지중해 식단이 건강한 노화에 미치는 영향 1부
Jun 30, 2023
추상적인: 세계 인구의 기대 수명이 늘어났습니다. 노화는 점점 더 수명이 길어지고 연약한 인구에서 주요 문제를 제기하는 자연스러운 생리적 과정입니다. 몇 가지 분자 메커니즘이 노화에 관여합니다. 마찬가지로 식이와 같은 환경적 요인의 영향을 받는 장내 미생물군은 이러한 메커니즘의 조절에 중요한 역할을 합니다. 지중해 식단과 그 안에 들어 있는 구성 요소는 이에 대한 몇 가지 증거를 제공합니다. 건강한 노화를 달성하기 위해서는 고령화 인구의 삶의 질을 높이기 위해 노화와 관련된 병리 현상의 발달을 줄이는 건강한 생활 습관을 촉진하는 데 초점을 맞춰야 합니다. 이 리뷰에서 우리는 보다 유리한 노화 패턴과 관련된 분자 경로 및 미생물군에 대한 지중해 식단의 영향과 노화 방지 치료로서의 가능한 역할을 분석합니다.
Cistanche의 배당체는 또한 심장 및 간 조직에서 SOD의 활성을 증가시킬 수 있으며 각 조직에서 lipofuscin 및 MDA의 함량을 크게 감소시켜 다양한 활성 산소 라디칼(OH-, H₂O₂ 등)을 효과적으로 제거하고 이로 인한 DNA 손상으로부터 보호합니다. OH-라디칼에 의해. Cistanche phenylethanoid glycosides는 자유 라디칼 소거 능력이 강하고 비타민 C보다 환원 능력이 높으며 정자 현탁액에서 SOD의 활동을 개선하고 MDA 함량을 줄이며 정자 막 기능에 일정한 보호 효과가 있습니다. Cistanche 다당류는 D-갈락토스에 의해 유발된 실험적으로 노화된 쥐의 적혈구 및 폐 조직에서 SOD 및 GSH-Px의 활성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 폐 및 혈장의 MDA 및 콜라겐 함량을 감소시키고 엘라스틴 함량을 증가시킬 수 있습니다. DPPH에 대한 우수한 소거 효과, 노화된 쥐의 저산소증 시간 연장, 혈청 내 SOD 활성 개선, 실험적으로 노화된 쥐의 폐의 생리적 퇴행 지연 피부 노화 질환을 예방하고 치료하는 약물이 될 가능성이 있습니다. 동시에 Cistanche의 echinacoside는 DPPH 자유 라디칼을 제거하는 상당한 능력이 있으며 활성 산소 종을 제거하고 자유 라디칼 유발 콜라겐 분해를 방지하는 능력이 있으며 티민 자유 라디칼 음이온 손상에 대한 우수한 복구 효과도 있습니다.
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1. 소개
현재 세계 인구는 수십 년 전에 비해 기대 수명이 눈에 띄게 증가하여 대부분의 경우 60세를 넘어섰습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 60세 이상 인구의 비율은 2050년까지 전 세계적으로 두 배가 될 것이라고 합니다[1]. 그러나 기대 수명이 길어짐에 따라 노인의 건강뿐만 아니라 노화가 어떤 의미를 가지는지에 대해 다시 생각하게 됩니다[2].
노화는 세포 기능의 점진적인 손실로 이어지는 자연스러운 생리적 과정이며, 그 결과 사람들은 노쇠, 이환율 및 사망의 위험이 증가하기 쉽습니다[3]. 라이프스타일과 식습관의 역할은 삶의 질을 최우선으로 하는 "건강한 노화"를 촉진할 수 있습니다. WHO에 따르면 이 개념은 노년기에 웰빙을 가능하게 하는 기능적 능력을 개발하고 유지하는 과정을 의미합니다[1,4].
