NASH 관련 간세포암종과 관련된 염증 과정
Oct 25, 2023
간세포암종(HCC)은 전 세계적으로 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인입니다. 최근 몇 년 동안 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 간세포암종의 증가하는 원인이 되었으며 NAFLD 관련 간세포암종의 발병률은 향후 10년간 증가할 것으로 예상됩니다. 만성 염증은 NAFLD 진행의 원동력이자 간암 발생의 핵심 요소로 간주됩니다. NAFLD의 간 염증은 간세포 손상 및 장내 미생물 불균형에 대한 반응으로 인한 선천성 면역의 지속적인 자극과 적응 면역의 활성화로 인해 발생합니다. 그러나 HCC로 이어지는 과정에서 선천성 면역과 적응성 면역의 상대적인 역할은 아직 불완전하게 특성화되어 있습니다. 이는 다양한 간세포 집단 간의 복잡한 상호작용으로 인해 발생하며, 이는 또한 장 유래 세균 산물과 대사/영양 신호에 의해 크게 영향을 받습니다. 더욱이, NAFLD/NASH의 발암성 기전은 저산소증 유발 인자에 의해 매개되는 신호의 활성화와 관련이 있는 것으로 보입니다. 이 검토에서는 NAFLD 관련 HCC에 대한 다양한 염증 세포의 기여와 현재 치료에 대한 환자 반응에 미치는 영향에 관한 최근 데이터를 논의합니다.
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소개
지난 10년 동안 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전 세계적으로 만성 간 질환의 가장 흔한 원인으로 등장했으며, 전 세계 유병률은 아프리카의 13%에서 동남아시아의 42%에 이르기까지 약 25%입니다. 현재 추정에 따르면 유럽, 미국 및 아시아의 NAFLD 유병률은 2030 증가하여 4억 명 이상의 개인에게 영향을 미칠 것입니다[2]. 최근 이 질병은 인슐린 저항성, 비만 및 제2형 당뇨병의 존재와 관련된 긍정적인 진단 기준에 더 초점을 맞춘 대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MAFLD)이라는 새로운 용어를 받았습니다[3]. MAFLD/NAFLD와 관련된 간 병변은 단순 지방증부터 지방간염까지 다양한 상태를 포괄하며, 지금까지는 지방간과 실질 조직 손상(세포사멸 및 풍선화, 국소 괴사, 소엽/문맥 염증 및 다양한 정도의 섬유증[4] 단순 지방증은 추가 간 합병증의 위험이 낮은 반면, NASH는 섬유증/간경변으로 진행될 수 있으며 NASH 관련 간 섬유증은 질병별 사망률에 대한 가장 강력한 예측 인자입니다[4]. NASH와 간세포암종(HCC) 발생 사이의 연관성이 점점 더 빈번해지고 있다는 우려가 있습니다. 현재 HCC는 원발성 간 악성종양의 대부분을 차지하며 전 세계적으로 800건 이상의 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인입니다.{ 매년 {15}}명이 사망합니다[5]. 다른 암과 달리 지난 수십 년 동안 간세포암종으로 인한 사망률은 많은 국가에서 증가한 반면 5-년 생존율은 약 18%로 유지됩니다[5]. MAFLD/NAFLD 관련 간세포암종의 발생률은 다른 병인의 간세포암종에 비해 여전히 낮지만, 최근 간 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료법이 확산되면서 이러한 상황이 바뀌고 있습니다. 선진국에서는 NAFLD 관련 간세포암종의 부담이 증가하고 있으며 이는 현재 전체 간세포암종의 약 1~38%를 차지하지만[6], 이 수치는 2030년 내에 122% 증가하여 MAFLD/NAFLD가 주요 원인이 될 것으로 예상됩니다. 향후 10년 동안 HCC의 규모가 증가할 것입니다[6]. 또한 MAFLD/NAFLD 관련 간세포암종은 바이러스성 간세포암종과 달리 간경변증이 없는 경우 최대 50%에서 발생합니다[6]. 간경변증이 없는 MAFLD/NAFLD 환자의 연간 간세포암 발병률은 간경변증 환자(1인당 0.5~2.6%,000)에 비해 더 낮습니다(1인당 0.1~1.3,000 환자-년). 환자-년) [6]. 그러나 간경변증이 없는 MAFLD/NAFLD 환자의 간세포암종 선별 프로토콜이 부족하여 진단이 늦어지고 이러한 종양의 치료가 방해를 받습니다. 이러한 측면과 MAFLD/NAFLD 유병률이 다른 간질환에 비해 높다는 사실은 MAFLD/NAFLD 관련 간세포암종 발병과 관련된 위험 요인을 제어하기 위한 시급한 조치가 필요하다는 점입니다[7]. 조직병리학적 관점에서 볼 때, NAFLD 관련 간세포암종은 대수포성 지방증, Mallory-Denk 소체의 존재와 함께 세포 팽창, 염증 및 다양한 섬유증을 연상시키는 지방간염 HCC로 알려진 특정 형태를 특징으로 하는 경우가 많습니다. NASH의 특징 [8]. 더욱이, 다른 병인의 간세포암종과 비교하여, 이들 종양은 C-반응성 단백질 및 혈청 아밀로이드 A와 같은 염증성 표지자에 대한 염색이 증가된 것으로 나타났습니다[8].
지금까지 NAFLD/NASH에서 HCC의 발병과 진행을 담당하는 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 역학 연구에 따르면 간세포암 위험은 비만 및 제2형 당뇨병의 유병률과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 나타났습니다[7,9]. 또한, 다양한 인종에서 MAFLD/NAFLD를 유발하는 유전적 요인 중 PNPLA3(patatin-like phospholipase domain contain 3)의 rs738409 다형성은 진행성 섬유증 및 간세포암종으로의 질병 진행과 관련된 가장 일반적인 위험 요인으로 나타납니다. 9]. 이러한 데이터는 지방간 및 지방독성으로 이어지는 간세포 지질 항상성의 교란이 신생물 변형의 원인이 되는 세포 배경을 나타낼 가능성을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 최근 메타 분석에 따르면 단순 지방증 환자에 비해 확립된 NASH 환자에서 NAFLD에서 HCC로 진행하는 비율이 10-배 이상 증가하는 것으로 나타났습니다[7]. 같은 맥락에서, NAFLD/NASH 관련 간세포암종의 분자적 특성화는 간경변증이 있는 HCC보다 비간경변증에서 종양 돌연변이 부담이 더 높다는 것을 보여 주며, 이는 간 염증이 이러한 특정 종양의 병인에 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성을 나타냅니다. [10]. 이 노선을 따라, NAFLD 관련 HCC의 마우스 모델은 광범위한 소엽 염증의 존재를 수반하며 간암의 발생은 단순 지방증으로 이어지는 실험 조건에서는 무시할 수 있습니다[11]. 더욱이, 콜린 결핍 고지방(CDHF) 식이 요법이나 간 발암 물질인 디에틸니트로사민(DEN) 투여와 고지방/탄수화물(HFC) 또는 콜린과 같은 NASH 유발 치료제의 조합과 같은 일부 모델에서는 아미노산 결핍(CDAA) 식단을 섭취하면 간 염증의 조절이 HCC 발달에 직접적인 영향을 미칩니다[12-14]. 만성 염증이 간암 발생의 중요한 단계로 인식되고 있음에도 불구하고 HCC를 유발하는 정확한 메커니즘은 아직 불완전하게 설명되어 있으며, NASH에서 면역 세포의 항종양 활동을 가리키는 새로운 증거가 나타나고 있습니다[15]. 이 리뷰에서 우리는 NAFLD/NASH와 관련된 간암 발생에서 선천성 및 적응성 면역 세포의 기여와 NASH 간의 염증 환경을 조절하는 가능한 영향 요인에 대해 자세히 논의할 것입니다.
