노화의 면역 기억: 미생물군, 뇌, 대사 및 후성 유전학을 다루는 넓은 관점 3
Jul 08, 2022
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신진대사와 면역 기억의 상호작용
대사 및 대사 염증은 노화에 영향을 미치고 영향을 받는 핵심 과정입니다. 제2형 당뇨병, 심혈관계 질환, 비만과 같은 대사성 질환도 연령 관련 질환으로 간주됩니다. 이러한 상태는 영양 과잉에 의해 유발되는 메타염증(metaflammation)이라고 하는 만성 염증을 동반합니다. 유발 요인은 다양할 수 있지만 메타염증과 염증의 기본 메커니즘은 매우 유사합니다.
미토콘드리아 기능 장애, 노화 세포 및 세포 파편의 축적, 인플라마솜과 같은 선천성 면역 반응의 과활성화가 두 과정에 모두 기여합니다[120]. 따라서 시간적 노화에서 세포 노화, 대사 및 염증과 노화 관련 대사 질환 간의 상호 작용을 이해하여 이를 되돌리는 것이 중요합니다.
T 세포 대사
정지 T 세포는 주로 이화 작용 과정을 사용하는 반면 활성화된 세포는 단백질 생산 및 증식을 지원하기 위해 동화 작용 과정에 의존합니다. 세포는 단백 동화 경로를 유도하기 위해 포유동물의 라파마이신 표적인 중요한 세린/트레오닌 키나제(mTOR)를 활성화해야 합니다[121]. 성장과 증식을 촉진하는 동안 mTOR는 또한 포도당 수송과 해당 작용을 상향 조절합니다.cistanche tubulosa 복용량 레딧해당 과정은 에너지를 생성하는 주요 경로 중 하나입니다. 그것은 에너지적으로 효율적이지는 않지만(하나의 포도당 분자에서 2개의 아데노신 삼인산(ATP) 분자만 생성할 수 있음) 매우 빠르게 에너지를 생성하여 활성 및 증식하는 T 세포[122]에 사용됩니다. 포도당을 처리하면 ATP가 생성됩니다. NADH 및 피루베이트. 그런 다음 피루브산은 젖산으로 전환되고 해당과정의 경우 젖산으로 내보내지거나 그렇지 않으면 산화적 인산화(OXPHOS)를 위해 미토콘드리아로 수송됩니다.
OXPHOS는 모든 포도당 분자에서 36개의 ATP 분자를 생성하는 훨씬 더 효율적인 생체 에너지 경로입니다[123]. 이 경우 피루브산은 아세틸-CoA로 전환되어 전자 공여체 NADH 및 FADH2를 통해 전자 수송 사슬(TCA)에 결합되는 트리카르복실산 회로(TCA 회로)에 들어갑니다. TCA 회로는 아미노산과 지방산의 산화에 의해 보충될 수 있습니다. 지방산 산화(FAO)는 에너지 요구량이 낮은 세포에서 주로 사용되며 CD8 메모리 및 CD4 플러스 Treg 발달에 중요한 역할을 합니다[124]. 활성화된 T 세포는 글루타민 흡수를 상향 조절하고 글루타민분해를 수행하여 TCA 회로에 들어가는 -케토글루타레이트를 생성합니다.
또한, TCA 주기 대사 산물은 에너지 생산 이외의 방식으로 면역 기능을 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 아세틸-CoA는 히스톤 아세틸화의 핵심 보조인자로 작용합니다[125]. 활성화된 T 세포에서 아세틸-CoA는 히스톤 아세틸화를 통한 IFNγ 생성에 필요합니다[126]. Acetyl-CoA는 또한 미토콘드리아 단백질의 아세틸화에 기여하며[127], 이는 선천 면역 세포와 적응 면역 세포[128] 모두에 기능적으로 막대한 영향을 미칩니다.
조용한 순진한 T 세포는 OXPHOS [129]로 에너지 요구 사항을 충족합니다.시스탄체 แอ ม เว ย์IL{0}} 및 TCR 신호전달은 대사 조절 및 생존에 필수적입니다[130, 131]. T 세포가 활성화되면 이펙터 기능과 바이오매스 생성을 위한 즉각적인 에너지 필요가 발생합니다. 세포는 포도당 수송체 1(GLUT1)과 같은 수송체를 상향 조절하고 호기성 해당작용에 관여하여 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)-AKT-mTOR 축 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)와 같은 경로를 통해 사이토카인 생산을 촉진합니다. 시그널링[132]. 해당 작용 스위치는 IFNγ 생성과 같은 이펙터 기능에 필요하지만 증식에는 필수적이지 않습니다[133]. OXPHOS는 증식 및 생존 목적으로도 사용될 수 있습니다. 활성화된 T 세포는 기능적으로 해당 작용에 의존하지만, OXPHOS는 확실히 필수가 아닙니다. OXPHOS가 올리고마이신으로 억제되면 T 세포 활성화 및 증식이 차단됩니다[133].
휴지 상태에서 OXPHOS와 FAO에 의존하지만 기억 T 세포는 항원과 마주쳤을 때 빠르고 효율적으로 반응해야 합니다. 따라서 그들은 순진한 T 세포보다 더 빠르게 해당과정으로 전환할 수 있습니다[134]. 더 큰 미토콘드리아 질량과 강력한 미토콘드리아 예비 호흡 능력은 이러한 생체 에너지적 이점과 관련이 있습니다[135, 136]. 또한 미토콘드리아 융합은 기억 T 세포의 발달과 기능에 필수적입니다[137].
T 세포 대사에 대한 노화의 영향
증가된 p38 MAPK 활성은 노화 T 세포의 특징 중 하나입니다. p38을 억제하면 mTOR에 독립적인 방식으로 텔로머라제 활성, 증식, 자가포식 및 미토콘드리아 적합성이 향상됩니다[17]. MAPK 억제는 또한 인플루엔자 백신을 접종한 늙은 쥐에서 T 세포와 항체 반응을 향상시킵니다[138].
PI3K에 기능 획득 돌연변이가 있는 환자는 노인과 마찬가지로 나이브 T 세포가 고갈되지만 노화 효과기 세포가 축적됩니다[139]. 라파마이신 치료로 mTOR 활성을 억제하면 이러한 환자의 노화 표현형이 부분적으로 회복됩니다. 따라서 과활성 PI3K/AKT/mTOR 신호전달은 T 세포 노화의 동인 중 하나로 제안됩니다.
나이가 많은 순진한 T 세포는 미토콘드리아 질량이 더 높지만 흥미롭게도 미토콘드리아 호흡 능력이 낮습니다. 아마도 호흡 사슬 유전자의 전사 하향 조절 때문일 수 있습니다[140]. 또한, 1탄소 대사의 효소는 노화된 나이브 T 세포에서 결핍되며, 1탄소 대사 대사산물인 포르메이트 및 글리신의 보충은 세포 생존 및 활성화를 향상시킨다[14].
자가포식은 T 세포 기억의 생성에 중요하며, 스페르미딘에 의한 자가포식의 유도는 노화된 마우스에서 인플루엔자 예방접종에 대한 CD8 + T 세포 반응을 개선합니다[142]. 노인의 CD4 플러스 기억 T 세포는 상향 조절된 산화적 인산화, 활성 산소종(ROS) 생성 및 지방산 산화를 나타냅니다[143].바이오플라보노이드그들은 또한 젊은 세포에 비해 NAD 의존성 탈아세틸화효소인 Sirtuin 1(SIRT1)의 발현이 더 높습니다. SIRT1과 AMPK는 두 가지 중요한 영양소 감지 분자이자 mTOR의 음성 조절자로서 서로 긍정적인 영향을 미칩니다. 하향 조절된 SIRTI 발현과 관련이 있는 높은 해당 능력[145].
CD8 + TEMRA 세포는 naive 및 EM 세포에 비해 해당 및 글루타민분해 관련 유전자의 발현이 더 높고 ATP 풀이 더 큽니다[146]. TEMRA 세포에서 상향조절된 해당작용 전사에도 불구하고, 기초 해당작용 수준은 나이브 및 EM 세포와 유사합니다. EM 세포와 마찬가지로 TEMRA 세포는 활성화 시 해당과정과 OXPHOS를 빠르게 증가시킬 수 있습니다.
면역노화를 촉진하는 것으로 알려진 장기간의 CMV 감염은 또한 T 세포의 세포 대사를 변경하여 포도당 흡수를 증가시키고 해당 작용을 촉진하고 지질 뗏목을 재구성하고 콜레스테롤 대사를 방해합니다[147, 148]. 또한 평생 CMV로 인한 만성 염증 감염은 췌장 세포를 파괴하고 노인에서 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킵니다[149].
B 세포 대사
B 세포 대사에 대한 연구는 많지 않지만 T 세포를 조절하는 대사 경로는 B 세포 기능에도 필수적입니다. B 세포가 BCR과 T 세포의 도움으로 항원 인식 시 활성화되면 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달이 활성화됩니다[150]. 활성화된 T 세포와 마찬가지로 활성화된 B 세포는 바이오매스를 증가시키고 증식시키기 위해 빠른 에너지 생산이 필요합니다. 그 결과 포도당과 글루타민 섭취가 증가하고 산소 소비, OXPHOS, 미토콘드리아 리모델링이 함께 증가합니다[151]. TCA 회로의 OXPHOS와 글루타민 연료 공급은 B 세포 성장과 기능에 대한 중요한 생체 에너지 경로로 제안되었지만 포도당은 필요하지 않습니다[152].
