스트렙토조토신 유발 당뇨병성 신증의 쥐 모델의 신장 상태 및 섬유증 지수에 대한 황기 다당류의 영향
Mar 06, 2022
자세한 내용은:emily.li@wecistanche.com
Yue Ji, Xue-Rou Yan, Hong-Tao Yang, Kang Yang, Qing-Yun Zhao, Shou-Ci Hu, Qi-Hang Su
1 중국 톈진에 있는 톈진 중의약대학.
2 중국 천진시 천진중의약대학 제1교원병원
하이라이트
혈당에 대한 하향 조절 효과는 관찰되지 않았지만, 황기 다당류는 개선될 수 있습니다.신장멋진당뇨병성 신병증 쥐의 간질 손상과 당뇨병의 초기 단계신장기능손상, 이는 TGF{0}} 및 -SMA의 하향 조절과 관련될 수 있습니다.
추상적인
목적: 황기 다당류(APS)가 당뇨병성 신증이 있는 쥐의 신장 상태 및 섬유증 지수에 미치는 영향을 조사합니다. 방법: 72마리의 수컷 쥐를 무작위로 세 그룹으로 나누었습니다. 음성 대조군(NC, n=24); 당뇨병성 신증 모델 그룹(DNM, n=24); 및 APS 그룹이 있는 당뇨병성 신병증 모델(DNM + APS, n=24). DNM 및 DNM + APS 그룹의 쥐는 한쪽 신장 절제술과 streptozotocin(STZ) 주사(65mg/kg)를 모두 받았습니다. DNM + APS 그룹 쥐에게 수술 후 첫 주부터 사망할 때까지 피하 주사로 50 IU/kg/d APS를 투여했습니다. NC 및 DNM 그룹 쥐에게 동일한 부피의 생리식염수를 피하 주사하였다. 수술 후 3주, 8주, 13주에 각 군에서 6마리씩 무작위로 희생시키고 혈액을 채취하여 혈청 크레아티닌과 혈액요소질소를 측정하였다. 희생 전날 쥐를 대사 우리에 24시간 동안 넣어 소변을 수집했습니다. 수술 후 14주차에 각 군에서 6마리의 쥐를 무작위로 선택하여 체중과 신장 지수를 측정하였다. 혈당을 측정하기 위해 혈액을 수집했습니다. 신장을 수확하여 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의한 병리학적 변화를 검출하였다. 결과: DNM 쥐의 조직학적 평가는 사구체 간질 기질의 증식, 신장 세뇨관의 위축 및 기저막의 두꺼워짐에 의해 입증되는 손상 증상을 시사했습니다. 대조적으로, APS(50 IU/kg/d)로 처리된 STZ 유발 당뇨병성 신증 쥐는 유의하게 개선된 조직학적 결과를 보여 APS가 다음과 같은 유익한 효과가 있음을 시사합니다.신장조직STZ 유도 DNM 쥐에서. 우리의 결과는 또한 APS가 DNM 쥐의 신장 손상을 완화하고 체중을 효과적으로 개선했음을 나타냅니다. APS 치료 후 체중에 대한 신장 중량의 비율이 감소하고 신장 기능 손상의 초기 단계가 개선되었습니다. 질병의 후기 단계에서는 24시간 요단백이 유의하게 감소했습니다. 또한 APS는 신장의 TGF- 1 및 -SMA 발현을 하향 조절했습니다. 결론: APS가 크게 향상됨신장멋진DNM 쥐의 간질 손상과 신기능 손상의 초기 단계. 이 기전은 DNM 쥐에서 신장 간질 섬유증의 진행을 지연시키는 TGF{0}} 및 -SMA 발현의 하향 조절과 관련이 있을 수 있습니다.
키워드: 당뇨병신증, 황기 다당류,신장인덱스, 섬유증, TGF- 1, -SMA
배경
당뇨병성 신증(DN)은 이환율이 높은 당뇨병의 흔한 두개골 합병증입니다. 당뇨병 환자의 약 25-50%가 DN으로 고통받습니다. 이 환자들은 점진적인 손실을 보입니다.신장기능, 신부전과 같은 말기 신질환을 유발할 수 있다[1]. DN의 병인 및 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 최근 연구에 따르면 에너지 대사의 기능 장애와 영양 장애는 대사 기억을 유발하여 췌장 세포의 발달과 분비 기능을 억제하여 결국 DN을 초래할 수 있음을 보여주었습니다 [2].