시스탄체 튜불로사의 장점
NASH 진화의 염증 메커니즘
NAFLD를 특징으로 하는 단순 지방증에서 NASH로의 전환은 대사 기능 장애, 지방 독성, 장내 미생물 불균형, 산화 스트레스 및 간세포 괴사를 비롯한 여러 요인이 관련된 복잡한 과정입니다. 이러한 모든 요인은 조직 손상, 실질 세포 재생, 돌연변이 유발 및 HCC 진행을 지속시키는 만성 염증의 유도를 자극합니다. 간에는 생리학적 조건에서 면역관용성 미세환경을 보존하는 데 기여하는 다양한 면역 세포가 포함되어 있습니다[17]. 간 면역관용은 조직 항상성을 유지하는 데 필수적입니다. 왜냐하면 간은 장내 미생물군에서 유래하는 식품 유래 항원과 박테리아 생성물에 지속적으로 노출되고 문맥 순환을 통해 기관에 도달하기 때문입니다[17,18]. NAFLD 간에서 유리지방산(FFA)의 유입이 증가하면 지방독성 손상, 산화 스트레스 및 세포사멸이 발생하고 장내세균 불균형과 함께 염증을 유발하여 면역관용 환경을 전복시킵니다[19,20]. 세균불균형과 관련하여, NAFLD는 장 누수 증후군으로 알려진 점막 장벽의 투과성 증가를 유도하는 유해 박테리아 균주의 비정상적인 성장을 동반하여 박테리아 생성물이 간으로 이동하는 것을 선호합니다[18]. 흥미롭게도 장내 미생물 군집의 유사한 변화가 NAFLD 관련 간세포암종에서도 분명하게 나타납니다[21]. 이 시나리오에서 세포 손상의 지속과 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)의 유입은 만성 간 염증을 촉진하여 섬유증과 간경변을 유발하고 간세포암종 발생을 위한 비옥한 기반으로 작용합니다[15,16]. 만성 염증 및 간세포 사멸은 또한 간 성상 세포(HSC)가 세포외 기질(ECM) 성분의 주요 공급원을 나타내는 근섬유아세포로 분화되도록 합니다[22]. 만성 조직 손실은 또한 간세포와 간 전구 세포를 모두 포함하는 세포 증식을 촉진하는 반면[23] 염증은 반응성 산소종(ROS)의 생성을 촉진하여 DNA 손상 및 돌연변이의 빈도를 증가시킵니다[24]. 높은 세포 증식률과 DNA 돌연변이의 조합은 악성 형질전환에 이상적인 조건을 만듭니다[15]. 최근 보고에 따르면 NASH를 앓고 있는 인간과 생쥐 모두에서 혈소판에 의한 간 침윤이 증가한 것으로 나타났기 때문에 이러한 환경에서 간 염증을 지원하는 데 추가 기여는 혈소판에서 비롯될 수 있습니다[25,26]. NAFLD/NASH 환자는 또한 높은 혈소판 생산의 지표인 증가된 평균 혈소판 부피(MPV)를 나타내며[27], 이는 염증 및 섬유증의 정도와 상관관계가 있습니다[28]. 혈소판은 조직 손상 후 빠르게 활성화되어 IL{21}}가 탑재된 미세입자[29]뿐만 아니라 염증성 세포/케모카인과 종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨-6(IL{{)을 포함한 성장 인자를 포함하는 과립을 방출합니다. 24}}), 변환 성장 인자(TGF- 1), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 내피 성장 인자(EGF), 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), 혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A), 간세포 성장 인자(HGF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF) [30,31]. 일관되게, 생쥐의 혈소판 활성화에 대한 약리학적 억제는 간 면역 세포 침윤을 막고 NASH 유발 간세포암 발생을 예방합니다[26]. 주목할 만한 점은 혈소판이 TGF- 1 신호 전달을 통해 조절 T-림프구(Treg)의 분화를 촉진하고 혈관신생 촉진 인자를 방출함으로써 종양 진행 및 전이에 기여할 수도 있다는 것입니다[32](그림 1). 현재의 견해는 선천성 면역 기전이 NASH의 간 염증을 뒷받침하는 핵심 요소임을 나타내지만, NASH가 섬유화 및 간세포암종으로 진행하는 데 적응성 면역이 추가적인 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다[33]. 조직학은 B- 및 T-림프구가 소엽 또는 문맥 주위 침윤물에 존재하며[34] 종종 이소성 림프구 구조와 유사한 초점 집합체를 형성한다는 것을 보여줍니다[35]. B-림프구와 T-림프구에 의한 간 침윤은 NASH의 다양한 실험 모델에서도 명백하며, 이는 실질 손상 및 소엽 염증의 악화와 유사합니다[33]. 이러한 설정에서 B-림프구 반응에는 CD43−/CD23+ B2- 세포의 일부가 포함되는 반면, T-림프구에는 전염증성 CD4+ 인터페론-(IFN-) 생성 T가 포함됩니다. -헬퍼 1(Th-1), T-헬퍼 17(Th-17) 세포를 생성하는 IL-17 및 세포독성 CD8+ T 세포[33;36]. NASH에 대한 적응 면역의 기여는 지방증, 실질 손상 및 소엽 염증이 성숙한 B 세포 및 T 세포가 결여된 면역 저하 Rag1-/- 마우스에서 감소한다는 관찰과 선택적 B-림프구 또는 CD{73}} T-세포의 절제 [36,37]. 기계적 관점에서 볼 때, Th-1 및 Th-17 CD4+에 의해 생성된 사이토카인 네트워크는 대식세포의 전염증 활성에 대한 자극을 제공할 수 있지만[33,38], CD{ {82}} T 세포는 항원 독립적 메커니즘을 통해 간세포에 대해 세포독성을 나타냅니다[36]. 차례로, 선천성 면역 세포는 인터루킨 12(IL-12), 15(IL-15) 및 23(IL-23)과 림프구 케모카인의 방출을 통해 림프구 기능을 지원합니다. CXCL9-10-11 [33,38]. 그러나 만성 염증은 또한 간 면역체계에 깊은 영향을 미쳐 암세포가 면역감시를 통해 탈출하여 종양이 자라기 쉬운 미세환경을 구축합니다. 암 발병은 조절 CD4+/FOXp3+ Treg 및 소진된 CD{99}}T-림프구의 강화와 함께 전염증성 표현형에서 면역억제성 표현형으로의 대식세포 재프로그래밍과 관련이 있습니다[40, 41].
남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능
NASH에서 HCC까지의 경로에 있는 간 대식세포
간 내부에서는 쿠퍼 세포(KC)에 발현된 패턴 인식 수용체(PRR)의 활성화를 유발하는 패턴 인식 수용체(PRR)의 결합과 TNF-, CCL2, CXCL10과 같은 전염증성 세포/케모카인의 분비를 통해 위험 신호의 존재를 감지합니다. 및 간 염증 유지를 담당하는 순환 백혈구의 모집 및 활성화를 촉진하는 CXCL8(IL{5}}). 모집된 세포 중에서 간 내부에서 전염증성 행동을 특징으로 하는 단핵구 유래 대식세포(MoMF)로 분화하는 단핵구가 중요한 역할을 합니다[42,43]. 질병이 진행되는 동안 MoMF는 염증 반응에 크게 기여하고 주변의 죽은/죽어가는 지방성 간세포에 의해 지방육아종 또는 간 크라운 유사 구조(CLS)로 알려진 응집체를 생성합니다[44-46]. 특히, hCLS를 형성하는 대식세포는 골수 세포 2(TREM2), CD63 및 당단백질 CD9 및 NMB(GPNMB)에서 발현되는 트리거링 수용체의 발현을 특징으로 하는 독특한 표현형을 나타냅니다[45-47]. NASH와의 연관성으로 인해 이들 세포는 NASH 관련 대식세포(NAM)로 이름이 변경되었습니다[45]. 흥미롭게도, 표현형 관점에서 NAM은 인간 섬유성 간에서 기술된 흉터 관련 대식세포와 유사합니다[48]. 이러한 점에서, NAM은 오스테오폰틴(OPN) 및 갈렉틴과 같은 전섬유화 매개체를 생성하고-3 콜라겐 섬유 침착이 풍부한 지역에 국한되어 NASH 관련 섬유화에 관여할 수 있음을 시사합니다. 그러나 CCR2- 녹아웃 마우스에서 단핵구 모집의 손상은 간 섬유증을 촉진하면서 hCLS 형성을 감소시키며, 이는 NAM이 조직 흉터 조절에도 관여하는 이질적인 개체군을 나타낼 수 있음을 시사합니다[46]. 현재 몇몇 증거는 NAM의 섬유화 촉진 역할을 나타내며 [49-51] 지방 육아종의 존재가 HCC 발달과 연관되어 있기 때문에 NASH에서 HCC로의 전환에 NAM이 관여함을 지적합니다 [52]. 실제로, 대부분의 간세포암종은 Disse 공간의 콜라겐화와 함께 동양혈관 다공성의 감소가 면역감시를 방해할 수 있는 간경변 재생 결절과 관련하여 발생합니다[53]. 또한, 인간과 생쥐 모두에서 CD{36}}대식세포를 포함하는 지방 육아종의 존재는 CD4+/FOXp3+ Treg의 확장과 종양 부담을 동반하며, 이는 NAM이 다음에서 기여할 수 있음을 시사합니다. 면역억제성 미세환경을 촉진합니다[52](그림 1). 흥미롭게도 인간 간세포암의 종양 미세환경에는 혈관신생 촉진 및 면역억제성 표현형을 나타내는 TREM{41}}대식세포가 풍부하게 침투하는 반면[54](그림 1), TREM{45}}의 일부가 확장된 HCC 환자 대식세포는 낮은 생존율을 보인다[54]. 이러한 결과는 TREM2 신호전달이 간암 발생에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하지만, TREM2-발현 대식세포가 HCC 발달에 미치는 영향은 TREM에서 종양의 크기와 수가 증가하기 때문에 여전히 추가 조사가 필요합니다.2- 간암 발생 프로토콜을 적용한 결핍 마우스 [55]. 이 역설은 대식세포를 전염증성 표현형에서 조직 회복 표현형으로 전환함으로써 간 염증을 완화시키는 TREM2의 역할을 고려함으로써 설명될 수 있습니다. 더욱이, TREM2 간 대식세포는 현재의 특성화에서 나타나는 것보다 더 이질적일 수 있습니다. NAFLD/NASH 설정에 TREM2가 관여한다는 것은 TREM2 혈장 수준이 인간의 NASH 중증도와 양의 상관관계가 있다는 최근 입증에 의해 더욱 뒷받침되며, 이는 환자 계층화를 위한 진단 마커로서 TREM2의 사용 가능성을 지적합니다[57].