한 연구에 따르면 활성화된 B 세포는 미토콘드리아가 더 많지만 미토콘드리아 DNA는 비슷한 양으로 미토콘드리아 복제보다 미토콘드리아 복제가 아닌 순수 B 세포 미토콘드리아의 분열이 활성화 시 발생함을 나타냅니다[152]. 또 다른 연구는 미토콘드리아 리모델링과 ROS 수준이 활성화된 B 세포의 운명을 결정한다고 제안했습니다. 활성화 시 증가된 미토콘드리아 질량 및 더 높은 ROS 수준을 갖는 세포는 클래스 스위치 재조합으로 예정되어 있는 반면, 감소된 미토콘드리아 질량을 갖는 세포는 형질 세포 분화를 겪는다[153].
GC에서 활성화된 B 세포의 에너지 요구량은 자주 변경됩니다[154].얼마나 많은 cistanche를 복용저산소 밝은 영역에서 세포는 더 적은 산소를 소비하고 더 많은 해당 작용을 합니다. mTORC1은 여기에서 해당 작용의 조절에 필요하지 않지만 c-Myc와 함께 세포의 긍정적인 선택 및 어두운 영역으로의 이동에 중요합니다. 증식 및 체세포 과돌연변이 [155,156].
Cistanche 캔 안티 에이징
GC 성숙 시, 세포가 기억 B 세포로 분화할 때, 대사 상태는 우세한 OXPHOS와 함께 더 조용해집니다. 그러나 mTORC1의 빠른 재활성화와 해당과정은 나중에 항체를 생산하는 형질모세포로 분화할 수 있습니다[157]. 또한, 기억 B 세포는 항원이 만날 때까지 생존에 필수적인 높은 기저 자가포식(basal autophagy)을 갖는다[158,159].
GC는 또한 초당 수천 개의 항체를 생성할 수 있는 오래 지속되는 형질 세포를 생성합니다. 이것은 당연히 높은 에너지를 요구합니다. mTORC1은 형질 세포 생성 및 항체 합성에 필수적입니다[160]. 혈장 세포는 높은 수준의 포도당 흡수를 갖지만 대부분의 포도당은 단백질 글리코실화에 사용됩니다[161]. 그러나 포도당 수송체인 Glute가 결실되면 형질 세포의 생존과 항체 생산이 손상됩니다[162]. 또한 해당과정에 의해 제공되는 피루브산의 미토콘드리아 수입은 형질 세포의 장기 유지에 중요합니다[161].
마지막으로, 조직 상주 B1 B 세포는 다른 B 세포, 고전적인 항체 생성 및 기억 B 세포보다 해당 작용 및 OXPHOS에서 더 활성입니다. 또한 자가포식은 미토콘드리아 기능과 B1 세포의 자가 재생에 중요합니다[163].
B 세포 대사에 대한 노화의 영향
B 세포 대사가 어떻게 조절되고 유기체가 노화됨에 따라 기능에 영향을 미치는지에 대한 문헌은 적습니다. 한 연구에 따르면 노인의 항체 분비 B 세포는 SIRTI 발현이 낮고 SIRT1 수준이 높을수록 여러 인플루엔자 바이러스 균주에 대한 더 나은 항체 반응과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[164]. 또한, 노인의 나이브 및 활성화된 B 세포는 해당 작용 능력이 약간 낮고 OXPHOS가 더 현저하게 감소했습니다. 생쥐에서, 노화된 B 세포는 젊은 대응물과 유사한 해당 작용 및 OXPHOS 비율을 가졌지만 자극 시 OXPHOS를 추가로 향상시킬 수 없었습니다[165] . 그러나 세포는 필요한 에너지를 충족시키기 위해 해당과정을 상향조절할 수 있었습니다.
지방 세포에서 분비되는 염증 촉진 호르몬인 렙틴은 비만한 사람의 순환에서 더 높습니다[166]. 비만이 아닌 사람들 사이에서 렙틴 농도는 노인에서 현저하게 더 높습니다[167]. 혈청의 렙틴 풍부도 노쇠와 긍정적인 관련이 있습니다[168]. 렙틴에 노출된 후, 젊은 날씬한 개인의 B 세포는 전사 프로필 및 항체 분비와 관련하여 나이든 마른 체형 및 젊은 비만인 개인의 B 세포와 유사한 프로필을 나타냅니다[167]. 렙틴은 또한 시험관 내에서 B 세포로부터의 인플루엔자 특이적 항체 생산을 감소시킵니다. 비만은 예방 접종에 대한 B 세포 반응을 손상시키는 것으로 알려져 있으며 연구에 따르면 렙틴이 부분적으로 이에 대한 책임이 있을 수 있습니다[169].
또한 항체의 전사 후 글리코실화는 기능을 조절하며 변경된 글리코실화 패턴은 노화와 관련이 있습니다[170,171]. 4-갈락토실트랜스퍼라제 활성은 나이가 들어감에 따라 증가하며 [172], 아직 탐색되지는 않았지만 기능적 결과를 초래할 수 있습니다.
훈련된 면역에서의 대사
대사 재프로그래밍은 염색질 리모델링과 함께 훈련된 면역(선천성 면역 기억이라고도 함)의 기본 메커니즘 중 하나입니다. 사실, 아세틸-CoA와 같은 특정 대사산물은 후성유전적 효소를 조절할 수 있기 때문에 신진대사의 변화는 후성유전학적 변화를 유발할 수 있습니다[173]. 푸마르산염은 후성 유전적 변화를 일으키는 TCA 대사 산물의 한 예입니다. 자체적으로 훈련된 면역을 유도할 수 있으며 이 과정에서 축적되면 IL{4}} 및 TNF의 프로모터에서 히스톤 3 라이신 4의 트리메틸화를 유도합니다[104]. 이는 푸마레이트가 라이신 특이적 히스톤 데메틸라제 KDM5의 활성을 억제하기 때문입니다.
AKT/mTOR/HIF1 경로는 글루칸으로 훈련된 단핵구에서 호기성 해당과정을 유도하는 가장 중요한 경로입니다[174]. -글루칸으로 유도된 훈련된 면역과 달리 BCG는 해당 작용뿐만 아니라 OXPHOS도 상향 조절합니다[175]. 글루타민분해와 콜레스테롤 합성은 글루칸으로 유도된 훈련된 면역을 위한 다른 중요한 대사 경로입니다[104]. 이러한 경로를 방해하면 시험관 내 및 생체 내에서 이러한 과정이 차단됩니다. BCG는 또한 글루타민분해를 유도하며 글루타민 가용성은 훈련된 반응에 중요합니다[175].
콜레스테롤 자체의 합성은 훈련된 면역에 필수적인 것이 아니라 중간 메발로네이트의 축적에 필수적입니다. mevalonate 생성을 차단하는 것은 훈련된 면역을 억제하는 반면, mevalonate 단독으로는 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1) 수용체 및 mTOR의 활성화를 통해 단핵구에서 훈련된 면역을 유도할 수 있다[176].시스탄체란 무엇인가또한 해당과정과 메발로네이트 경로의 변화는 단핵구뿐 아니라 HSPC에서도 관찰된다[108].
선천성 면역 기억의 비 미생물 유도제인 oxLDL은 해당 작용과 산소 소비를 모두 상향 조절하고 높은 포도당 가용성은 훈련된 면역 반응을 더욱 향상시킵니다[103]. 유사하게, 카테콜아민으로 유도된 훈련된 면역은 해당 작용 및 산소 소비 증가를 동반합니다. 참고로, 특정 대사 재배선은 타고난 면역 기억의 유도자에 따라 다를 수 있습니다. 예를 들어, 알도스테론의 자극은 해당과정이나 OXPHOS의 증가와 관련이 없지만 지방산 합성에 의존합니다[177].
아직까지 훈련된 면역 반응과 관련 대사 상태는 노화의 맥락에서 특성화되지 않았습니다. 그러나 노인에서 진행 중인 BCG 백신 접종에 대한 여러 대규모 연구는 BCG 유도 훈련 면역이 노화 면역 세포의 대사에 미치는 영향을 곧 밝혀줄 것입니다(NCT04537663, NCT04417335).
면역 기억에서 후성 유전적 변화의 역할
후성유전학적 변화에는 유전자가 작동하는 방식을 조절하는 히스톤 변형과 DNA 메틸화가 포함됩니다. 이러한 변형은 역동적이며 평생 동안 모든 세포와 조직에 영향을 미칩니다. 환경과 생활 방식, 노화는 극적인 후성 유전적 변화로 이어질 수 있습니다. 이 검토의 목적을 위해, 우리는 연령 의존적 후성 유전학적 변형이 선천성 및 적응성 면역 기억을 어떻게 변경하는지에 초점을 맞출 것입니다.
적응 면역에서의 DNA 메틸화
DNA 메틸화는 시토신의 5번째 탄소에 메틸기를 전달함으로써 발생하는 가장 풍부한 후성유전학적 변형이다[178]. DNA 메틸화가 항상 낮은 유전자 발현을 나타내는 것은 아닙니다. 그러나 유전자 프로모터의 메틸화는 일반적으로 불량한 TF 결합 및 감소된 전사와 관련이 있습니다[179]. 생물학적 성별, 유전적 배경, 환경적 요인 및 연령은 DNA 메틸화 프로파일에 영향을 미칩니다[180]. 이러한 요인 중에서 연령 의존적 메틸화는 매우 잘 특성화되어 있습니다. 놀랍게도 다양한 조직이나 세포의 특정 CpG 부위의 메틸화 수준을 기반으로 생물학적 연령을 예측하기 위해 다양한 수학적 모델이 개발되었습니다[180-182].