몇 가지 세포 및 분자 특징이 노화 과정에 관여합니다. 특히, 9가지 특징은 노화 과정에서 결정적입니다: 게놈 불안정성, 텔로미어 감소, 후생유전학적 변화, 단백질 정체의 손실, 영양소 감지의 조절 장애, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기 세포 고갈 및 변경된 세포간 통신[5]. 이러한 분자 메커니즘은 암, 비만, 당뇨병, 심혈관 질환(CVD) 및 신경퇴행성 질환과 같은 연령 관련 질병의 발병에 관여합니다[3]. 이러한 노화 관련 질병은 건강의 기둥 중 하나인 영양을 통해 주로 조절될 수 있는 위험 요인과 관련되어 있습니다[6]. 또한 식이에 의해 변형된 미생물도 노화에 관여하고 있다[6]. 노화와 관련된 면역 체계 기능 저하(면역 노화)와 만성 저등급 염증은 여러 노화 관련 병리와 관련된 미생물군 교란을 유발할 수 있다고 제안되었습니다. 따라서 균형 잡힌 식단이 장내 미생물 내 특정 박테리아의 증식을 조절할 수 있다고 주장되어 왔습니다. 이는 노인의 건강 상태 개선과 관련이 있습니다[7].
위의 관점에서, 우리의 검토는 지중해 식단(MedDiet) 전체 또는 개별 요소가 노화의 9가지 특징에 미치는 잠재적 영향에 관한 이용 가능한 데이터를 분석하여 건강에 대한 추가 증거를 제공하는 것을 목표로 했습니다. 이익. 또한 MedDiet이 미생물군에 미치는 영향과 노화와의 관계도 검토했습니다.
2. 노화와 허약함: 생물학적 연결
생물학적 관점에서 노화는 장기 및 조직에 노화 세포가 생리학적으로 점진적으로 축적되는 것으로 정의할 수 있으며, 이는 개인의 일생 동안 발생하며 점진적인 기능 저하 또는 기능의 완전한 손실로 이어집니다[8-10]. .
다발성 길항제 유전자는 세포 노화를 조절하는 일련의 유전자로 구성되며 세포 주기에서 악성 세포의 퇴행을 방지하는 데 중요한 역할을 수행합니다[11,12]. 이들 유전자는 생리학적 세포 노화 과정 및 노화 관련 질병의 보호 메커니즘에도 관여합니다. 그러나 노화 세포는 노화 관련 복합 분비 표현형(SASP)으로 알려진 과정에서 전염증성 및 용해성 세포외 기질 분자를 생성하여 퇴화 및 병리학적 노화를 초래합니다. 더욱이 노화 과정에는 면역 체계가 관련됩니다. 특히 세포 매개 방어 메커니즘이 느려집니다. 노화 세포는 면역 세포를 활성화하기에 충분한 신호를 생성하지 않습니다. 마찬가지로 노화는 세포 수준에서 산화적 손상으로 인한 2차 DNA 변형, 텔로미어 단축, 소포체(ER) 변성 등 거대분자 손상을 일으키는 다양한 요인의 축적에 의해 유도된다[13]. 따라서 노화는 세포 노화로 인한 국부적 및 전신적 환경 요인과 퇴화 요인 사이의 다인자 상호 작용의 결과입니다. 따라서 노화에 따른 면역 체계의 효율성이 떨어지고 노화 세포가 축적됨에 따라 인체의 노화 세포의 수는 나이가 들수록 증가합니다. 이로 인해 개인은 환경 스트레스 요인에 노출된 후 더 악화되기 쉽습니다[13]. 이 질병은 탄력성이 매우 낮은 노화 세포가 이미 존재하는 조직을 환경 스트레스 요인이 공격할 때 발생합니다[14,15].
