝혀진 에키나코사이드 및 액테오사이드로 알려진 화합물을 함유하고 있습니다. LH는 고환의 Leydig 세포를 자극하여 테스토스테론을 생성합니다. Cistanche는 또한 다당류와 페닐에타노이드 글리코시드를 함유하고 있는데, 이는 항산화 및 항염증 특성을 갖는 것으로 나타났습니다.
이것은 테스토스테론 생산을 손상시킬 수 있는 고환의 산화 스트레스와 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 Cistanche는 테스토스테론 합성에 관련된 유전자의 발현을 증가시키고 {{0} }알파-환원효소. 전반적으로 이러한 메커니즘의 조합은 Cistanche의 테스토스테론 부스팅 효과에 기여하는 것으로 생각됩니다.
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