한의학(TCM)은 DN 치료에 널리 사용되어 왔으며 좋은 효과를 보여 왔습니다. 한의학 이론에 따르면 DN의 병인은 혈액 정체로 신체 기능 장애를 유발하고 기와 혈액 생성을 억제하며 기가 결핍을 유발합니다. Qi 결핍은 DN 진행을 유발할 수 있습니다. 연구에 따르면 Shuxuetong 주사[Shuizhi(Hirudo) 및 Dilong(lumbricus) 추출물]는 혈당 수치를 극적으로 개선하고신장기능DN 환자의 [3]. Huangkui (abelmosk)의 Huangkui 캡슐 추출물]은 DN 환자의 미세 염증을 개선합니다 [4]. Bailing Pills는 DN 유발 만성 질환으로 고통받는 환자의 미세 염증 및 산화 스트레스를 완화합니다.신장실패[5]. 또한 Huangqi(Radix Astragali seu Hedsari), Shuizhi(Hirudo) 및 Wuweizhi(Fructus Schisandrae Chinensis)를 비롯한 Tangweikang Pill이 임상에서 널리 사용됩니다[6, 7]. 연구원들은 Tangweikang Pill이 당뇨병성 신증 모델(DNM) 쥐의 신장에서 기질 메탈로프로테아제-9 발현을 상향 조절하고 메탈로프로테아제{6}} 발현의 조직 억제제를 하향 조절함을 입증했습니다[8, 9].
황기는 기(氣)를 보충하고 순환을 활성화하며 혈액 정체를 감소시키는 것으로 임상에서 DN 치료에 가장 중요한 허브 중 하나입니다[10,11]. Wang Haogu[12]와 Yi Zong이 편찬한 Tang Ye Ben Cao를 비롯한 TCM의 일부 고전 고대 책에서 언급한 바와 같습니다. Wu Qian이 편찬한 Jin Jian[13]에 따르면 DN의 증상은 한의학에서 "분산 갈증", "수분", "소변 혼탁" 및 "섭식 질환"의 증상과 유사하며, DN의 주요 발병기전은 다음과 같습니다. Sanjiao(상, 중, 하)의 이상으로 인한 것입니다[14]. 기(氣)와 음(陰)의 결핍은 내장이나 장의 기능장애의 징후이다. 황기는 DN[15]에 적용되어 폐, 비장, 간 및 신장 손상을 치료할 뿐만 아니라 기와 은을 풍부하게 하고 혈류를 증가시키며 네트워크 혈관을 깨끗하게 합니다. 황기 다당류(APS)(승인 번호 Z20040085)는 황기(기수 황기)의 주요 활성 성분 중 하나입니다. 최근 몇 년 동안 APS는 제2형 당뇨병 쥐의 신장 조직에서 인슐린 신호 분자의 발현에 광범위한 약리학적 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다[16]. 그러나 DN의 중기 및 후기 단계의 메커니즘에 영향을 미치는 요인에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이 연구의 목적은 DN이 있는 쥐의 신장 상태와 섬유증 지수에 대한 APS의 영향을 조사하는 것이었습니다.
재료 및 시약
동물과 치료
실험 동물과 먹이 환경. 8주령에 평균 체중이 180±20g인 72마리의 건강한 Sprague-Dawley 수컷 랫트를 실온(23±1도)에서 12시간 명암 주기(12시간 암주기)에서 사육했습니다. 6:{10}} 오전 6:{12}} 오후). 음식과 물은 자유롭게 사용할 수 있었습니다. 동물 실험에 대한 제도적 규정 및 국가 기준에 따라 실험을 수행하였다. 기관 동물 윤리 위원회는 실험을 수행하기 전에 전체 동물 프로토콜을 검토했습니다. 실험 절차는 유럽 의회의 지침 2010/63/EU를 따르고 모든 동물은 TCMLAEC2014005 TCMLAEC2014005 천진 대학의 지침에 따라 처리되었습니다.
동물 그룹화 및 모델링. DN은 편측 신절제술과 streptozotocin(STZ) 65mg/kg의 단일 복강 투여에 의해 유도되었습니다[17. 21], pH 4.2.4.5에서 시트르산나트륨 완충액에 용해시켰다. 대조군 동물에 비히클(시트르산나트륨 완충액, pH 4.{8}}.5)을 주사했습니다. 쥐를 무작위로 3개의 그룹으로 나누었습니다. 음성 대조군(NC, n =24); DNM,n{11}} 및 APS 그룹이 있는 DNM(DNM + APS,n =24) DNM + APS군 쥐에게 수술 후 첫 주부터 사망할 때까지 APS(50 IU/kg/d)를 피하 주사로 투여하였다. NC 및 DNM 그룹 쥐에게 동일한 부피의 생리식염수를 피하 주사하였다.