그림 1. NASH 관련 간세포암에 의한 면역 이탈에 대한 면역/염증 세포의 기여 NASH 관련 간세포암 면역 환경은 단핵구 및 다형핵 골수 유래 억제 세포(M 및 PMN)와 같은 강력한 면역억제 활성을 나타내는 세포 풀의 확장을 특징으로 합니다. -MDSC), 종양 관련 호중구(TAN), 활성화된 혈소판, 면역억제성 TREM-2+ 대식세포, 조절 T 세포 및 IgA+/PDL-1+ 형질 세포. 전반적으로, 이러한 세포 하위 집합은 전환 성장 인자- 1(TGF- 1) 및 인터루킨(IL)-10과 같은 면역 조절 매개체를 다량 생성하여 암 면역 감시를 제한하는 데 기여합니다. 회전시키고 이펙터 T 세포 기능을 방해합니다. NASH 관련 간세포암종은 일반적이지 않은 활성화된 CD4+/ICOS+/PD-1+ T-T 세포 및 소진된 CD8+/PD1+의 축적이 두드러집니다. 산화 스트레스 유래 에피토프(OSE), 손상 및 병원체 관련 분자 패턴(DAMP 및 PAMP)과 관련된 만성 항원 자극. NASH에서 HCC로의 전환은 또한 암세포에 대한 세포독성 활성이 손상된 기능 장애 NK/NKT 세포의 점진적인 발달과 관련이 있습니다.
NASH 관련 간세포암종에서 호중구 과립구의 새로운 역할
단핵구를 제외한 KC 활성화 후, 호중구는 CXCL1/2 및 CXCL8 생산에 반응하여 간 내에서 빠르게 모집되어 NASH에서 간 호중구 풀의 상당한 확장을 초래합니다. DAMP와 PAMP에 의한 호중구 활성화는 ROS 생성과 세포/케모카인, 엘라스타제 및 골수과산화효소(MPO)의 방출에 의한 간 염증에 기여합니다. 엘라스타제는 또한 호중구가 세포외 트랩(NET), 즉 DNA 필라멘트, 히스톤 및 호중구 프로테아제로 구성된 거미줄 같은 구조를 생성하는 과정인 NETosis를 유발하는 데에도 관여합니다[58]. NETosis는 원래 감염 중에 미생물을 포획하고 죽이는 메커니즘으로 설명되었습니다[59]. 그러나 여러 연구에서는 NASH와 같은 멸균 조건에서도 NET 형성이 증가하여 염증을 유지하고 HCC 발달을 촉진한다는 점을 강조했습니다[60]. 후자의 효과는 호중구와 활성화된 혈소판의 상호작용에 의해 촉진됩니다[61]. 이와 함께 호중구 고갈은 실험적 NASH와 관련된 병리학적 특징을 크게 개선합니다[62]. 여러 보고서에서는 NASH-HCC의 다양한 모델에서 호중구 모집이 중요하다고 설명했으며, 이는 암 발병에 대한 기여를 시사합니다[40,60,63]. 호중구는 여러 기능적 표현형을 포함하는 이질적인 세포 집단으로, 그 중 N1과 N2로 불리는 것이 더 잘 특성화되어 있습니다[63]. N1 호중구는 암세포에 대한 세포독성 활성을 나타내며 항종양 세포로 간주되는 반면, N2 하위 집합은 T 세포에 대한 면역억제 작용으로 인해 전종양 능력을 갖습니다. NASH 간과 NASH-HCC 미세환경에 존재하는 호중구는 다량의 TGF- 1를 생성하고 암 회피 면역감시에 유리한 N2-유사 표현형을 획득합니다[65]. 또한, 최근 연구에서는 NASH-HCC에서 분리된 종양 관련 호중구(TAN)의 추가 이질성이 입증되었으며, 이는 이들 세포가 특히 케모카인 수용체 CXCR2 및 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 8(CEACAM8; CD66b)의 높은 발현을 특징으로 함을 보여줍니다. ) [66]. NASH-HCC의 TAN은 또한 Toll 유사 수용체 4(TLR4)의 참여를 통해 순수 CD4+ T 세포를 CD4+/FOXp{{로 재프로그래밍하는 것을 중재하는 NET를 방출합니다. 43}} CD{44}} T 세포 기능에 대응할 수 있는 Treg입니다[40](그림 1). 이는 NASH 관련 종양 발생의 핵심 중재자로서 선천성 면역과 적응성 면역 사이의 혼선을 불러일으켜 치료 표적으로 사용할 수 있음을 지적합니다.
NASH 관련 HCC에 대한 자연살해 및 자연살해 T세포의 기여
자연 살해(NK) 세포는 선천성 면역의 이질적인 구성 요소이며 생쥐와 인간 모두에서 간 백혈구의 큰 부분을 차지합니다[67,68]. NK 세포는 간에 풍부하게 존재함에도 불구하고 현재까지 NASH에 대한 NK 세포의 병리학적 영향은 논란의 여지가 있는 결과로 인해 여전히 논란의 대상이다[69]. 최근에는 Wang et al. [70] NASH에는 킬러 활성화 수용체 NKG2D, 그랜자임 B 및 INF-α의 높은 발현을 특징으로 하는 활성화된 NK 세포의 확장이 수반된다는 것이 입증되었습니다. 이러한 결과는 말초 NK 세포에서 NKG2D 수준이 증가한 것을 보여주는 인간 NASH의 관찰과 일치합니다[71]. NASH에 대한 NK 세포의 기여는 간 상주 NK(NK) 세포의 일부를 잃지 않으면서 기존의 NK(cNK) 세포가 부족한 전사 인자 Nfil3(Nfil3-/-)에 대한 마우스 녹아웃을 사용한 실험을 통해 추가로 확증되었습니다[72]. 야생형 동배와 비교하여, Nfil3-/- 마우스는 NASH의 주요 특징이 약화되는 것을 보여줍니다. 반대로, cNK 및 LrNK 세포가 모두 결여된 NKp46-결핍 마우스는 NASH 유발 간 손상으로부터 보호되지 않습니다[73]. 이러한 결과는 모두 cNK 세포가 질병 악화에 기여할 수 있는 반면 LrNK 세포는 NASH에서 보호 작용을 할 수 있음을 시사합니다. 지금까지 연구 수가 제한되어 있기 때문에 NASH-HCC에서 NK 세포의 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 그럼에도 불구하고, 최근 바이러스 병인의 HCC 데이터에 따르면 cNK 및 LrNK 세포가 종양 미세환경에서 감소하는 것으로 나타났습니다[74]. 더욱이, 두 하위 집합 모두 사이토카인 분비를 억제하고 NK 매개 종양 감시를 방해하는 세포 독성을 억제하는 체크포인트 수용체 T 세포 면역글로불린과 뮤신 도메인 함유 단백질 3(TIM-3)의 풍부한 발현을 특징으로 하는 조절 장애 표현형을 가지고 있습니다. ] (그림 1).