일부 유전자 촉진자에서 비정상적인 과메틸화 패턴이 관찰되기는 하지만 노화가 진행되면 DNA의 메틸화 표시가 점진적으로 소실됩니다[183]. 메틸화 환경의 변화는 CD4 플러스 T 세포에서 CD28 공동 자극 단백질의 손실은 잘 특성화된 노화 표시 중 하나이며, 이는 손상된 T 세포 활성화 및 분화로 이어집니다. CD28 plus와 CD28"1 T 세포의 메틸화 프로필을 비교하면 열악한 TCR 신호 전달 및 세포독성 반응과 관련된 296개의 차별적으로 메틸화된 유전자가 밝혀졌습니다[194]. 또한, inflammasome 활성화와 관련된 유전자의 발현이 CD28nul T 세포에서 더 높았으며, 이는 또 다른 연구에 따르면 중년 및 노년층에서 CD4와 T 세포의 BACH2 유전자좌에서 메틸화가 증가하면 BACH2 발현이 낮아진다고 보고했습니다[195].BACH2는 면역 조절 역할을 합니다. 반응, CD4 + T 세포 분화 조절 및 염증 조절 [196] 전반적으로 DNA 메틸화 패턴의 변경은 노인에서 CD4 + T 세포가 더 염증을 일으키는 데 기여합니다.
몇 가지 연구에서 활성화 및 질병 [197-200] 동안 B 세포의 DNA 메틸화 프로필이 밝혀졌습니다. 그러나 B 세포가 연령 의존적 메틸화 변화에 의해 영향을 받는지 여부는 아직 알려져 있지 않습니다.
적응 면역에서의 히스톤 변형
N-말단 히스톤 꼬리는 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틸화 및 수모일화를 포함한 번역 후 효소 변형의 표적입니다[201]. 그러나 이 검토는 히스톤 구조를 조절하는 가장 잘 특성화된 변경인 메틸화 및 아세틸화에 초점을 맞출 것입니다. 메틸기는 히스톤 메틸트랜스퍼라제에 의해 히스톤에 추가되고 히스톤 데메틸라제에 의해 제거됩니다[202]. histone 3 lysine 4(H3K4me3), histone 3 lysine 36(H3K36), histone 3 lysine 79(H3K79)의 trimethylation은 열린 영역과 능동적으로 전사되는 영역에 연결됩니다[203]. 한편, 히스톤 3 라이신 9(H3K9me), 히스톤 3 라이신 27(H3K27me), 히스톤 4 라이신 20(H4K20me)의 모노메틸화는 폐쇄 및 비활성 염색질 영역과 관련이 있습니다. 또한, 히스톤 아세틸화는 느슨한 염색질 구조 및 증가된 유전자 전사와 관련이 있습니다[204]. 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 라이신 아세틸화를 촉매하는 반면, 히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 변형을 역전시킵니다[205]. 히스톤의 번역 후 변형은 유전자의 접근성과 전사에 영향을 미칠 뿐만 아니라 대체 스플라이싱, DNA 복제 및 복구를 조절합니다[206]. 히스톤과 히스톤의 후성 유전적 표시는 노화와 함께 전이를 겪습니다. 늙은 마우스의 HSC는 젊은 HSC에 비해 H3K4me3 및 H3K27me3 피크를 더 많이 가지고 있습니다[186]. 또한 CLP의 조절제 중 하나인 FLT3의 발현이 오래된 HSC에서 H3K27me3으로 인해 감소하여 림프구 분화 가능성이 불량함을 시사합니다. 노인의 HSC. 젊고 오래된 일란성 쌍둥이에 대해 수행된 광범위한 연구에 따르면 노화 동안의 염색질 변형은 유전되지 않는 것으로 나타났습니다[207]. 더욱이, 히스톤 변형 프로파일은 어느 정도 젊은 개체에서는 균질하고 노인 개체에서는 이질적입니다. 히스톤 변형의 이질성은 개인과 노인의 세포 유형 간에 관찰되었습니다.
후성 유전적 변화는 노인의 CD8 플러스 T 세포에서 볼 수 있는 주요 결함의 근본적인 원인 중 하나입니다. 젊은이에 비해 노인에서 T 세포 신호 전달과 관련된 유전자의 인핸서 및 프로모터 영역에서 더 닫힌 염색질 영역이 관찰됩니다[208]. 또한, -7R은 기억 CD8과 T 세포에서 노인의 다중 폐쇄 염색질 피크와 관련된 상위 유전자 중 하나입니다. IL-7은 T 및 B 세포의 항상성과 유지를 보장하므로 노인의 불량한 IL{5}} 신호 전달은 적응 면역 반응 장애의 근본적인 원인일 수 있습니다[209]. 더욱이, 노년층의 순진한 CD8 플러스 세포는 불량한 핵 호흡 인자 1(NRF1) 결합과 관련된 유전자 프로모터에서 염색질 접근성이 더 낮습니다[140]. 산화적 인산화에서 NRF1의 역할을 고려할 때, 감소된 염색질 활성은 노인에서 손상된 CD8 T 세포 대사를 부분적으로 설명할 수 있습니다[210]. 이 연구의 다른 중요한 발견은 열린 염색질 영역이 기억 세포 프로필과 연관되어 있으며, 노년층에서 프로모터의 접근성이 감소한다는 것입니다.
DNA 메틸화 섹션에서 언급했듯이 BACH2 발현의 연령 관련 감소는 CD4 + T 세포에서 관찰됩니다. BACH2 유전자 전사를 낮추는 또 다른 메커니즘은 면역 노화에서 관찰되는 메닌 결핍 때문입니다[211]. 메닌은 그 자리에 결합하고 히스톤 아세틸화를 유지함으로써 BACH2 발현을 유도합니다. BACH2 유전자좌에 대한 메닌의 감소된 결합 및 후속적으로 감소된 BACH2 발현은 CD4 플러스 T 세포에서 면역노화에 기여한다. 늙은 쥐와 어린 쥐에서 B 세포 전구체의 후성유전학적 변화를 조사한 연구는 이러한 변화를 유전자 발현과 연관시켰습니다[212]. 그것은 노화된 pre-B 세포가 더 낮은 전사와 관련된 인슐린 수용체 기질 1(IRSI)의 프로모터 부위에서 H3K4me3의 손실을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 인슐린 신호는 골수에서 B 세포의 발달에 필요하기 때문에[213], 감소된 인슐린 성장 인자(IGF) 신호는 B 세포 발달의 결함으로 이어질 수 있습니다.
훈련된 면역의 특징으로서의 후성적 재프로그래밍
뚜렷한 후성 유전학적 프로파일은 첫 번째 모욕 이후 훈련된 면역 반응을 조절합니다. 특정 감염이나 자극의 결과로 프라이밍된 세포는 염증 및 대사와 관련된 유전자의 전사를 촉진하여 이종 감염에 더 강하게 반응할 수 있도록 하는 후성적 재프로그래밍을 겪습니다[106].
H3K4me3은 α-글루칸 처리 후 단핵구에서 처음으로 특징화된 후성유전적 표지입니다[91]. 추가 분석은 H3K4me3 피크가 TNF, IL6, IL18, DESTINY 및 MYD88 유전자의 프로모터 부위에서 풍부하다는 것을 보여주었으며, 이는 유전자 전사가 이들 영역에서 더 활성임을 나타냅니다. 또한 증가된 H3K27ac는 훈련된 세포에서 잘 특성화된 히스톤 마크이며 해당 작용 및 PI3K/AKT 경로 활성화를 촉진합니다[174, 214]. H3K4me3 및 H3K27ac의 농축 외에도 사이토카인 생산 및 해당과정과 관련된 유전자의 프로모터에서 감소된 H3K9me3이 발견되었습니다[175]. H3K9me3은 억압적인 표식이기 때문에 트리메틸화의 감소는 열린 염색질 영역의 존재를 시사합니다. 이러한 연구는 훈련된 면역 반응이 향상된 사이토카인 반응과 특정 대사 변화를 촉진하는 후성 유전학적 변형에 의해 조절된다는 것을 보여줍니다. 훈련된 세포는 공통의 후성 유전학적 프로파일을 공유합니다. 그러나 다른 자극은 경미한 고유한 후성 유전적 변화로 이어질 수 있습니다.
감염과 특정 자극은 DNA 메틸화 프로파일과 선천 면역 세포의 히스톤에 흔적을 남깁니다[215]. 연구는 BCG 백신 접종 후 항미코박테리움 반응에서 DNA 메틸화의 역할을 입증하여 반응자와 비반응자를 구별합니다[216,217]. BCG 백신 접종에 대한 반응자는 염증 유전자의 프로모터에서 감소된 DNA 메틸화를 특징으로 합니다[216]. 그러나 DNA(탈)메틸화가 비특이적 보호 반응의 발달에 직접적인 역할을 하는지 여부는 아직 조사 중입니다.