지표 및 감지 방법
보편적 인 문구. 수술 후 14주차에 체중, 신장 중량 및 신장 지수를 측정하기 위해 각 그룹에서 6마리의 쥐를 무작위로 선택했습니다. 혈액은 혈당 생화학적 검사를 위한 내부 안각법(ACCU -CHEK, Indianapolis, IN, USA)으로 채혈하였다. 신장 지수는 다음과 같이 계산되었습니다: 신장 지수=신장 중량/체중 ×100%.
신장 기능 및 24-비뇨기 단백질. 수술 후 3주, 8주, 13주에 각 군에서 6마리씩 무작위로 희생시키고 혈청 크레아티닌(Scr) 및 혈액 요소 질소(BUN) 생화학적 검사를 위해 복부 대동맥법으로 혈액을 채취했습니다. 희생 전날 쥐를 대사 우리에 24시간 동안 넣어 소변을 수집하고 24시간 소변 단백질에 대한 뷰렛 반응으로 테스트했습니다. 혈액 샘플을 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하고 혈청을 수집하고 아래에 설명된 바와 같이 분석할 때까지{9}}도에서 보관했습니다. Scr, BUN 및 24시간 동안의 소변 총 단백질은 실험용 시약 키트를 사용하여 플레이트 판독기에서 테스트되었습니다. 병리학 및 면역 조직 화학 검사. 전술한 바와 같이, 혈액 및 소변을 채취한 후, 모든 동물을 경추 탈구로 희생시켰다. 신장을 완전히 노출시키고 말초 조직 및 신장 캡슐로부터 조심스럽게 분리하였다. 신장 조직을 따라 날카로운 칼날로 세로 절개하여 채취한 후, 10% 포르말린 고정을 시행하여 헤마톡실린 및 에오신(HE) 염색 및 면역조직화학(IHC)으로 병리학적 변화를 검출하였다. 그런 다음 신장 조직을 파라핀 포매하고 HE로 염색하기 위해 5uM 섹션으로 절단했으며, TGF{14}} 및 -SMA의 발현은 streptavidin-peroxidase 방법을 사용하여 IHC에 의해 검출되었습니다.
통계 분석
데이터는 SPSS 13.{1}} 소프트웨어(SPSS. Inc., Chicago, IL, USA)로 분석되었습니다. 모든 데이터는 표에서 평균 ± 표준편차로 표시하고 그림에서 세로 막대로 표시했습니다. 그룹 간의 차이는 분산 분석에 의해 결정되었습니다. 0.05보다 작은 P의 확률 값은 유의미한 것으로 간주되었습니다.
결과
일반적 특성
DNM 그룹의 체중은 그룹에 비해 유의하게 감소했습니다(P{0}}.001, 표 1). DNM + APS 그룹의 체중은 DNM 그룹에 비해 현저하게 증가했습니다(P=0.017, 표 1). 신장 지수는 NC 그룹보다 DNM 그룹에서 더 높았습니다(P=0.001, 표 1). 또한, 신장 지수는 DNM 그룹에 비해 DNM + APS 그룹에서 감소했습니다(P= 0.026, 표 1). 혈당은 NC군에 비해 DNM군에서 증가하였으나(P{12}}.001, 표 1), 혈당 DNM군에서는 ]군과 DNM + APPS군에서 뚜렷한 차이가 없음을 나타냄 14주차에 안정적인 혈당 수치를 유지하기 위한 APS 단독 요법은 효과적이지 않습니다.
생화학적 지수
Scr과 BUN의 수준이나 24시간 요단백의 수준은 각 군에서 서로 다른 시점에서 유의한 차이가 없었으며(Table 2-3), NC군과 비교하여 DNM군 쥐는 분명히 더 높은 BUN 수준을 보였다 다양한 시점에서(각각 P=0.021, P=0.012, P=0.008, 표 2). DNM 그룹과 비교하여 DNM과 APS 쥐는 3주와 8주에 분명히 더 낮은 BUN 수치를 보였습니다(각각 P{11}}.017 및 P{13}}.015, 표 2). NC 그룹과 비교하여 DNM 그룹 쥐는 다양한 시점에서 분명히 더 높은 Scr 수준을 보였습니다(각각 P{16}}.033, P{18}}.026, P{20}}.028, 표 3 ) DNM 그룹과 비교. DNM + APS 쥐는 8주차에 Scr 수치가 현저히 낮았지만(P{24}}.021, 표 3), 3주와 13주에는 차이가 없었습니다. NC 그룹과 비교하여 DNM 그룹 쥐는 유의하게 더 높은 24 h 요단백 수치(각각 P=0.021, P= 0.037, P{34}}.019, 표 4) 및 8주차 이후에 요단백 수치가 급격히 증가했습니다(P{{ 38}}.017, 표 4). DNM 그룹과 비교하여. DNM과 APS 쥐는 13주차에 24시간 소변 단백질 수준이 유의하게 더 낮음을 보여주었습니다(P{43}}.011, 표 4).