자연 살해 T(NKT) 세포는 선천성 면역과 적응성 면역 사이의 경계면에서 T-림프구의 특정 하위 집합을 나타냅니다. NKT 세포는 T세포 수용체(TCR)와 NK 세포 표면 수용체(마우스 또는 CD161/CD56 인간의 경우 NK1.1)의 공동 발현이 특징입니다[75]. 간 NKT 세포의 대부분은 V 유전자에 의해 암호화된 불변 TCR을 사용하는 I형 또는 불변 NKT(iNKT)로 구성되며, 나머지 5%는 대신 올리고클론 TCR 레퍼토리에 의존하는 II형 NKT 세포입니다. NKT 세포는 MHC 클래스 I 유사 단백질 CD1d에 의해 제시된 지질 항원을 인식하고 면역 반응 중재 및 종양 감시에 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다[75]. 이용 가능한 증거는 NKT 세포가 NASH 간에서 확장되고 질병 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다[75-77]. 실제로, NKT 세포를 방해하면 NASH의 다양한 실험 모델에서 실질 손상, 염증 및 섬유증이 효과적으로 개선됩니다[76,78]. 특히, J 18-/- 마우스에서 iNKT 세포가 부족하거나 레티노산 수용체 작용제 타자로틴을 사용하여 iNKT 세포를 차단하면 NASH 간에서 CD{19}} T 세포 침윤이 감소합니다[78]. 이는 엄격한 상호 작용을 시사합니다. 지방간염을 지원하는 메커니즘에서 세포독성 T 세포와 iNKT 세포 사이. CD8+ T-림프구와 NKT 세포의 결합된 고갈은 또한 콜린이 부족한 고지방식이를 제공하는 2m-/- 생쥐에서 HCC 발생을 예방합니다[12]. 이러한 효과에는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFSF14)라고도 알려진 사이토카인 LIGHT의 생성이 포함되며, LIGHT 결핍은 CD{31}} T 세포의 수나 활성화 상태에 영향을 주지 않고 HCC 발달을 방지하지만 크게 감소시킵니다. 간내 NKT 세포 침윤 [12].
HCC로의 NASH 진행에서 적응 면역: B 림프구의 역할
위에서 언급한 바와 같이, NASH에서 소엽 염증을 지원하는 데 적응 면역이 기여한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 이러한 설정에서 B 세포 활성화는 NASH의 초기 사건으로 나타납니다[35,37]. 이는 실험적 NASH의 시작이 CD43−/CD23+ B{{5 분율의 상당한 확장을 동반하기 때문입니다. }}TNF- 및 IL과 같은 전염증성 사이토카인을 생성하여 간 염증에 기여하는 세포-6. B2- 세포 활성화는 B 세포 생존 및 성숙을 유도하는 사이토카인 중 하나인 B 세포 활성화 인자(BAFF) [35]의 간 발현의 상향 조절에 의해 촉진됩니다. 흥미롭게도 BAFF의 순환 수준은 단순 지방증 환자보다 NASH 환자에서 더 높으며 지방간염 및 섬유증의 중증도와 상관관계가 있습니다[79]. NASH에서 B 림프구 반응을 유발하는 데 관여하는 메커니즘과 관련하여, 최근 데이터는 장내 세균 불균형에 반응하여 골수 분화 1차 반응 88(MyD88)과 B 세포 수용체(BCR) 신호 경로가 모두 활성화됨을 나타냅니다. 실제로, NAFLD 환자의 대변 미생물군을 건강한 쥐에게 이식하면 항원 제시 및 보조자극 분자의 발현이 상향 조절되는 간내 B 세포의 수가 증가하는 등 이 질병의 조직병리학적 특징이 유도됩니다[37]. 장내 미생물 불균형 외에도 산화 스트레스는 B 세포 활성화를 위한 또 다른 중요한 유발 요인이 될 수 있습니다. 왜냐하면 NASH 환자에서 간내 B/T 세포 집합체의 유병률은 산화 스트레스 유래 에피토프(OSE)에 대한 순환 IgG의 높은 수준과 연관되어 있기 때문입니다. ]. 더욱이, OSE를 이용한 피하 면역화는 IFN- -생성 CD4+ T 보조 세포의 확장과 함께 상당한 체액 반응성을 촉진하여 실험적 NASH를 악화시킵니다[80]. 이에 따라 NASH 미세환경은 주요 조직적합성 복합체 I(MHCI) 및 II(MHCII)와 CD{31}} 공동자극 분자의 발현을 자극하여 B{30}} 세포의 항원 제시 능력을 증가시킵니다. 37]. 더욱이, 시험관 내에서 간내 B 세포는 Th1 활성화를 촉진하여 CD{34}} T 보조(Th) 세포 기능에 직접적으로 영향을 미칩니다[81]. 이러한 효과는 간내 B 세포에 의해 매개되지만 비장 B 세포에 의해 매개되지 않으며, 이는 전신 침범 없이 국소적으로 분화되는 독특한 B 세포 표현형의 존재를 시사합니다[37]. B 세포와 T 세포 사이의 혼선은 B 세포가 없거나 기능적으로 결함이 있는 B 세포가 있는 생쥐에서 얻은 데이터에 의해 더욱 뒷받침됩니다. 이는 경미한 간 손상과 Th1-활성화된 INF{{의 간 동원이 더 낮은 것으로 나타납니다. 46}}CD4+ 대조 마우스와 비교한 T 세포[35,37]. 또한, NASH 간에서 B 세포는 TGF- 1 및 Timp-2와 같은 전섬유화 유전자를 발현하며, 이는 조직 흉터에서 B 세포의 역할에 관한 이미 이용 가능한 데이터를 확증합니다[82-84]. NASH 환자는 종종 IgA의 순환 수준이 증가하여 섬유증 점수와 양의 상관 관계가 있다는 점은 주목할 만합니다 [85]. 현재 이러한 IgA의 기원은 알려져 있지 않습니다. 그러나 IgA를 생성하는 형질 세포는 고지방식을 섭취할 때 광범위한 NASH를 발생시키는 T 세포 단백질 티로신 포스파타제(TCPTP)(AlbCrePtpn2fl/fl)에 대한 간세포 특이적 결핍을 지닌 쥐의 간에서 검출 가능합니다[{{63 }}].
만성 염증과 섬유화를 촉진하는 역할 외에도 B세포는 전암성 작용도 나타냅니다. 실제로, 간세포암종 환자에서 간 침윤 B 세포의 양은 종양의 공격성 및 더 짧은 무병생존기간과 상관관계가 있습니다[84]. 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)은 또한 간경변증 또는 건강한 공여자의 간 조직과 비교하여 간세포암종 매트릭스에 형질세포가 풍부하다는 것을 보여주며[87], 간 형질세포 비율이 낮은 간세포암종 환자는 더 높은 생존율 [87]. Shalapour와 동료들은 최근 NASH 유래 HCC와 관련된 IgA+ 혈장 세포가 PD-L1 및 IL-10의 발현을 특징으로 하는 면역억제 표현형을 가지며 CD8+ T 세포 활성화를 억제한다고 보고했습니다. 86]. 이와 함께 IgA 결핍은 종양 성장을 방해하는 CD{20}} T 세포 기능을 복원합니다[87]. 전반적으로, 이러한 데이터는 B 세포의 IgA 분비 형질 세포로의 분화가 NASH 관련 간세포 암 발병에 원인이 될 수 있는 가능성을 시사합니다(그림 1).