쇠약은 일반적으로 연령, 심각한 악화 및 병리학적 상태의 시작과 관련된 쇠퇴 증가로 인해 발생합니다. 이것은 취약성이 증가하고 적응 능력이 감소하는 상태로 이어지며 궁극적으로 가벼운 스트레스 요인에 의해서도 부정적인 건강 변화가 유발됩니다. 노쇠 증후군(frailty syndrome): 노화와 관련된 생리적 변화, 신경 병리학, 영양 결핍에서 심각한 영양실조까지의 영양 결핍, 사회 환경적 요인의 부정적인 영향을 포함하는 여러 요인 간의 상호 작용으로 인해 발생하는 만성 병리학적 상태입니다. [16]. 영양결핍 인구의 높은 비율은 허약하며, 영양결핍은 체중 감소로 이어져 노쇠 증후군에 기여할 수 있습니다[17]. 다른 극단에서 비만은 노쇠의 위험을 증가시킵니다[18]. 체성분 측면에서 노쇠는 높은 체지방량과 지방 비율, 낮은 근육량과 관련이 있으며 종종 체질량 지수와 관련이 없습니다[19-21].
이 모든 것이 허약한 노인으로 하여금 자립심을 완전히 상실하게 하여 낙상의 위험을 증가시킬 수 있으며, 심각한 인지 기능 손상으로 혼돈 상태에 이르게 하여 궁극적으로 질병 발병 위험을 증가시킬 수 있다[22].
3. 지중해 식단
MedDiet라는 용어는 1960년대에 Ancel Keys에 의해 처음 만들어졌습니다[23]. MedDiet는 1960년대 초 지중해, 특히 그리스, 크레타 섬, 이탈리아 남부를 기반으로 한 문명의 전형적인 식습관을 반영합니다[24]. MedDiet은 지중해 지역의 전통적인 올리브 재배 지역과 밀접하게 연결되어 있으며 만성 질환의 낮은 비율(과체중과 관련된 심혈관 질환 및 대사 질환의 위험 감소)과 결과적으로 높은 기대 수명과 관련이 있습니다[24,25].
MedDiet은 특히 버진(VOO) 및 엑스트라 버진(EVOO)과 같은 지방의 주요 공급원인 올리브 오일(OO)의 높은 소비와 식물성 식품(야채, 과일, 콩류, 감자, 빵)의 높은 소비를 특징으로 합니다. , 기타 곡물(최소 정제), 견과류 및 씨앗), 신선한 제철, 현지 재배 및 최소 가공 식품. 유제품 섭취량은 중간 정도이며(주로 치즈와 요거트), 생선(장쇄 다중 불포화 지방산(PUFA), 특히 오메가-3의 훌륭한 공급원)과 가금류는 소량 또는 중간 정도 섭취합니다. MetDiet에는 붉은 고기와 단 음식을 적게 섭취하고 식사 시 와인을 적당량 섭취하는 것이 포함됩니다. 계란은 일주일에 4개 이상 섭취하지 않습니다. 일반적으로 지방 형태의 칼로리 섭취는 섭취량의 30%를 초과하지 않으며 포화 지방은 8~10% 미만입니다. MedDiet의 일부 생리활성 화합물에는 비타민, 미네랄, 폴리페놀, 섬유질, 질산염, PUFA 및 단일 불포화 지방산(MUFA)이 포함되며, 조합 또는 개별적으로 건강에 유익합니다[26-28]. PUFA 중에서 필수 오메가-6 지방산은 리놀레산(LA)입니다. 또한 eicosapentaenoic acid(EPA) 및 docosahexaenoic acid(DHA)와 같은 더 긴 오메가-3 PUFA는 알파-리놀레산의 유도체입니다. 이들은 주로 어유에 존재합니다[29]. 이러한 이유로 MedDiet은 독특하고 다른 건강한 식이 패턴과 다릅니다[29].
4. 지중해식 식단, 노화 및 허약함 사이의 상호 작용
4.1. 지중해 식단과 노화의 특징
노화 과정은 9가지의 독특한 세포 및 분자 특징과 관련이 있습니다[5](그림 1). 이들 각각은 자연 노화의 궤적에서 역할을 합니다. 실험적 악화는 프로세스를 가속화하고 최적화는 속도를 늦추어 수명을 늘립니다[30]. 식이요법과 같은 외부 생활 방식 요인은 노화 과정을 조절할 수 있습니다[31,32].