성인과 마찬가지로 훈련된 면역은 노인의 히스톤 변형에 의해 조절됩니다. Giamarellos-Bourboulis와 동료들은 최근 노인에서 BCG 백신 접종 시 증가된 사이토카인 생산이 TNF 및 IL6 유전자의 프로모터 영역에서 H3K27의 아세틸화를 동반한다는 것을 보여주었습니다[113]. 그러나 성인과 노인 사이의 타고난 면역 기억 발달에 따른 후성 유전적 차이를 비교하고 훈련된 면역의 맥락에서 노화가 후성 유전적 표시에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
면역 기억을 조절하는 장내 미생물총
노화는 인간의 몸 전체에 변화를 가져오고 거기에 살고 있는 수조 마리의 미생물도 예외는 아닙니다. 장내 미생물총의 구성과 다양성은 유아기에 동적으로 이동하고, 성인기에 비교적 안정적으로 유지되고, 노년기에 감소하기 시작합니다[218].
미생물총과 적응면역 시스템의 상호작용
장내 미생물총은 일정 수준의 면역 반응을 유도하고 염증을 미세 조정하여 적응 면역 체계를 교육하는 데 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, 장에 공생하는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)는 T 헬퍼 1(Th1) 및 Th2[219]로의 CD4 및 T 세포 분화를 향상시키고 조절합니다. 면역 항상성을 유지하기 위해 IL-10을 생성합니다. 한편, 장의 림프 여포에 있는 Treg 및 Th17 세포는 B 세포 클래스 전환을 유도하여 IgA 분비를 유발한다[220,221]. B 세포로부터의 미생물총 관련 IgA, IgM 및 IgG 분비는 T 세포의 도움 없이 TLR 신호 활성화를 통해서도 발생합니다[22].
적응 면역 체계는 선천 면역 체계에 의해 매개되는 공생 장내 미생물에 대한 염증 반응을 제한할 수 있습니다. B 세포에 의해 생성되는 IgA는 유익한 미생물에 대한 염증 반응을 조절하는 지속 가능한 숙주-미생물 상호작용의 일부로 설명됩니다[223]. 또한, 장 Treg 세포는 대사 산물 및 공생과 같은 장 항원에 대한 TCR을 발현하는 반면, 신체의 다른 Treg는 자가 항원에 대한 TCR을 발현한다[224]. 이러한 방식으로 장 Treg는 장 항원에 대한 면역 반응을 억제하고 면역 조절 역할을 한다. 장에서의 역할.
미생물군이 어떻게 적응 면역계 발달을 현저하게 형성하는지가 무균 마우스에서도 입증되었습니다. 장내 미생물 종의 결핍은 이차 림프 조직 발달의 결함[225], 낮은 IgA 생산[226] 및 감소된 Th17을 특징으로 합니다. 세포 및 Tregs [227]. 장내 미생물 종에 의해 생성되는 단쇄 지방산(SCFA)은 면역 체계 발달 및 반응에 크게 기여한다는 점에 유의해야 합니다[228].
건강한 장내 미생물군 구성은 질병으로부터 개인을 보호하는 데 중요합니다. 예를 들어, IgA를 분비하는 IL{0}}과 장에서 기원하는 형질 세포 및 형질모세포는 마우스에서 유도된 실험적 자가면역 뇌척수염에 대한 내성을 부여합니다[229]. 또 다른 연구에서는 장내 미생물총이 GM-CSF 및 IL{3}}A 분비를 유도하여 S.pneumoniae 및 K. pneumoniae에 의해 유도된 호흡기 감염을 보호한다고 보고했습니다[230].
노화에서 Dysbiosis의 역할
미생물 종의 불균형인 장내 세균 불균형의 발병률은 나이가 들수록 증가하며 수많은 건강 문제와 관련이 있습니다[231]. 그러나 노화 중 면역 세포의 세포 및 분자 변화가 장내 미생물의 구성과 기능에 영향을 미치는지 또는 노화와 관련된 장내 세균 불균형이 면역 반응 결함을 유발하는지 여부는 불분명합니다. 둘 다 동시에 사실일 가능성이 높지만 이 질문을 해결하려면 장내 미생물-면역 시스템 상호작용에 대한 더 나은 이해가 필요합니다.
개인이 나이가 들어감에 따라 Bifidobacterium과 같은 특정 유익한 박테리아 종의 감소는 병원성 종의 성장, 즉 Enterobacteriaceae로 대체됩니다 [232]. Firmicutes의 감소와 Proteobacteria의 증가는 노인에서도 보고되었습니다[233]. 또한 장내 세균총 이상은 비만[234], 제2형 당뇨병[235], 알츠하이머병[236], 감염률 증가[237-239]를 비롯한 여러 연령 관련 질병과 관련이 있습니다. 암 발병 위험은 또한 장내 세균 불균형 관련 만성 염증, 노화 및 휴면 종양 세포의 쇠약해진 식균 작용, 종양 특이적 CD8 플러스 T 세포의 활성화 장애로 인해 노인에서 더 높습니다[240].
Dysbiosis는 또한 과도한 염증과 장 누수 및 위장관 기능 감소를 포함한 여러 합병증을 유발하여 노인의 다양한 연령 관련 병리 및 조기 사망의 주요 원인으로 제안되었습니다[228]. 이에 따라 미생물 종의 특정 구성 및 다양성은 노인의 건강, 체력 및 생존율 증가와 상관관계가 있습니다[241,242]. 최근 연구에 따르면 건강한 노인은 미생물군 구성에서 특정한 드리프트를 경험하는 반면 허약한 노인에서는 이러한 드리프트가 누락됩니다[242]. 더욱이, 노화 동안 박테로이데스 풍부함을 갖는 것은 4-년 추적 관찰 동안 감소된 생존율과 상관관계가 있습니다. 15년 동안 추적 관찰한 또 다른 최근 연구에서는 장내세균의 풍부함이 노인의 위장 및 호흡기 원인과 관련된 사망과 유의하게 관련이 있다고 보고했습니다[243].
Dysbiosis는 장 장벽 무결성의 결함으로 이어질 수 있으며, 이는 박테리아 종의 숙주 조직으로의 전위를 초래합니다. 그 박테리아는 호중구와 분화된 Th17 세포의 모집을 통해 염증을 생성합니다[244]. 예를 들어, 장 장벽의 결함으로 인한 그람 양성 병원체 E.gallinarum의 전위는 Th17 반응과 자가항체 생산을 유도합니다[245].
Akkermansia는 장 장벽 무결성을 보호하고 [228] 항체 및 T 세포 반응을 향상시키는 것으로 밝혀진 유익한 공생체입니다 [246]. Akkermansia의 손실은 노화된 비인간 영장류 및 생쥐의 인슐린 저항성과 관련이 있습니다[247. 감소된 부티레이트 및 아커만시아 풍부는 장 누출을 증가시키고, 이는 차례로 전-염증 반응을 증가시킵니다.
반면에 인간을 대상으로 한 연구에서는 Akker-mania가 노인에게 더 많이 발생한다고 보고했습니다[248]. 또한, Akkermansia는 혈청 IgA 및 CD8 플러스 T 세포와 유의한 상관관계가 있었고, 노인에서 CD4 플러스 T 세포와 음의 상관관계가 있었습니다. 노인에서 덜 풍부한 박테로이데테스는 중년 그룹에서 혈청 IgG 수준 및 CD4 + T 세포 풍부와 양의 상관관계가 있었습니다. 결론적으로, 이 연구는 적응 면역 체계와 장내 미생물 구성 사이의 직접적인 연관성은 없지만 이들 사이의 관계를 강조합니다.
미생물총은 또한 노인의 질병 경과 및 백신 반응에 영향을 미칩니다. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대한 항바이러스 요법이 성공적이고 환자의 기대 수명을 연장하지만, HIV에 더하여 노인은 HV 노인에 비해 동반 질환으로 더 많이 고통받습니다. HIV 플러스 노인은 55세 이상의 HIV 개인보다 더 적은 수의 CD4 플러스 T 세포와 더 많은 CD8 플러스 T 세포를 가지고 있습니다. 또한 장내 Prevotella의 풍부함은 CD4 플러스 T 세포 수가 낮은 개인에서 상당히 높습니다. Prevotella는 이전에 심혈관 질환과 관련이 있었지만[250], 이것이 면역 체계와 상호 작용하는 방식은 아직 명확하지 않습니다. 장내 미생물총의 연령 의존적 변화는 백신 접종 후 면역 반응 저하에 기여할 가능성이 있습니다[251]. 일부 연구에서는 프로바이오틱 보충제가 노인에서 인플루엔자 백신 후 항체 역가를 증가시킨다고 보고한 반면[252-255], 일부 연구에서는 제한적이거나 효과가 없는 것으로 나타났습니다[87,256,257]. 결과의 변동은 샘플 크기, 프로바이오틱스 유형 및 전달 경로를 포함한 여러 요인으로 인해 발생할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 연구에서는 미생물군의 불균형이 면역 반응을 손상시키고 건강한 구성을 회복하는 것이 노인의 더 나은 백신 반응에 도움이 될 수 있음을 강력하게 시사합니다.