cistanche tubeulosa—항염증제
NASH에서 HCC로 진행되는 적응 면역: T세포의 역할
NASH에서 T 세포의 가능한 영향은 소아 및 성인 NASH 환자 모두에서 IFN 생성 Th1 CD{3}} T 세포의 높은 유병률에 의해 제안되었습니다[88,89]. 더욱이, 지방 유발 식단에 노출된 INF{7}}결핍 마우스는 야생형에 비해 광범위한 간 손상이 발생할 가능성이 적습니다[90]. 마찬가지로, 선택적 CD{10}} T 세포 고갈은 OSE 면역 NASH 마우스에서 고전적 활성화 대식세포 표지와 함께 IFN-의 발현을 낮춤으로써 간세포 손상을 개선했습니다[80]. 이러한 결과는 NASH 발달이 섬유증 부위에 국한된 CD{16}} T 세포의 확장과 INF- 생성 증가를 동반하는 기능성 인간 면역 체계가 이식된 인간화 마우스에서 얻은 데이터에 의해 더욱 확증됩니다. 및 IL-17A. 참고로, 동일한 쥐에서 CD{20}} T 세포 고갈은 NASH 관련 면역 세포 침윤, 섬유증 및 염증 매개체의 과잉 생산을 감소시킵니다[91]. 이러한 후자의 관찰은 또한 IL-17A의 분비를 특징으로 하는 Th17 CD{25}} T 세포의 기여 가능성을 암시합니다. 여러 연구가 NASH 발병에 Th17 세포가 미치는 영향을 뒷받침했지만 전체적인 상황은 여전히 혼란스럽습니다[92-96]. 최근 단일 세포 RNA 서열분석(scRNA-seq) 분석을 통해 ihTh17이라는 이름의 간 Th17 세포의 NASH 특이적 하위 집합이 확인되었습니다[97]. 이들 세포는 CXC Motif Chemokine Receptor 3(CXCR3)의 높은 발현과 다량의 염증 매개체 분비가 특징입니다[97]. 주목할 점은, ihTh17의 간 축적은 실험 및 인간 NASH 둘 다에서 간세포 손상 정도와 상관관계가 있는 반면[97], ihTh17 세포의 입양 전달은 일반적으로 고지방식을 섭취하는 면역 저하 Rag2-/- 마우스에서 간 손상을 유도한다는 것입니다. NASH[98]로부터 보호됩니다. 또한, Th17 세포는 간 성상세포(HSC) 활성화를 선호할 수 있으므로 간 섬유화에 직접적인 역할을 합니다. IL{50}}A로 자극하면 HSC가 변환 성장 인자(TGF-)에 더욱 반응하게 되기 때문입니다. , 콜라겐 섬유 생산 능력이 향상되었습니다 [99]. CD4+ T 세포 외에도 NASH에서 세포독성 CD8+ T 세포의 병원성 역할을 지적하는 증거가 늘어나고 있습니다. 이들 세포는 인간 및 마우스 NAFLD/NASH 간 모두에서 증가하며[12,80,100,101], 특히 섬유증 점수가 2 이상인 성인 NASH 환자는 간 섬유화에 관여할 가능성이 있음을 시사합니다[102]. NASH에서 CD8+ T 세포의 병리학적 영향은 CD8+ T 세포 활성화가 손상된 쥐가 대조 동배에 비해 지방증과 섬유증이 덜 발생한다는 관찰에 의해 더욱 확증됩니다[103]. 마찬가지로, CD8+ T 세포 고갈은 모집된 대식세포와 활성화된 HSC의 비율을 낮춤으로써 소엽 염증과 섬유증을 개선합니다[12,101,104]. 이러한 실험적 관찰은 간에서 모집된 CD{75}} T 세포가 전염증 매개체의 발현 증가를 특징으로 하는 활성화된 표현형을 나타낸다는 점을 고려하면 쉽게 설명될 수 있습니다[12,105]. 특히, CD8+ T 세포에 인터페론 수용체 1 하위 단위(INF -R1)가 없는 키메라 마우스가 보여주는 것처럼 CD8+ T 세포의 간 모집 및 활성화는 I형 인터페론 신호 전달과 밀접한 관련이 있는 것으로 보입니다. CD8+ T 세포의 낮은 간 모집. [105]. 최근에는 Dudek et al. [100]은 NASH 관련 CD8+ T 세포를 특성화하여 이 세포가 CXC 모티프 케모카인 수용체 6(CXCR6), 효과기 분자 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD{100}})을 특징으로 한다는 것을 보여주었습니다. 후자는 활성화/소진된 표현형을 암시합니다. 주목할 만한 점은 이 저자들이 CXCR6+/PD1+/CD8+ T 세포가 '자동 공격' 행동을 하며 아세테이트 및 세포외와 같은 대사 자극에 노출되면 이를 보고했다는 것입니다. ATP는 항원 독립적 방식으로 간세포를 죽입니다. 전반적으로, 이러한 데이터는 조직 흉터를 유발하는 NASH의 간 손상을 지속시키는 데 있어 CD{106}} T 세포의 중요한 역할을 제시합니다. 그러나 최근에는 조직 상주 기억 CD8+ T(CD{110}} Trm) 세포가 실험적 NASH 해결 과정에서 간 섬유증을 조절하는 역할을 한다는 것이 제안되었습니다. 이 효과는 HSC에 대한 CD{111}} Trm 세포의 세포독성 활성에 따라 달라집니다. 실제로 CD8+ Trm 세포는 CCR5-의존 방식으로 HSC를 유인하고 Fas/Fas-리간드 경로를 통해 HSC의 사멸을 자극합니다[106]. 이러한 관찰은 CD{116}} Trm 세포의 간 축적이 질병의 중증도와 병행하여 NASH 진행 조절에서 이들 세포의 가능한 역할을 시사하는 인간에서 얻은 데이터에 의해 더욱 뒷받침됩니다[106]. 이러한 결과를 고려할 때, 이 시나리오는 질병 진행을 지원하는 데 CD{118}} T 세포가 단순히 관여하는 것보다 더 복잡해 보입니다. 따라서 다양한 질병 단계에서 별개의 CD{120}} T 세포 하위 집합의 정확한 역할을 정의하기 위한 추가 조사가 필요합니다.