4.1.1. 게놈 불안정성
노화는 산화 스트레스, 후생유전학적 변화, 손상된 DNA, 텔로미어 감소의 조합으로 인한 DNA 변화에 대한 민감성을 증가시킵니다[33]. 수리되지 않은 DNA는 돌연변이의 위험을 증가시키고 노화 관련 질병의 시작 또는 발달을 촉진할 수 있습니다[34,35]. MedDiet은 게놈 변경에 대한 보호 역할을 할 수 있습니다. 실제로 멜라토닌, 피토스테롤, 카로티노이드, 폴리페놀(예: 레스베라트롤 및 하이드록시티로솔(HT)), 비타민 및 글루코시놀레이트(십자화과 야채에 있음)와 같은 MedDiet에 포함된 생체 활성 화합물은 DNA 복구를 촉진하고 텔로미어 단축을 약화시킬 수 있습니다. 36,37]. 이러한 긍정적인 효과는 MedDiet의 항염증 효과와 MedDiet에 의해 유도된 유전자 발현에 대한 직간접적(후생유전학적) 변형으로 설명되었습니다[38-41].
산화 스트레스로 인한 DNA 손상은 과도한 ROS(활성산소종)의 결과로 산화 손상 복구 메커니즘이 실패한 결과입니다[42]. 구아닌은 산화된 대사산물을 생성하는 DNA 산화의 중요한 표적입니다. 그 중 8-oxo- 2 0 -deoxyguanosine (8-OHdG)은 돌연변이 가능성이 있는 산화 스트레스의 마커로 간주됩니다[43-45]. Urquiagaet al. 산화 스트레스 조절에 긍정적인 영향을 미치는 말초 혈액 백혈구 DNA의 8-OHdG 수치 감소와 함께 적포도주를 적당히 섭취하는 것을 포함하여 MedDiet와 관련이 있습니다[46]. 유사하게, 산화 스트레스의 또 다른 마커인 deoxyguanosine adduct의 낮은 수준은 EPIC(European Investigation into Cancer and Nutrition) 연구의 이탈리아 코호트에서 MedDiet에 대한 더 큰 순응도와 관련이 있었습니다[47].
OO를 사용하여 견과류와 익힌 토마토 소스는 산화적 DNA 손상에 대한 보호 역할을 강조합니다[48–50]. 이러한 방어 현상은 토마토[51,52], 브로콜리[53,54], 시금치[55,56], 블루베리[57,58]를 섭취한 후 인간 집단에 대한 개입 연구에서 발견되었습니다. 또한, VOO가 풍부한 식단을 먹인 쥐를 대상으로 한 연구에서는 해바라기 기름을 먹인 쥐에 비해 말초 혈액 세포의 유전 물질 손상이 적은 연관성을 발견했습니다[59]. 이러한 맥락에서 MUFA와 PUFA는 산화 스트레스와 DNA 손상에 대한 보호 역할을 하는 것으로 입증되었습니다[60-62]. PREDIMED 연구의 하위 분석에서 MUFA(EVOO) 또는 PUFA(호두)가 포함된 MedDiet를 사용한 개입 그룹은 대조군(저지방 식이)에 비해 심혈관 결과에서 상당한 개선과 산화 표지자의 비율이 더 낮은 것으로 나타났습니다. 소변에서 [63]. 마찬가지로, 또 다른 임상 시험에서는 OO를 섭취하는 MedDiet에서 개인의 죽상 동맥 경화증 마커의 더 나은 제어를 입증했습니다. 그러나 주요 지방 공급원이 VOO인 그룹만이 소변 8-OHdG 수치를 감소시켰습니다[64]. 일반적으로 MedDiet 및 OO 개입 그룹은 DNA 복구 유전자의 조절에 긍정적인 결과를 보였습니다. 손상된 DNA 복제를 담당하는 단백질을 암호화하는 중합효소 k 유전자의 낮은 발현이 MedDiet 및 OO 개입 그룹에서 확인되었습니다[64]. 따라서 이 식이 패턴은 심혈관 위험이 높은 사람들의 혈압, 인슐린 감수성 및 지질 수치에 유리한 영향을 미쳤습니다[65-69].