병리학적 소견
사구체 구조는 NC군에서 뚜렷하였고 중간엽의 증식이나 기저막의 두꺼워지는 뚜렷한 기형은 관찰되지 않았다. 피질과 수질신장멋진NC군과 비교하여 염증 및 섬유증 없이 정상 구조로 순서대로 배열되어 있다(Figure 1A). DNM 그룹의 HE 염색(그림 1B)은 사구체 간질 기질의 증식, 신장 세뇨관의 위축 및 기저막의 비후를 나타냈다. 일부 부위에서 국소 사구체 경화증, 보우만낭 비후, 신장 간질 염증 세포 침윤 및 섬유 증식이 관찰되었습니다. DNM 그룹과 비교하여 이러한 병리학적 변화는 DNM 플러스 APS 그룹에서 다양한 정도로 완화되었습니다(그림 1C). 또한, DNM + APS 그룹은 HE 염색에서 신장 세뇨관 위축이 급격히 감소하고 신장 간질 섬유증이 명확하게 관찰되지 않음을 보여 주었다.
신장 조직에서 TGF{0}} 및 -SMA의 면역염색 효과
NC 그룹에서 TGF{0}}의 면역염색 결과(그림 2A)는 신세뇨관 상피세포에서 약간 양성 발현을 보였고, 대부분의 사구체는 음성 발현을 보였다. NC군에 비해 DNM군에서는 신세뇨관과 신간질 부위에서 많은 갈색-황색 양성 과립이 관찰되었으며(그림 2B)신장NC그룹보다 높았다. 또한, DNM + APS 그룹(그림 2C)에서 노란색 입상 양성 반응물의 수준은 약간의 색상 손실을 보였고 DNM 그룹에 비해 감소했습니다. NC 그룹(그림 2D)에서 -SMA의 양성 발현은 주로 신장 동맥 혈관 평활근 세포 및 때때로 신장 세뇨관 및 신장 간질에 국한된 몇 가지 갈색-황색 또는 갈색 입자로 나타났습니다. NC 그룹과 비교하여 더 많은 신장 간질 영역이 갈색-노란색 또는 갈색 입자로 덮여 있었는데, 이는 DNM 그룹에서 a-SMA의 발현이 향상되었음을 나타냅니다(그림 2E). 또한, DNM + APS 그룹(그림 2F)에서 노란색 입상 양성 반응물의 수준은 약간의 색상 손실을 보였고 DNM 그룹에 비해 감소했습니다.
논의
DN은 시간이 지남에 따라 증가하는 요단백 배설율 및 말기 단계에서 신증으로 진행되는 신장 기능 저하의 임상적 특징을 갖는 심각한 당뇨병 합병증이다. 카테콜아민, 엔도텔린, 인슐린 유사 성장 인자{1}}, 최종 당화 최종 산물 및 TGF{3}}를 포함한 많은 당뇨병 병리학적 제품은 기관 섬유증과 상관관계가 있습니다. 이전 연구에서는 TGF- 1-유도 신호 전달 경로가신장섬유증특정 신장 병리학적 상태에서 [22]. 본 연구에서는 신장 절제술과 스트렙토조토신 주사를 통해 DN 동물 모델을 준비하였다[23]. DNM 그룹의 쥐는 심각한신장부상혈당 및 혈청 BUN의 증가된 수준 및 24시간에서의 증가된 소변 단백질 수준 뿐만 아니라 체중의 상당한 감소를 포함합니다. 또한, 신장의 병리학 연구는 사구체 간질 기질의 증식, 신장 세뇨관의 위축 및 염증 세포의 침윤을 나타내어 쥐의 DN이 많은 양의 단백뇨를 초래함을 나타냅니다. 현재 연구의 결과는 TCM의 구성요소인 APS가 당뇨병성 신장에서 a-SMA 및 TGF- 1의 발현을 하향 조절하고 마우스에서 DN과 관련된 신장 섬유증의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. .