NASH 발병에 T-림프구가 관련된 개념과 병행하여, HCC 발달로 이어지는 과정에 T-림프구가 관여할 가능성이 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 이러한 환경에서 인간 간세포암종 침윤 림프구에 대한 다차원 유세포 분석은 유도성 공동자극 분자(ICOS)와 같은 두 가지 활성화 마커를 모두 발현하는 비통상적인 활성화 세포를 포함하는 CD{2}} T 세포의 농축을 보여줍니다[107]. ) 및 Ig 및 ITIM 도메인(TIGIT) 및 PD-1가 있는 T 세포 면역수용체와 같은 억제 수용체가 있습니다. 흥미롭게도, 이들 세포는 생체외 자극 시 전염증성 사이토카인을 생성하지 않지만 대신 전사 인자 Foxp3 및 증식 마커 Ki67의 발현을 특징으로 하며, 이는 HCC 발달이 국소적으로 증식하는 조절 T 세포의 확장과 연관되어 있음을 나타냅니다. Tregs) [107] (그림 1). 이러한 결과는 NASH의 전암 단계가 CD4+/Foxp3+ Treg의 진행성 간 축적과 연관되어 있다는 개념과 일치합니다[40]. Treg는 T 세포 기능에 특이적으로 대응하는 CD{17}} T 세포의 면역억제 하위 집합을 나타내며, 따라서 암 면역감시 손실에 기여합니다[108,109](그림 1). 일관되게 NASH 관련 HCC의 실험 모델에서 Treg 고갈은 INF- -생성 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 간 풍부함을 증가시켜 종양 부담을 크게 제한합니다[40]. Tregs 외에도, 최근의 증거는 Th17 세포 분화의 약리학적 억제가 NASH 마우스에서 HCC를 예방했기 때문에 NASH 관련 간세포암 발생에서 Th17 T 세포의 역할을 지적합니다[13]. 흥미롭게도 IL{34}}A 신호 전달을 방해함으로써 유사한 결과가 얻어졌으며[13], 이는 NASH 관련 간세포암종을 예방하기 위한 가능한 치료 목표를 나타냅니다. CD{37}} Tregs 및 Th17 세포의 이러한 작용은 Myc의 간세포 특이적 과발현이 있는 마우스에서 NASH가 유도될 때 선택적 CD{39}} T 세포 고갈이 HCC 성장을 가속화한다는 데이터와 대조됩니다. [110]. 이들 동물에서 CD{44}} T 세포 손실은 지질 대사 장애로 인한 미토콘드리아 산화 스트레스로 인해 발생합니다[110]. 현재로서는 이러한 데이터가 다양한 NASH 모델에서 관찰되는 CD{47}} T 세포의 확장과 어떻게 관련되는지[33], 그리고 어떻게 CD{50}} T 세포 고갈이 종양 성장을 촉진할 수 있는지는 불분명합니다. NASH 관련 간세포암종에서 세포독성 CD{52}} T-림프구의 역할에 대해 추가로 상충되는 데이터가 얻어졌습니다. 많은 실험 시스템에서 CD{55}} T 세포 고갈은 종양 발생률을 제한합니다[41]. 그러나 유로키나제 플라스미노겐 활성제(uPA)를 과발현하는 형질전환 쥐에게 고지방식을 먹일 때 CD8+ T 세포 절제는 간세포암종을 촉진합니다[86]. 이러한 불일치는 실험 설정의 차이뿐만 아니라 염증을 지원하고 암세포 성장을 조절하는 데 있어 이들 세포가 수행하는 이중 역할로 인해 발생할 수 있습니다. [111]. Pfister와 동료의 최근 보고서는 NASH 발병 후 CD{66}} T 세포가 고갈되지만 HCC 발병 전에는 생쥐에서 HCC 발병률을 효과적으로 감소시킨다는 사실을 보여줌으로써 이러한 불일치를 밝혀냈습니다. CD8+ T 세포의 단일 세포 매핑은 활성화/소진 마커와 높은 수준의 면역 조절 분자 PD-1를 발현하는 것으로 나타났습니다. 놀랍게도 NASH 유발 간세포암종에서 CD8+/PD-1+ T 세포의 유병률이 높음에도 불구하고 이 종양은 항PD-1 요법에 반응하지 않고 대신 조기 간세포암 발병을 촉진합니다. . PD1-결핍 마우스의 NASH 배경에서 HCC를 유도함으로써 유사한 행동이 또한 분명해졌습니다[41]. 이러한 관찰은 비NAFLD HCC 모델에서 종양 퇴행을 촉진하는 항PD-1 제제의 효과를 보여주는 이전 보고서와 대조되며[112] NASH 유래 HCC CD8+ /PD-1+ T 세포에는 면역 감시 기능이 부족하고 대신 조직 손상 작용이 있습니다. 이는 부분적으로 PD-1 신호에 의해 상쇄되므로 항PD의 불리한 효과를 설명합니다.{{92} } 종양 발달에 대한 제제 [41] (그림 1). 흥미롭게도 설치류 NASH에서 관찰된 것과 비슷한 유전자 발현 프로파일을 가진 CD8+/PD-1+ T 세포는 인간 NAFLD/NASH 간에서도 검출 가능하며 이는 간 지방증/지방간염이 CD를 특이적으로 활성화할 가능성을 시사합니다. 질병 진행을 선호하고 HCC 면역요법에 대한 반응을 제한하는 방식으로 {98}}/PD-1+ T 세포를 생성합니다[41](그림 1). 이러한 관찰은 PD{106}} 또는 PDL-1을 표적으로 하는 면역요법의 이점이 주로 환자에게서 나타난다는 것을 보여주는 5,700명 이상의 진행성 간세포암 환자를 포함하는 11개의 3상 임상 시험을 고려한 최근 2건의 메타 분석과 일치합니다. 바이러스 기원 간세포암종의 경우 NAFLD 관련 간세포암종 환자에서는 동일한 치료가 효과적이지 않습니다[41,113]. 이러한 견해와 함께 Leslie와 동료들은 최근 호중구에서 CXCR2에 길항하면 NASH-HCC가 있는 쥐를 항PD{114}} 면역요법에 민감하게 만들어 종양 부담을 줄이고 생존율을 높인다고 보고했습니다[66]. 이러한 효과는 XCR1+전통적인 1형 수지상 세포(cDC1) 및 CD8+ T 세포의 활성화 증가와 함께 종양 과립구를 전염증성 표현형으로 재프로그래밍하는 것과 관련이 있는 것으로 보입니다[66]. 인간에서 확인되었든, CXCR2/PD{123}} 억제제의 병용 사용은 암 면역감시를 회복하여 NASH 관련 간세포암종 치료를 개선하는 성공적인 전략을 나타낼 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, NAFLD/NASH 병인에 대해 보다 구체적인 환자 계층화를 사용하는 추가 연구가 시급히 필요합니다.
그림 2. NASH 관련 간세포암종의 면역 환경을 재구성하는 데 있어 만성 염증, 대사 불균형 및 저산소증의 기여
NASH에서 간세포암종으로의 전환은 지방 독성, 산화 스트레스, 장내세균 불균형, 대사 불균형, 만성 손상 및 저산소증과 같은 여러 요인이 관여하는 복잡한 과정으로, 이는 결국 조직 흉터를 유발하는 만성 염증 및 간세포암 발생을 자극합니다. 만성 염증, 저산소증 및 대사 불균형은 또한 항종양 작용의 상실을 초래하는 면역 체계의 심각한 재프로그램을 유도하여 악성 세포가 방해받지 않고 증식할 수 있는 암 발생 가능성이 있는 미세 환경을 조성합니다.
한약재 시스탄체 식물-항종양
NASH 관련 HCC의 기본이 되는 면역조절 메커니즘