장내 미생물총에 의한 타고난 면역 기억 유도
적응 면역 세포로서 선천 면역 체계의 구성원은 장내 미생물과 밀접하게 상호 작용합니다. 몇몇 연구는 미생물이 미생물 항원과 SCFA로 세포를 프라이밍하거나 관용함으로써 면역 기억 발달을 조절할 수 있다고 제안합니다. 예를 들어, 곰팡이 세포벽 성분인 -glucan과 BCG는 각각 Dectin{1}} 및 NOD2 신호 전달 경로를 통해 작용합니다[91,100]. Dectin-1 및 Nod 유사 수용체(NLR)는 비면역 세포를 포함하여 장의 다양한 세포 유형에서 발견되기 때문에 이러한 세포가 장내 미생물군유전체에 대한 노출로 인해 면역 기억을 발달시킨다는 제안이 그럴듯합니다. . 이 주장을 뒷받침하는 장내 미생물총에서 유래한 펩티도글리칸 단편은 타고난 면역 체계를 자극하여 호중구의 사멸 능력을 촉진하는 것으로 나타났습니다[258].
또한, 장내 미생물총은 감염으로부터 마우스를 보호하기 위해 골수 생성을 유도하는 것으로 나타났습니다[259], 이는 β-글루칸 투여에 의한 훈련된 면역 유도 후에 마우스의 골수에서 골수 전구 세포의 수가 증가하는 것과 유사합니다[108]. 지질다당류(LPS), 플라겔린 및 글루칸과 같은 다른 미생물군 유래 성분도 장에서 훈련된 면역을 유도할 수 있지만 자극의 용량은 면역 기억 또는 내성 반응에 중요합니다[260]. 앞서 언급했듯이 훈련된 면역은 광범위한 대사 및 후성 유전 프로그래밍에 의해 매개됩니다. 공생하는 장내 미생물과 미생물에 의해 생성되는 분자와 대사산물은 선천 면역 세포와 후천 면역 세포 모두에서 이러한 변화를 유도할 수 있습니다[261]. 예를 들어, 항균 활성을 증가시킴에도 불구하고 장내 미생물에 의해 생성된 부티레이트는 대식세포에서 훈련된 면역과 반대되는 효과를 가지며, 이는 아마도 mTOR 활성 감소 및 HDAC3 억제에 기인할 수 있습니다[262].
섬유아세포[263], 상피세포[264], 장 기질 세포(ISC)[265]와 같은 비면역 세포도 면역 기억을 형성할 수 있어 2차 감염 후 증가된 반응성을 보입니다. ISC는 2차 관련 또는 비관련 감염 동안 감염을 더 빨리 제거할 수 있는 것으로 나타났으며 이는 면역 기억의 존재를 나타냅니다[266]. 따라서 비면역 세포도 장내 미생물과 면역계 사이의 항상성에 기여합니다.
장내 미생물총과 선천성 면역 기억의 유도 사이의 강한 연관성을 고려할 때, 훈련된 면역 반응이 노인의 세균 불균형에 의해 조절 장애될 수 있다는 가설을 생각할 수 있습니다. 잘 훈련되지 않은 면역 반응은 노인을 감염에 더 취약하게 만드는 반면, 과잉 반응 질병 발병에 기여할 수 있습니다. 그러나 미생물군의 연령 관련 변화가 타고난 면역 기억에 어떤 영향을 미치는지 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다.
면역 체계와 뇌 사이의 누화
노화는 DNA 손상, 노폐물 축적, 산화 스트레스, 에너지 항상성 장애, 기능 장애 등을 통해 중추신경계(CNS)에 상당한 악화를 초래한다[267]. 뇌와 CNS의 나머지 부분은 한때 생각했던 것처럼 면역학적으로 격리되어 있지 않습니다. 면역 체계와 CNS 사이에는 광범위한 혼선이 있습니다. 뇌의 항상성과 재생은 강력한 면역 체계에 달려 있습니다[268]. 따라서 노년기에 따른 면역체계의 저하가 뇌의 노화와 신경퇴행성 질환에 기여하고 이를 악화시킨다.
CNS 실질에서 상주 면역 세포 유형은 발달 초기의 난황에 있는 원시 대식세포 전구체에서 유래하는 미세아교세포이다[269]. Microglia는 건강한 뇌를 유지하는 데 매우 중요합니다. 그들은 면역 감시를 수행하고, 감염에 반응하고, 순환하는 면역 시스템과의 통신을 조정하고, 뇌의 뉴런 및 기타 세포 유형, 세포 파편, 잘못 접힌 단백질, 독성 제품 및 시냅스를 조절합니다[270]. 미세아교세포는 노화에 의해 변형되어 노화 관련 신경퇴행성 질환에 기여합니다[271]. 그들의 식세포 능력은 나이가 들어감에 따라 감소하고 만성 저급 염증 상태에 기여합니다. 면역 기억에 대한 이 리뷰의 초점으로 인해 우리는 미세아교세포에 대해 자세히 설명하지 않고 대신 뇌 노화의 맥락에서 적응 면역과 훈련된 면역의 역할에 초점을 맞출 것입니다.
혈액뇌장벽(BBB)은 면역세포가 뇌로 침투하는 것을 크게 막아준다. 그러나 특정 면역 세포 유형은 맥락총(CP)의 뇌척수액(CSF)과 혈액-CSF 장벽에 존재합니다[272]. 뇌실에 위치한 CP는 모세혈관이 내장된 CSF를 생성하는 상피 세포 네트워크입니다. T 세포는 CP에 존재하며 CP 상피의 IFNγ 의존적 활성화에 의해 CSF로의 면역 세포 트래피킹을 조절한다[273].
면역 세포는 항상성 동안, 손상 시 또는 신경 퇴행성 조건에서 신경 생존 및 신경 발생에 기여합니다[272]. CNS에 대한 손상은 뉴런 손실을 방지하는 보호 T 세포 반응을 유도합니다[274]. CD4 플러스 림프구는 이 "신경보호 면역"에서 가장 두드러진 역할을 합니다.
신경보호 T-세포 면역
CP는 CNS 특이적 자가항원을 인식하는 이펙터-기억 표현형을 가진 CD4와 T 세포를 가지고 있습니다[275]. 이 세포는 상피를 통한 순환과 CSF를 통한 중추신경계로부터 신호를 수신하고 뇌의 항상성을 유지하기 위해 통합된 반응을 조정할 수 있습니다[276]. 다양한 다른 기능 중에서 시냅스와 BBB를 유지하는 데 도움이 되는 세포 유형인 성상 세포는 T 세포와 공동 배양할 때 신경 보호 표현형을 가정하고 신경 세포 사멸을 감소시킵니다[277]. 척수 손상 동안 CNS 특이적인 자가반응 T 세포는 손상 부위로 이동하여 낭종 형성을 억제하고 축삭의 보존에 기여합니다[278].
T 세포가 결핍된 마우스에서는 전구 세포의 증식이 감소하여 새로운 뉴런의 수가 감소하는 반면, CNS 특이적 자가반응성 T 세포가 과도하게 있는 형질전환 마우스에서는 신경 발생이 촉진됩니다[268]. T 세포 유래 사이토카인 IFNγ의 보충은 알츠하이머병에 걸린 늙은 쥐의 신경 발생을 향상시킬 수 있습니다[279]. CNS-특이 T 세포는 또한 공간 학습과 기억에 중요합니다. 면역결핍 마우스의 경우 공간기억이 손상되지만 노화된 마우스에서도 면역세포의 재구성으로 회복될 수 있다[280]. 운동 뉴런 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS) 모델에서 T 세포 결핍은 질병을 가속화하는 반면 재구성은 신경 보호를 촉진하고 질병 진행을 지연시킵니다[281-283]. 그러나 주목할만한 것은 T 세포가 파킨슨병 마우스 모델에서 도파민성 뉴런의 사멸에 기여한다는 것입니다[284].
T 세포가 뇌 유지를 개선하는 한 가지 메커니즘은 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 조절입니다. 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB)를 통한 BDNF 신호전달은 예를 들어 성인 신경발생 [285], 기억 형성에서 광범위한 역할을 합니다. , 및 검색 [286,287], 항우울제 치료 [288]에 의해 조절됩니다. BDNF 수준은 T 세포 결핍 마우스 [268]에서 더 낮습니다. BDNF는 미엘린 유래 펩타이드로 마우스의 우울 행동 및 면역화와 관련이 있으며, CNS 특이적 면역을 생성하고, BDNF 수준을 회복하고, 신경 발생을 개선하고, 우울 행동을 감소시킵니다[289]. 또한, 마우스의 건강한 스트레스 반응은 뇌의 T 세포 인신매매 및 BDNF 수준과 관련이 있습니다. 스트레스로 인한 불안 행동도 미엘린 유래 펩타이드로 면역화시켜 감소시킨다[290]. 뉴런과 소교세포 외에 T 세포 자체가 BDNF를 분비하는 것으로 나타났습니다[291].
Treg는 또한 소교세포 활성화를 감소시켜 ALS에서 보호하고 질병 진행을 지연시키는 것으로 나타났습니다[292]. 알츠하이머병 모델에서 Treg 이식은 인지 능력을 향상시키고 아밀로이드 플라크를 감소시킵니다[293]. 또한, Treg/Th17 비율이 낮을수록 신경세포에 영향을 미치는 쇠약해지는 자가면역 질환인 다발성 경화증 환자에서 더 심각한 질병과 상관관계가 있습니다[294].