세포외 기질의 축적은 DN의 병리학적 과정에서 사구체경화증 및 세뇨관간질 섬유증의 원인이며, TGF{0}}는 세뇨관간질 섬유증에서 중요한 역할을 합니다. TGF{1}}는 세포간 기질의 부착 및 침강을 유도하고 세포 기질 분해를 억제하여 세뇨관 간질 섬유증에 기여할 수 있습니다[24, 25]. 따라서 TGF- 1를 억제하면 DN 진행을 완화할 수 있습니다. Jeremiah [26]는 UUO 쥐 실험을 수행하여 폐색물 제거 후 신세뇨관 간질 섬유증이 완화되고 TGF{6}} 발현이 하향 조절되어 TGF- 1의 높은 발현을 억제하는 것이 완화 또는 지연될 수 있음을 지지했습니다. 신세뇨관 간질 섬유증.
최근 몇 년 동안 TGF-에 대한 대부분의 연구는 신호 전달 경로를 탐구했습니다. TGF-는 Smad protein, mitogen-activated protein kinase, phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B 등과 같은 다양한 신호전달 분자의 활성화를 유도할 수 있으며, TGF{4}}/Smad 신호전달 경로는 주요 신장 섬유증의 유도제[27]. -SMA는 세포의 미세섬유 구조에 영향을 미치는 진핵세포의 세포골격 단백질이다[28]. 정상 신장 조직에서 -SMA는 신장 혈관의 중간에서만 발현되고 사구체 및 신장 간질에서는 거의 발현되지 않는다. 신장의 병리학적 상태에서 -SMA는 사구체 중간엽 부위, 사구체 주변 부위, 주변 섬유증 부위 및 혈관 주변에서 발현 및 증식될 수 있다[29].
섬유아세포는 일부 조건에서 근섬유아세포로 변형될 수 있으며 미세환경의 변화는 섬유아세포가 근섬유아세포로의 변형에 영향을 미칠 수 있습니다. 신세뇨관 상피세포 기능의 전환분화뿐만 아니라 신간질섬유아세포의 활성화는 신간질섬유증을 유발하여 근섬유아세포 활성화의 증식을 유발한다. 신장 질환에 대한 많은 연구에서 근육 섬유아세포의 수, -SMA 발현 수준 및 신장 간질 섬유증의 정도가 신장 질환 진행과 양의 상관관계가 있음을 확인했습니다. 마커 단백질 -SMA는 신장 간질 섬유증 진행의 중요한 지표입니다[30].
다른 연구에서는 TCM이 DN 치료에 유익한 효과가 있다고 보고했습니다. Chen 등[31]은 Gegen(Radix Puerariae)과 Shanzha(Fructus Crataegi)의 혼합물이 PI3K/Akt를 감소시켜 제2형 당뇨병에서 신장 손상을 억제한다고 밝혔습니다. Zhang et al[32]은 Shenkang 과립이 세포외 기질의 축적을 방지하고 콜라겐 I 및 III의 발현을 감소시키며 기질 금속단백분해효소-2 및 { {5}} 신장 조직에서. 본 연구와 특히 관련이 있는 것은 APS와 다른 한의학 추출물인 rhein의 조합이 만성 질환의 병리를 완화한다는 최근 발견입니다.신장실패, 사구체의 기능적 손상, 간질 염증 및 신세뇨관 세포의 세포자멸사를 포함합니다[33].
본 연구에서 우리는 APS가 생체 내에서 -SMA 및 TGF{1}}의 발현을 감소시키고 신장 조직 손상을 완화한다는 것을 발견했습니다. DN에서 TCM에 대한 이전 연구와 비교하여 보호 효과는 다른 기전을 통해 발생하여 DN에 대한 TCM 복합 치료 전략이 효과적일 수 있음을 시사합니다.
그러나 APS 처리 후 혈당에 대한 하향 조절 효과는 관찰되지 않았다. 우리는 질병이 진행됨에 따라(관찰 기간: 13주), 시간이 지남에 따라 안정적인 혈당 수준을 유지하기 위해 APS만을 사용하는 것은 효과적이지 않을 것으로 예측합니다. 이전 실험에서도 유사한 결과가 나타났으나[34, 35], 추가적인 확인이 필요하다. 일부 임상 시험에서 한약제는 단일 약제로 처방되며 대부분의 환자에서 두 가지 이상의 약제(APS + 메트포르민 또는 APS + 인슐린)의 병용이 필요할 수 있습니다.
결론
결론적으로, 우리는 APS가 DN에 유의한 영향을 미치며, APS는 초기 단계의 신기능 손상과 중기 및 후기 단계의 요 알부민을 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 DN 쥐의 신세뇨관 간질 손상을 개선함을 입증했습니다. 이 기전은 TGF{1}} 및 -SMA 발현의 하향 조절 및 그에 따른 DN 쥐의 신장 간질 섬유증 진행 지연과 관련이 있을 수 있습니다.
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