NAFLD/NASH가 HCC로 진행되는 과정에서 염증 및 면역 세포의 역할을 조사한 최근 연구에서 나온 데이터는 질병 진행과 관련된 대사 장애가 간 염증을 촉진할 뿐만 아니라 특히 간세포의 능력에 영향을 미칠 수 있음을 입증했습니다. 암세포 성장을 막는 면역 체계. 실제로 NASH 간은 만성 염증과 함께 대사 장애가 공존하여 면역 체계의 상당한 재프로그램화를 결정하는 독특한 생물학적 미세 환경을 나타냅니다[114](그림 2). 이러한 맥락에서, 면역 세포의 만성 활성화는 항염증 및/또는 소진된 표현형의 획득을 자극하여 면역 감시 상실 및 암 발생을 초래합니다[114,115](그림 2). 예를 들어, NASH 관련 간세포암 환자의 경우 억제 수용체 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA{11}}; CD152)를 발현하는 CD4+ 및 CD8+의 유병률이 다른 환자에 비해 더 높습니다. 바이러스 관련 HCC로 고통받는 사람들과 함께. 특히, CTLA-4+/CD8+ T 세포의 존재는 혈청 팔미톨레산(C16:1n7) 대 팔미트산(C16:{21}}) 산 비율과 양의 상관관계가 있는 반면, 시험관 내 CD{ {22}} T 세포가 팔미트산에 노출되면 CTLA-4 발현 세포의 비율이 크게 향상됩니다[116]. NASH-HCC의 CD8+ T 세포는 또한 해당작용, 지방 산화 및 미토콘드리아 호흡과 같은 여러 대사 경로의 손상을 나타냅니다. 이러한 대사 장애로 인해 세포 운동성이 변경되어 궁극적으로 항종양 능력이 상실됩니다[117]. 참고로, 메트포르민 보충은 세포 에너지 대사에 작용하여 CD{30}} T 세포 기능 특성을 복원합니다[117,118]. NASH에서 발생하는 대사 불균형 중에서 비정상적인 콜레스테롤 대사는 질병의 진행에 심각한 결과를 초래하는 전형적인 특징을 나타냅니다. 최근 연구에서 Tang et al. [119] NKT 세포 내의 콜레스테롤 축적은 지질 과산화를 유도하여 기능 장애를 일으키고 비만 쥐에서 동소 종양 성장을 촉진한다고 보고했습니다. 동일한 환경에서 혈장 콜레스테롤 수치를 정상화하기 위해 마우스에 스타틴을 처리하면 간 NKT 세포의 세포용해 기능이 회복됩니다. 전반적으로, 이러한 결과는 과도한 콜레스테롤 섭취가 NASH 진행 중 NKT 기능에 영향을 미쳐 암 면역 탈출을 선호할 수 있음을 시사합니다(그림 2). 따라서 NKT 세포 매개 면역 반응을 개선하는 데 전념하는 전략은 NASH에서 HCC 발달을 제어하기 위한 가능한 치료 접근법을 나타낼 수 있습니다. 콜레스테롤 축적은 또한 콜레스테롤 제한 후에도 지속되는 기능 장애 회복 대식세포의 분화를 촉진합니다. 만성 항원 자극과 결합된 대사 요인은 또한 흉선세포 선택과 연관된 고이동성 그룹 상자 단백질(TOX)을 발현하는 CD{39}} 및 CD{40}} T 세포의 간 축적을 선호함으로써 T 세포에 영향을 미칩니다. 소진된 표현형의 획득으로 이어지는 핵 요인. 특히, 효과기 T 세포의 TOX 발현은 PD{44}} [115]와 같은 억제 수용체의 상향 조절을 촉진합니다. 동시에, NASH는 효과기 T 세포의 PD{49}}에 결합하여 면역억제 신호를 전달하는 PD-L1의 높은 발현을 나타내는 종양 관련 대식세포(TAM)의 간 농축을 촉진합니다[122](그림 2). 림프구에 대한 영향 외에도 NASH 간 환경은 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 모집을 선호하는 것으로 제안되었습니다[123]. MDSC는 다양한 분화 상태를 보이는 미성숙 골수 세포의 이질적인 집단입니다. MDSC는 단핵구-MDSC(M-MDSC)와 과립구 또는 다형핵 MDSC(PMN-MDSC)로 알려진 두 가지 주요 하위 집단으로 구성됩니다. M-MDSC는 단핵구와 일반적인 표현형 특징을 공유하는 반면, PMN-MDSC는 호중구와 공유합니다[124]. 하위 분류에 관계없이 MDSC는 아르기나제 1(Arg1), 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), 인돌아민 2 등 여러 인자의 생산을 통해 면역억제 기능을 발휘함으로써 종양 미세환경(TME)에서 중요한 역할을 합니다.3- 디옥시게나제 1(IDO1), TGF, IL-10 및 ROS[124]. 또한, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 프로키네틴 2(Prok2) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP9) MDSC를 분비함으로써 조직 재형성 및 혈관 신생을 촉진하여 종양 성장을 유지합니다. 흥미롭게도 낮은 등급의 염증과 대사 장애가 라파마이신 복합체 1(mTORC1)의 세포 주기 관련 키나제(CCRK)/포유류 표적의 활성화를 자극하기 때문에 NASH 간과 NASH-HCC[123,125]에서 MDSC가 증가합니다. 이는 MDSC 모집을 향상시킵니다(그림 1). 마지막으로, NASH의 만성 조직 손상은 심오한 세포외 기질 리모델링과 강력하게 연관되어 있어 간 섬유증 및 암 발생의 좋은 토양이 되는 간경변을 초래합니다[16]. 이 복잡한 과정에는 여러 요인이 관련되어 있으며 그 중 TGF- 1는 조직 흉터 형성을 지원하는 데 중요한 역할을 하지만 강력한 면역 조절 작용도 가지고 있습니다[126]. 이러한 관점에서 TGF- 1는 면역 억제 표현형을 획득하는 호중구의 기능적 변화를 자극하고[65] Treg 분화를 촉진할 수 있습니다[40](그림 2). 결과적으로, 종양 내 Treg 확장은 효과기 T 세포의 기능적 활성을 억제합니다[40]. TGF- 1는 또한 종양 관련 대식세포(TAM)를 특징으로 하는 항염증 표현형으로의 대식세포 전환을 선호합니다[126]. 마지막으로, TGF- 1는 위에서 언급한 바와 같이 면역 조절 활성을 특징으로 하는 IgM 생성 세포에서 IgA 생성 세포로의 B 림프구 동형 전환에 기여합니다[86,127]. IgA를 생성하는 형질 세포는 PDL과 같은 억제 분자를 발현하고 세포 독성 CD T 세포 기능을 강력하게 억제하는 강력한 항염증 사이토카인인 IL을 분비합니다. ], 따라서 NASH 관련 간세포암종의 면역암 감시가 손상됩니다[86](그림 2). 전체적으로 이러한 데이터는 NAFLD/NASH의 진화를 특징짓는 대사 이상으로 인해 HCC 발생과 관련된 면역/염증 반응이 이러한 특정 종양의 임상적 특성을 설명할 수 있는 다른 병인의 HCC에 존재하는 반응과 크게 다를 수 있음을 강력하게 나타냅니다.
저산소증 유발 인자(HIF) 및 NASH 관련 간세포암종 염증성 미세환경
이전 섹션에서는 NASH 관련 발암 과정에서 간 염증에 영향을 미치는 요인의 복잡성을 설명했습니다. 추가적인 문제는 간 저산소증 및 저산소증 유발 인자(HIF)에 의한 NASH 진행 및 HCC 발달에서 수행되는 역할로 나타납니다[129-135](그림 2). HIF는 수백 가지 HIF 표적 유전자의 발현을 조절하여 세포 pO2의 변화에 반응하는 기본 나선-루프-나선 Per-Arnt-Sim(bHLH-PAS) 계열의 구성원인 진화적으로 보존된 이종이량체 전사 인자 그룹입니다. [136–139]. HIF는 저산소증을 유발하고 산소에 민감한 하위 단위(HIF )와 구성적으로 발현되는 하위 단위(HIF )로 구성됩니다. 산소 감지는 HIF 하위 단위의 특정 프롤릴(프롤릴-수산화효소 또는 PHD) 또는 아스파라기닐(HIF1 또는 FIH1을 억제하는 인자) 잔기를 수산화하는 역할을 하는 디옥시게나제에 대한 중계입니다. 정상 산소 상태에서 prolyl-hydroxylated HIF는 von Hippel-Lindau(VHL) 단백질을 포함하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체에 의해 유비퀴틴화되어 프로테아좀 분해를 유발합니다. 동시에, 아스파라기닐 잔기의 HIF 수산화는 이종이량체의 전사 활성을 차단합니다. 저산소증에 대한 세포 반응은 pO2의 약간의 감소에 민감한 PHD의 점진적인 억제 및/또는 FIH1 활동을 차단함으로써 부여되며, 후자는 보다 심각한 저산소 상태에 민감합니다[136-139]. 이종이량체 HIF는 보조 활성자인 cAMP 반응 요소 결합(CREB) 결합 단백질(CBP)과 프로모터 또는 인핸서의 저산소증 반응 요소(HRE)에 결합하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 p300(p300 HAT)과 전사 복합체를 형성할 수 있습니다. (i) 혐기성 해당작용으로의 대사 전환; (ii) 세포내 pH 조절; (iii) 혈관신생 및 혈관확장; (iv) 생존, 증식 및 줄기성/분화; (v) 염증 반응 [136-139].