과도한 면역 반응은 뇌 기능을 손상시킬 수 있지만 미세 조정된 T 세포 면역은 건강한 뇌 항상성과 부상 회복에 매우 중요합니다. 이 현상을 목표로 하는 모든 개입은 염증성 손상을 피하기 위해 주의 깊게 제어되어야 합니다. 그러나 뇌 건강에서 적응 면역의 역할에 대한 통찰력은 뇌 손상 또는 노화 관련 신경 퇴행성 질환에 대처하는 새로운 길을 열어줍니다.
Microglia에서 훈련된 면역
최근 연구에 따르면 타고난 면역 기억은 소교세포에서 유도될 수 있습니다. 한 연구에서는 전신 LPS 투여 시 미세아교세포에서 후성유전학적 재프로그래밍이 최소 6개월 동안 존재함을 발견했습니다[295]. 흥미롭게도, 단일 LPS 주사는 미세아교세포에서 훈련된 표현형을 유도한 반면, 반복 LPS 주사는 내성을 유도했습니다. 유사하게, 저용량 TNF 투여도 미세아교세포 훈련을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 알츠하이머병 마우스 모델에서 훈련된 면역은 질병을 악화시키는 반면 내성은 완화했습니다. 최근 연구는 LPS로 유도된 훈련의 발견을 확인하고 전신 글루칸 투여가 미세아교세포에서 훈련된 면역을 유도할 수 있음을 입증했습니다[296]. 그러나 훈련된 소교세포의 표현형은 프라이밍 후 2일 만에 관찰되었으며 7일째에는 더 이상 존재하지 않아 지속적인 후성 유전적 재프로그래밍이 부족할 수 있음을 나타냅니다. 따라서 다양한 용량과 다양한 주사 요법으로 훈련의 강도와 지속성을 조사하는 것은 가치가 있습니다.
노화 뇌
많은 뇌 기능이 노화와 함께 악화되며 일부는 30세 이후에 쇠퇴하기 시작하기도 합니다[297]. 손상된 기능에는 처리 속도, 문제 해결, 유동적 추론, 지각 능력, 언어 유창성 및 작업 기억이 포함됩니다. 그러나 장애는 반드시 시간적 연령과 상관관계가 있는 것은 아닙니다. 오히려 손상 축적과 면역 체계가 이러한 요구를 충족시키기 위해 뇌를 모니터링하지 못하여 유지 관리 요구가 증가한 결과입니다. 물론 노화는 앞서 논의한 메커니즘을 통해 면역 체계의 요구와 무능력에 기여합니다.
노화된 미세아교세포는 염증유발 표현형을 발달시킵니다[298]. 두부 손상이나 감염 후, 그들은 건강한 젊은 뇌에 비해 더 오랜 시간 동안 과도한 양의 전염증성 사이토카인을 생성합니다[299]. 이 염증 상태는 억제된 신경 발생으로 이어집니다[300, 301]. 전염증성 환경은 또한 BDNF 및 활성 의존성 세포골격 관련 단백질과 같은 장기 기억의 조절자를 억제하고 기억 기능 장애를 유발합니다[299]. 순환하는 BDNF 수준은 인간의 나이에 따라 감소하고 뇌 수준은 설치류 모델에서 감소하는 것으로 나타났습니다[302], 이는 T 세포 수 및 기능의 연령 관련 감소를 반영할 수 있습니다.
노화는 또한 효과기 기억 CD8과 T 세포가 뇌를 덮고 있는 막인 CP와 수막으로의 증가된 모집과 관련이 있습니다[303]. 이 세포는 항상성 동안 미세아교세포 기능을 손상시키지만 손상 시 전염증성 사이토카인 생성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, Treg 수는 노인에게서 증가합니다. 그러나 그들의 이동 능력과 기능은 신경 퇴행을 제어할 수 없기 때문에 손상될 가능성이 있습니다. 예를 들어, 다발성 경화증 환자의 Treg는 면역 억제 능력이 덜하고 뇌의 경화성 병변에서 생존할 수 없습니다[304].
만성 염증의 경우, 선천성 면역 세포는 일반적으로 내성을 나타내어 사이토카인 생성을 낮추는 반면, 미세아교세포는 더 염증성 표현형을 나타내도록 준비된 상태를 획득하여 인지 저하를 가속화합니다[305]. 또한, 노화된 유기체에서 관찰되는 높은 수준의 순환하는 TNFα 위에서 논의한 것처럼 소교세포에서 훈련된 면역을 유도하여 손상을 일으킬 수도 있습니다. 따라서 균형 잡힌 선천성 면역은 후천성 면역 못지않게 뇌의 건강한 유지에 필수적입니다.
모든 각도에서 면역 노화 방지
노화를 늦추거나 되돌리려는 노력은 그리 많지 않습니다. 그러나 대부분의 연구에서 평가한 결과 측정은 기계론적 통찰력을 제공하지 않거나 특정 프로세스에 초점을 맞추지 않는다는 점에서 제한적입니다. 그러나 칼로리 제한, 메트포르민 및 신체 운동을 포함한 일부 흥미로운 개입은 면역, 대사, 후성 유전학, 미생물군 및 신경계를 포함하는 여러 수준에서 노화를 방해합니다(그림 2). 다음 장에서 논의
그림 2 노화 과정의 여러 측면을 대상으로 하는 유망한 노화 방지 개입. 메트포르민은 줄기 세포 노화를 지연시키고, 미토콘드리아 기능을 개선하고, 텔로미어 단축을 방지하고, 연령 관련 후성 유전적 변형을 역전시키고, 장 누수 및 장내 세균 불균형을 감소시킵니다. 신체 운동은 늦은 나이에 시작하더라도 면역 세포 수와 기능을 개선하고 미토콘드리아 대사를 회복하며 세포 노화를 예방하고 인지 기능 저하를 막고 신경 퇴행성 질환의 위험을 줄입니다. 포도와 적포도주에서 구할 수 있는 레스베라트롤은 항산화제 역할을 하고 다양한 모델 유기체에서 수명을 연장하고 전신 염증을 약화시키며 후성적 노화를 늦춥니다. 20-40%의 칼로리 제한은 인간이 아닌 영장류의 수명을 연장하고 모든 원인으로 인한 사망률을 줄이며, 후성적 노화를 지연시키고, 장내 미생물군을 회복하고, 인지 저하를 늦춥니다. 이러한 치료법이 공유하는 세포 메커니즘에는 노화 문제를 해결하고 가장 유망한 노화 방지 치료법의 메커니즘을 자세히 설명하기 위해 mTOR/AKT 축의 제한과 AMPK 및 SIRT1의 활성화가 포함됩니다.
대사 개입
대부분의 인간 진화에서 영양소는 부족했으며 이를 얻기 위해서는 많은 신체 활동이 필요했습니다. 따라서 인간은 이러한 조건에 적응하도록 진화했습니다. 우리의 현재 좌식 생활 방식은 영양소 과잉으로 비만, 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 대사성 질환의 유병률을 높입니다[306]. 또한, 앞에서 언급한 바와 같이 나이는 이러한 상태의 위험 요소이며 면역노화는 대사 질환 프로파일과 많은 공통점이 있습니다. 따라서 대사 개입에 중점을 두는 것은 노화와 대사 장애를 동시에 해결하는 현명한 접근 방식입니다. 열량 제한(CR)과 운동은 우리를 조상의 조건에 더 가깝게 하여 이 연구 분야에서 앞장서고 있습니다.
CR은 총 칼로리 섭취량을 20-40퍼센트 감소시키는 것을 말합니다. 효모에서 비 영장류에 이르기까지 CR은 수명을 연장하는 것으로 반복적으로 나타났습니다[307]. 붉은털 원숭이에서 CR은 젊은 성체부터 시작하여 연령 관련 원인과 관련된 사망 위험을 3배, 모든 원인으로 인한 사망률을 1 감소시켰습니다.{ {6}}배[308]. 또 다른 연구에서 CR은 당뇨병, 암 및 심혈관 질환의 발병률을 감소시키는 동시에 질병 발병을 지연시켰습니다[309]. 대조 연구에서는 암과 당뇨병의 발병률이 감소했지만 생존율이 개선되지 않았다고 보고했습니다[310].
218명의 비만하지 않은 사람들을 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 2-년 CR 식이 요법은 순환하는 TNF 수치를 감소시켰고 중재와 관련된 부작용 없이 콜레스테롤 및 트리글리세리드와 같은 심혈관 대사 위험 지표를 현저하게 감소시켰습니다[311]. 지금까지 장수에 대한 CR의 유의미한 영향을 보고한 인간 연구는 없습니다. 인간에서 CR의 가능성을 확고히 하기 위해서는 유전적으로 다양한 인구를 대상으로 한 대규모의 광범위한 연구가 필요합니다.
CR의 다양한 대사 영향에는 mTOR의 하향 조절 및 인슐린 신호 전달 및 SIRT1의 활성화가 포함되며, 이는 모두 면역 세포 기능에 광범위한 영향을 미칩니다[312]. CR은 붉은털 원숭이에서 T 세포 노화를 지연시키는 것으로 나타났습니다[313]. 또한, CD4t 및 CD8 플러스 나이브 T 세포 풀이 확장되었고 흉선 생산량과 T 세포 증식이 증가했지만 CD8 플러스 세포에 의한 IFNγ 생산은 CR 후 감소했습니다. 섭취하는 칼로리의 수를 줄이는 것이 노화로 인한 대사 변화를 역전시키고 건강과 수명을 향상시키는 것처럼 보이지만 설치류를 대상으로 한 몇몇 연구에서 노인 동물에서 인플루엔자 A 및 웨스트 나일 바이러스에 대한 적응 반응 장애 및 사망률 증가가 보고되었다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. CR [314,315] 이후. 그러나 최근의 마우스 연구에서 M.tuberculosis 감염에 대한 CR의 보호 효과가 밝혀졌습니다. 이 효과는 mTOR 억제를 특징으로 하는 대사 변화와 관련되었지만 해당 작용은 향상되고 FAO는 감소했습니다.
증가된 autophagy [316].mTOR 억제제 rapamycin은 CR과 상승적으로 작용하고 autophagy를 더욱 강화하여 M. tuberculosis를 보다 효율적으로 억제합니다.
CR과 유사하게 운동은 면역노화를 방해할 가능성이 있습니다. 규칙적으로 운동을 하는 나이든 여성은 나이가 비슷한 앉아있는 여성에 비해 NK 및 T 세포 기능이 더 우수했습니다[317]. 나이브 T 세포 수와 흉선 출력은 앉아있는 사람에 비해 젊은 성인과 유사하게 육체적으로 활동적인 노인에서 더 높았습니다[318]. 그들은 또한 T 세포 발달에 필수적인 순환 IL-6이 낮고 IL-7이 더 높았습니다. 그러나 노화 CD8 + T 세포 수는 그룹 간에 차이가 없었습니다. 8-주간의 훈련 프로그램 후에 노인의 면역 세포는 자가포식을 강화하고 NLRP3 인플라마좀을 하향조절하는 것으로 나타났습니다[319]. 운동은 또한 골격근 세포와 면역 세포에서 미토파지와 미토콘드리아 생합성을 개선하여 노화로 손상된 세포 대사 상태를 회복시킵니다[320].
생활 방식 개입 외에도 화학 대사 조절제는 노화 방지 잠재력에 대해 조사됩니다. 혈당 강하 효과로 60년 이상 인간에게 안전하게 사용된 메트포르민은 과다한 메커니즘을 통해 연령 관련 특징을 약화시킵니다. 여기에는 AMPK의 활성화, mTORCl의 억제, 개선된 미토콘드리아 생합성, 인슐린/IGF1 신호전달의 하향조절, SIRT1의 활성화가 포함됩니다[321]. 또한, 메트포르민은 줄기세포 노화를 지연시키고 텔로미어 단축을 감소시킵니다. 전반적으로 노화의 모든 특징에 작용하는 것으로 보입니다. 메트포르민의 노화 방지 잠재력을 평가하기 위해 현재 만 65-79세 이상의 3000명 이상의 대규모 임상 시험이 계획되고 있습니다(https://www.afar.org/tame-trial).
또 다른 mTOR 억제제인 Everolimus는 노인의 인플루엔자 예방접종에 대한 면역노화를 약화시키고 항체 반응을 개선시켰다[322]. 이 연구에서 대부분의 면역 세포 하위 집합이 변경되지 않았음에도 불구하고 피로의 지표인 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD{2}})에 대해 양성인 T 세포는 현저하게 감소했습니다. 264명의 노인 대상을 대상으로 한 후속 연구에서 항바이러스 발현이 상향 조절되고 인플루엔자 예방 접종에 대한 반응이 개선되었으며 전반적으로 감염이 감소했다고 보고했습니다[323]. SIRT1 활성화는 면역노화를 해결하기 위한 또 다른 접근 방식입니다. B 세포 증식과 기능을 개선하는 것으로 알려져 있으므로 나이가 들면서 감소하는 항체 반응을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다[324]. SIRT1은 단백질과 히스톤 탈아세틸화를 통해 대사 경로를 조절할 수 있습니다[325]. SIRT1의 표적은 NF-KB, 저산소증 유발 인자{12}}알파(HIF1a) 및 FOXO 전사 인자를 포함합니다. 또한, SIRT1 활성화는 BCG 유도 훈련된 면역 반응을 강화합니다[326]. SIRT{16}}활성화제를 사용한 마우스 연구에도 불구하고 연령 관련 표현형이 지연되고 수명이 증가했음을 보여주었지만[327, 328], SIRT1이 인간의 수명과 관련이 있다는 증거는 없습니다[329].
적포도주에서 발견되는 폴리페놀 화합물인 레스베라트롤은 SIRT1의 강력한 활성제입니다[330]. 또한 AMPK를 활성화하여 mTOR 신호를 억제하는 것으로 나타났습니다[331]. 레스베라트롤의 항산화 및 항염증 활성을 나타내는 시험관 내 연구 및 염증성 질환 모델[332] 외에도 여러 마우스 연구에서 항바이러스 능력이 밝혀졌습니다[333,334]. 수명 측면에서 연구에서는 레스베라트롤에 의한 상당한 수명 연장을 보고하지 못했습니다. 건강한 쥐 [327,335]. 그러나 고칼로리 식단을 섭취한 생쥐에서 레스베라트롤은 전사 프로필을 표준 섭취 생쥐의 전사 프로필로 전환했습니다[336]. 또한 인슐린 감수성을 개선하고 생존율을 높였습니다. 고지방, 고당 식이를 섭취한 붉은털 원숭이에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다[337]. 30일 동안 비만 남성에게 레스베라트롤을 보충하면 AMPK-SIRT1 축을 통해 대사 변화를 유도하고 전신 염증, 포도당 및 중성지방 수치를 감소시켰습니다[338]. 그러나 유사한 연구에서는 레스베라트롤의 유익한 효과를 보고하지 않았습니다[339].
전반적으로, 면역노화 및 연령 관련 대사 질환의 기초가 되는 대사 경로를 표적으로 하는 매우 유망한 치료 접근법이 있습니다. 그러나 인간이 아닌 영장류와 더 작은 모델 유기체에서 이러한 흥미로운 관찰이 인간이 사용할 수 있도록 번역할 수 있는지 여부를 확인하려면 인간을 대상으로 한 대규모 무작위 대조 실험이 필요합니다.
후성유전학을 조절하는 전략
암, 당뇨병 및 알츠하이머병과 같은 여러 연령 관련 질병에 대해 후성적 개입이 사용되었습니다. 그러나 소수의 연구만이 후성 유전적 구조의 연령 의존적 변화를 구체적으로 목표로 삼고 있습니다[340]. 대신, 면역원을 멈추기 위해 사용되는 대사 개입은 연령과 관련된 후성 유전적 지형을 변경함으로써 작동합니다. Resveratrol, CR 및 metformin은 노인에서 연령 관련 DNA 메틸화 및 히스톤 변형을 재구성하기 위한 세 가지 유망한 치료 옵션입니다.
흥미로운 연구에 따르면 흉선을 재생하면 후성적 연령이 2.{1}}년 더 젊어지는 것으로 나타났습니다[341]. 51세에서 65세 사이의 참가자는 1-년 동안 재조합 인간 성장 호르몬, 스테로이드 호르몬 전구체인 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 및 메트포르민으로 치료를 받았습니다. 치료는 기능적 흉선 덩어리, 면역 세포 하위 집합의 변화, 사이토카인 생산뿐만 아니라 젊은 연령과 관련된 후성 유전학적 프로필을 변경했습니다.
40% 칼로리 제한에 노출된 붉은털 원숭이는 나이든 원숭이에서 발견되는 메틸화 변화를 늦게 나타냈습니다[342]. 이 연구는 지연된 메틸화 드리프트와 관련된 더 긴 수명에 대한 직접적인 증거를 제공하지 않지만 CR이 노화 과정을 늦추는 데 사용될 수 있음을 시사합니다. 이에 따라 레스베라트롤 또는 CR로 생쥐의 수명을 개선하면 후성적 노화가 느려지는 것으로 나타났습니다[343]. 평생 CR은 또한 뇌의 노화 관련 DNA 메틸화 변화를 예방하여 신경 보호를 제공하는 것으로 나타났습니다[344].
몇몇 연구에서는 CR이 후성 유전학에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 설명합니다. 이러한 메커니즘에는 증가된 SIRTI 발현, 더 높은 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT) 활성 및 Ras와 같은 특정 조절 유전자의 과메틸화에 의해 매개되는 감소된 히스톤 아세틸화가 포함됩니다[340]. 유사하게, 메트포르민은 SIRT1을 활성화하고 HDAC를 억제함으로써 후성 유전적 표지에 작용합니다[345]. 우리가 아는 한, 노화와 관련된 후성 유전적 변화에 대한 CR의 영향을 조사한 연구는 없습니다. 아마도 인간에 대한 그러한 장기적인 개입을 구현하는 것의 한계 때문일 수 있습니다.
미생물군을 표적으로 하는 잠재적 치료법
장내 미생물총은 숙주의 신진대사를 조절하기 때문에, 신진대사를 표적으로 하는 노화 방지 개입은 필연적으로 장내 미생물총에 영향을 미칩니다. 예를 들어, 메트포르민은 대사 경로에 작용하는 것 외에도 장내 미생물을 조절합니다. 비만 및 노령 마우스에서 메트포르민의 효과를 조사한 연구에서는 장내 미생물의 변화와 관련된 부고환 지방의 IL{1}} 및 IL{2}} 감소를 발견했습니다[346]. 또한, 메트포르민을 복용하는 제2형 당뇨병 환자는 장내 아커만시아의 양이 더 많았는데[347], 이는 세균 이동이 더 낮고 장내 세균 불균형의 위험과 상관관계가 있었습니다[348]. 이에 따라 메트포르민은 노화 관련 장누수를 감소시키고 쥐의 염증 [349].