생리학적 기능 외에도, HIF 조절 표적 유전자는 간을 포함한 많은 기관에서 발암 과정에 중요합니다. 실제로 점점 더 많은 데이터가 HCC 혈관 신생, 상피에서 중간엽으로의 전환, 전이 및 대사 재프로그래밍을 조절하는 데 있어 HIF의 역할을 지적하고 있습니다 [133-135,140,141]. 간세포암종에서 HIF 표적 유전자는 저산소증뿐만 아니라 성장 인자, 사이토카인, 대사 또는 산화 스트레스, 'HIF의 비정규적 조절' 신호 경로를 통한 종양 유전자 활성화 등 여러 가지 저산소증 독립적 신호에 의해 활성화됩니다[142,143]. Cramer와 Vaupel이 최근 논의한 바와 같이 인간 간세포암종에서 pO2의 신뢰할 만한 측정이 아직까지 가능하지 않기 때문에 이러한 기전은 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 이러한 종양의 특정 특성(예: 혈관과다증, 괴사 부위, 치료에 대한 저항성)으로 인해 다음과 같은 결과가 나타날 수 있습니다. 인간 간세포암종에 심각한 저산소증이 존재합니다[144]. 이용 가능한 데이터로부터 HIF{14}} 활성화가 세포 증식, 대사 변화, 혈관 신생, 암 침입 및 전이를 자극하여 종양 발달에 기여할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다[145,146]. 반대로 HIF{17}} 활성화가 화학요법에 대한 HCC 내성에 기여함에도 불구하고 HCC 발달에 대한 HIF{17}}의 기여는 잘 알려져 있지 않습니다[147-150]. 더욱이, 시험관내 데이터는 HIF-1의 녹다운이 HIF-2의 발현을 향상시키고 그 반대의 경우도 마찬가지임을 시사합니다[152]. 그러나 이러한 결과의 대부분은 종양 병인의 징후가 없거나 바이러스 관련 간세포 암을 참조하는 연구에서 나온 것입니다. NAFLD/NASH에서 HIF 역할의 특성화는 HIF{26}} 조절 유전자가 지방산 합성/흡수 및 지질 저장에 관여한다는 것을 보여주었습니다[153,154]. 간세포 특이적 HIF{30}} 결실은 지방간, 실질조직 손상 및 NASH의 소엽 염증을 개선하여 섬유증으로의 질병 진행을 개선합니다[155]. 이러한 결과는 HIF{32}} 활성화가 섬유증의 유병률과 상관관계가 있는 인간 NAFLD의 주요 특징이라는 관찰과 일치합니다[154]. 더욱이, 우리는 HIF{34}}가 간경변 간에서 유래한 간세포암종에서 널리 퍼져 있는 HIF{37}} 핵 국소화를 갖는 NAFLD 환자에서 발생하는 간세포암종의 2/3에서 과발현된다는 것을 보고했습니다[14]. HIF-2의 중요성은 간세포 HIF에 결함이 있는 마우스-2(hHIF-2 −/− 마우스)에서 NASH 유래 HCC를 유도하는 실험을 통해 더욱 뒷받침됩니다. 이러한 동물에서 HIF{43}} 고갈은 야생형 마우스와 비교하여 HCC 결절의 수와 크기를 절반으로 줄입니다[14]. 이러한 효과는 암세포에서 p21 및 p53의 유도와 관련이 있으며, 이는 간세포 HIF-2가 암세포 증식 및 생존을 직접적으로 촉진할 수 있음을 나타냅니다(그림 1)[14]. 동일한 실험은 또한 실질 세포에서 HIF-2가 부족하면 HCC TAM 침윤과 PDL-1 전사물이 감소한다는 것을 보여줍니다[14]. Imtiyaz et al. [156]은 대식세포 HIF2가 대식세포 종양 침윤을 선호하는 CXCR4, M-CSFR 및 피브로넥틴 1(FN1)의 발현을 조절한다는 것을 보여주었습니다. 우리의 데이터는 NASH 유래 HCC에서 TAM 모집을 조절하는 데 간세포 유래 인자가 추가로 기여할 수 있음을 시사합니다. . 우리는 실제로 HIF2 - 조절 세린 프로테아제 억제제인 SerpinB3(SB3)가 TREM-2+ 대식세포의 침윤을 자극하는 실험적 NASH의 진행에서 전염증 매개체 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. - 염증성 사이토카인의 조절 [157] 흥미롭게도 인간에서 NASH-HCC HIF-2 발현은 SB3의 발현과 유의한 상관관계가 있는 반면, 실험 모델에서는 간세포 HIF-2의 간섭이 SB3 발현에 영향을 미칩니다[155]. 그러나 SB3는 NASH 간에서처럼 간세포에 의해 생성되는 유일한 HIF{77} 조절 매개체가 아닙니다. HIF-2는 간 염증을 유지하는 역할을 하는 히스티딘이 풍부한 당단백질(HRG)의 분비를 자극합니다. ]. 현재, SB3가 HCC에서 대식세포 모집을 촉진할 수 있는 메커니즘과 SB3와 HRG 사이의 가능한 상호작용은 여전히 제대로 특성화되지 않았습니다. HIF1은 Wu 등과 같이 HCC에서 TAM 기능을 조절하는 데 추가적인 역할을 할 수 있습니다. [158] HCC 환자에서 HIF1은 골수 세포에서 발현되는 전염증 조절제인 트리거링 수용체-1(TREM-1)의 대식세포 발현을 자극하고 TREM-1 양성 TAM이 모집한다고 보고했습니다. HCC에 대한 면역억제 Treg를 유발하여 CD{90}} T 세포의 침윤을 감소시키고 생존율을 저하시킵니다. 따라서 TREM-1 양성 TAM의 차단은 HCC에서 면역억제와 항PDL1 저항성을 역전시킵니다[158]. HIF1, NASH 및 HCC와 관련된 추가 연결은 저산소증 관련 인자(HAF)로 명명된 새로운 산소 비의존적 HIF-1 유비퀴틴 리가제를 암호화하는 SART1 유전자에 부분적으로 결함이 있는 마우스를 사용한 연구에서 나타납니다. HIF의 선택적 산소 비의존적 분해{102}} [159] 수컷 SART{104}}/− 마우스는 순환 및 간 침윤 면역 세포에서 HIF-1의 상당한 상향 조절과 관련하여 NASH 관련 간세포암종을 자발적으로 발생시키지만 간세포에서는 발생하지 않습니다. 이 쥐의 대식세포는 사이토카인 CCL5의 생산 증가를 보여 호중구 침윤 증가를 초래하고 CCL5 중화는 SART1+/− [160]에서 호중구 침윤과 HCC 발달을 모두 감소시킵니다. 이러한 결과는 HIF1이 NF-kB 신호 전달을 통해 저산소 상태에서 호중구 생존을 유지할 수 있고[161] 암세포가 여러 케모카인을 분비하여 이러한 백혈구를 모집할 수 있다는 개념과 일치합니다[162]. 흥미롭게도, HIF1은 또한 호중구의 N2 분극화에 기여할 수 있는 반면[108], 항체 매개 호중구 고갈은 생쥐에서 HCC 발달을 약화시킵니다[163]. NASH 관련 HCC와 더 관련이 있는 nfkb1의 손실은 지방간, 섬유증 및 HCC 발달과 관련된 호중구 증가증 및 노화 관련 만성 간 손상을 촉진합니다[163]. MDSC는 인간 간세포암종의 저산소 영역에서 주로 검출되었기 때문에 간세포암종에서 HIF에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 또 다른 세포 집단을 나타냅니다. 따라서 HIF1은 종양 관련 MDSC를 활성화시켜 PD-L1의 발현을 통해 항원 특이적 및 비항원 특이적 T 세포를 모두 억제하는 것으로 보고되었습니다[165]. 그럼에도 불구하고, NASH 및 NASH 관련 간세포암종의 염증/면역 세포 기능 조절에서 HIF-1 및 HIF-2의 상대적인 역할에 대한 지식은 여전히 대부분 불완전하며 이 분야에 대한 향후 연구는 충분히 가치가 있습니다. .
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결론과 관점
최근 몇 년 동안 HCC로의 NAFLD/NASH 진화를 지원하는 특정 면역/염증 메커니즘의 기여가 점점 더 많은 관심을 받고 있으며, 증가하는 데이터는 골수성 및 림프구 세포의 다양한 하위 집합의 관련성을 밝혀줍니다. 더욱이, 새로운 증거는 이들 세포가 질병 진행 및 발암 과정에서 그들의 행동에 큰 영향을 미칠 수 있는 종양 환경에서 독특한 표현형을 획득한다는 것을 나타냅니다. 다양한 간세포 집단 간의 상호작용은 장 유래 박테리아 산물, 대사/영양 신호 및 저산소증에 의해 크게 영향을 받습니다. 이러한 요인들은 세포 반응을 반대되는 방식으로 조절할 수 있으며, 면역/염증 세포가 만성 염증을 지원하여 HCC 발달을 유지하는 동시에 암세포의 면역 회피를 선호하는 이유를 설명할 수 있습니다. 이러한 복잡성을 이해하는 것은 향후 이 분야의 연구자에게 어려운 과제가 될 것입니다. NASH 관련 간세포암종의 진단 및 치료에 대한 이러한 연구의 영향은 이미 상당하며, 이들 환자에서 관찰되는 면역관문 억제제에 대한 반응이 좋지 않은 이유를 설명합니다. 이를 통해 NASH 관련 발암에서 면역/염증 세포가 수행하는 작용에 대한 보다 자세한 정보가 이러한 형태의 간세포암종에 맞춤화된 혁신적인 치료법으로 이어질 것이라고 예측할 수 있습니다.
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