미생물군을 표적으로 하여 면역원을 중단시키는 또 다른 치료 전략은 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 사용하는 것입니다. 프로바이오틱스는 살아있는 미생물을 함유한 보충제이고 프리바이오틱스는 미생물이 생존에 활용할 수 있는 기질이다[350]. 상충되는 증거가 있지만 연구에 따르면 정기적인 프로바이오틱스 사용은 장내 미생물의 다양성과 풍부함을 조절하여 장내 세균 불균형의 발생을 감소시킬 수 있습니다[351,352]. 프로바이오틱스는 B 및 T 세포 수의 증가, NK 세포 활성 [353] 및 노인의 인플루엔자 바이러스에 대한 IgA 생산 증가 [354]에서 명백한 개선된 면역 반응과 관련이 있습니다. 또한, 프로바이오틱스를 보충하면 노인들 사이에서 기회감염 박테리아인 Clostridium dif-file의 성장을 줄이는 데 도움이 되었습니다[355]. 이러한 발견과 달리 10개의 무작위 대조 연구에 대한 메타 분석에서는 염증성 사이토카인 생성 감소에 대한 프로바이오틱스의 유익한 효과가 나타나지 않았습니다[356].
probiotics와 prebiotics, 즉 synbiotics의 조합은 probiotics 보충과 같은 유익한 효과도 있습니다. 노년층에서 2개월 동안 신바이오틱 제형으로 치료하면 순환계의 대사 증후군 매개변수가 크게 개선되고 TNF 및 C 반응성 단백질과 같은 염증 단백질이 감소했습니다[357]. 이중 맹검 4-주 공생 치료 연구에서는 위약에 비해 치료군에서 비피도박테리아, 악티노박테리아, 피르미쿠테스 및 대사산물 부티레이트가 증가한 반면 프로테오박테리아 및 전염증성 사이토카인은 더 낮았다고 보고했습니다[358].
칼로리 제한은 노인의 인지 기능, 대사 매개변수 및 장내 미생물을 개선하는 또 다른 치료 전략이 될 수 있습니다. CR은 장내 박테로이데스 증가와 관련된 알츠하이머병 마우스 모델에서 인지 기능 저하를 늦췄습니다. 2개월 동안 30% 더 적은 칼로리를 섭취한 늙은 쥐는 어린 쥐와 유사한 균형 잡힌 구성으로 미생물군에서 상당한 변화를 보였습니다[359]. Lifelong CR은 미생물총의 보다 광범위한 변화를 유도하고 염증성 펩타이드의 농도를 감소시키며 마우스의 수명을 증가시켰습니다[360]. 그러나 최근 연구에 따르면 50% 이상의 심각한 CR은 미생물군의 다양성을 파괴하고 병원성 박테리아인 C. difficile의 성장을 유도합니다[361]. 따라서 CR의 범위와 기간을 신중하게 결정하는 것이 중요합니다.
뇌 노화를 위한 중재
신체 운동은 뇌 건강을 증진하는 훌륭한 방법입니다. 운동은 인지 장애를 상쇄하고 치매 위험을 줄이며 공간 기억을 개선하고 신경 가소성을 향상시킵니다[362]. 신체 활동은 기억 장애에 대한 위험 대립 유전자의 영향을 약화시키고[363] 알츠하이머병의 발병을 예방할 수 있습니다[364,365]. 총 163,797명의 참가자를 대상으로 한 16개의 연구에 대한 체계적인 검토에 따르면 규칙적인 운동은 치매와 알츠하이머의 위험을 각각 28%와 45% 감소시키는 것으로 나타났습니다[366]. 참고로, 운동의 빈도와 강도에 관계없이 대부분의 개별 연구에서 운동 관련 위험 감소가 관찰되었습니다.
연구에 따르면 운동의 항산화 및 항염증 효과는 신경 보호 이면의 잠재적인 메커니즘입니다[367,368]. 운동의 항염증 효과에는 순환 IL-6 감소, IL-10 및 IL{6}}RA 증가, Treg 수 감소, 순환 중 염증 단핵구 수 증가, 단핵구 기능 억제 등이 있습니다. 369]. 이 외에도 신체 운동은 노화 T 세포 감소, NK 세포 세포 독성 및 호중구 식균 작용 증가, 백혈구의 텔로미어 연장과 관련이 있습니다[370]. 또한 중등도의 심혈관 운동은 노인의 인플루엔자 예방접종 후 혈청 보호를 개선했습니다[371]. 면역노화를 늦추는 것은 개선된 면역감시와 CNS 복구를 통해 뇌 노화와 인지 저하를 제한할 것입니다.
또한, 단일 운동 세션이라도 BDNF 수준을 증가시키며 이는 규칙적인 운동으로 더욱 향상됩니다[372]. 흥미롭게도, BDNF의 운동 관련 증가는 여성에 비해 남성에서 더 두드러집니다. 케톤체는 또한 BDNF 발현을 유도하는 것으로 나타났으며[373,374], 이는 아마도 신경계 질환에서 케톤 생성 식이의 신경 보호 효과에 기여할 수 있습니다[375].
CR은 신경 손상을 예방하는 또 다른 중재입니다. 이는 BDNF 발현을 증가시키고 신경 발생을 향상시키고[376], 해당 작용에서 케톤체 사용으로의 에너지 전환을 일으키고, 백질 무결성을 보호하고, 마우스의 장기 기억을 향상시킵니다[377]. 쥐에서 격일 CR 요법은 화학적으로 유발된 손상에 대한 신경 저항을 촉진합니다[378]. CR 유도 신경보호의 한 메커니즘은 뇌의 산화 스트레스 억제 때문일 가능성이 있습니다[379,380]. 그러나 칼로리 섭취량이 50% 감소한 심각한 CR은 쥐에서 우울 행동을 유발하는 것으로 보고되었습니다[381]. 알츠하이머병 마우스 모델에서 CR은 아마도 SIRT1 활성화와 관련된 메커니즘을 통해 아밀로이드 플라크 침착을 제한할 수 있습니다[382,383]. [384].
설치류에서 모든 긍정적인 결과에도 불구하고 CR의 신경 보호 효과는 인간이 아닌 영장류에서 매우 명확하지 않은 반면 대규모 인간 연구는 부족합니다[385]. 그럼에도 불구하고 인간을 대상으로 한 소규모 무작위 대조 시험에서는 인지 기능의 유의미한 개선이 없었습니다[386]. 고령자에 대한 또 다른 임상 연구에서는 3개월 동안 CR 후 개선된 기억 점수를 보여주었습니다[387]. 3-개월 CR 다이어트[388]를 받은 비만 여성에서 해마의 더 높은 기능적 연결성과 함께 향상된 기억력이 보고되었습니다. 신경 보호 효과의 범위를 이해하려면 CR에 대한 보다 광범위한 인간 연구가 필요합니다.
흥미롭게도 최근 BCG 예방 접종은 BCG 면역 요법을 받은 방광암 환자에서 치료를 받지 않은 환자에 비해 알츠하이머 및 파킨슨병의 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다[389, 390]. 방광암 치료에서 BCG는 일반적인 피내 투여 경로가 아닌 방광에 직접 적용됩니다. 흥미로운 미래 연구 프로젝트는 신경 퇴행성 질환에 대한 피내 BCG의 효과를 평가하고 훈련된 면역이 신경 보호 효과에 역할을 하는지 알아보기 위한 기본 메커니즘을 조사하는 것입니다. 현재 후기 발병 알츠하이머 환자를 대상으로 BCG를 피내 주사하는 임상시험이 진행 중이다(NCT04449926).
끝 맺는 말
생물학적 노화는 유기체의 모든 시스템을 포함하는 복잡한 과정입니다. 면역 체계는 그 중심에 있으며 다른 모든 사람들과 상호 작용합니다. 노화 면역 체계는 노인들이 감염 및 노화 관련 대사 및 신경 퇴행성 질환에 대한 높은 감수성의 원인입니다. 따라서 선천적 및 적응 면역학적 반응을 개선하는 것은 감염 관련 이환율 및 사망률을 줄이고 노인의 백신 반응성을 향상시키는 데 매우 중요합니다. 여기에서 우리는 또한 대사 조절과 건강한 중추 신경계 유지에서 면역 기억의 새로운 역할을 암시하는 대규모 연구를 발표했습니다. 면역을 중심 노드로 모든 각도에서 노화에 접근하고 노화의 도처에 영향을 미치는 일반적인 메커니즘을 목표로 하는 노화 방지 중재를 설계하는 것은 추가 연구를 위한 합리적인 방법입니다. 칼로리 제한 및 신체 운동과 같은 행동 개입과 메트포르민 및 레스베라트롤과 같은 약리학 적 약제는 노화의 많은 측면을 조절할 수 있으며 동물 모델 및 인간에서 유망한 결과를 산출했습니다. 장수가 건강하고 뇌가 기능적이며 중증 감염이 없는 장수를 위해 노력하는 인간에게는 포괄적인 전략이 필수적입니다.
선언
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이 문서는 Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s{2}}x에서 발췌했습니다.