지중해 식 패턴에 대한 식습관의 수정은 암 환자의 산화적 DNA 손상 감소에 긍정적인 것으로 제안되었습니다[70]. 또한 여러 연구에서 MedDiet 준수와 유방암, 결장직장암(CRC), 방광암 또는 전립선암과 같은 매우 흔한 신생물 사이에 역의 연관성이 있음을 나타냅니다[71-73]. 구체적으로, CRC를 갖고 있고 MedDiet에 대한 높은 순응도를 보이는 개인은 MedDiet에 대한 순응도가 낮은 종양 환자에 비해 조직학적 등급이 낮고 동시성 선종의 빈도가 낮습니다. glutathione peroxidase(항산화 특성 포함) 수치 상승과 8-OHdG 수치 감소는 MedDiet 순응도가 높은 환자에게서 발견되었습니다[74].
신경퇴행성 질환과 관련하여, 알츠하이머병(AD)의 위험 감소는 AD의 병인에 대한 MedDiet 성분의 직접적인 영향과 관련이 있었습니다[75,76]. 이 신경퇴행성 장애의 유익한 효과는 주로 EVOO 소비 때문이었습니다. Oleuropein(녹색 올리브 과육의 주요 페놀 성분 중 하나)은 Poly ADP-ribose polymerase(PARP)-1 활성화를 감소시켜 신경 세포를 산화 손상으로부터 보호합니다. 또한 Zhang et al. 인간의 뇌 조직, 특히 AD가 있는 사람의 뇌 조직에서 8-OHdG가 연령에 따라 증가하는 것을 관찰했습니다[77]. 경도 인지 장애가 있는 사람의 경우 특정 뇌 영역에서 8-OHdG의 증가가 감지되었으며 이는 AD 병인을 예측하는 바이오마커로 해석될 수 있습니다[78]. 따라서 1년 동안 EVOO를 섭취한 경도인지장애 환자의 8-OHdG 값에 따른 산화적 DNA 손상을 평가하면 8-OHdG 수준이 감소했습니다[79].
전반적으로 지중해 패턴은 게놈 불안정성에 잠재적으로 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보입니다.
4.1.2. 텔로미어 감소
텔로미어는 염색체 끝에 있는 뉴클레오티드 서열로, 나이가 들면서 점차 짧아집니다. 그들은 노화의 바이오 마커로 알려져 있습니다. 만성 산화 스트레스는 텔로미어 감소와 관련이 있습니다[80]. 또한 염증은 염증 과정에서 생성된 백혈구 요구량을 공급하기 위해 조혈 줄기 세포 복제 속도를 증가시켜 텔로미어 단축을 자극합니다[81]. 텔로미어 길이는 유전되지만 흡연, 비만, 좌식생활 등 외부 요인의 영향을 받는다. 결과적으로 텔로미어 단축은 특히 어린 나이에 CVD, 암 및 사망률의 위험을 증가시킵니다[82,83].
MedDiet에 대한 더 큰 준수는 더 긴 텔로미어 및 더 큰 텔로머라제 활성과 관련이 있었으며[84,85], 이는 낮은 수준의 염증 및 산화 스트레스와 관련될 수 있습니다[84,86]. 메타 분석에서 Canudas et al. 남성에게서 채취한 샘플을 제외하고 MedDiet 준수와 혈액 세포의 텔로미어 길이 사이에 긍정적인 연관성을 확립했습니다[87]. 그러나 포함된 연구는 단면적이었으며 따라서 인과관계를 확립하지 않았다는 점에 유의해야 합니다. 그럼에도 불구하고 이 결과는 지금까지 수행된 두 전향적 연구와 대조될 수 있다[88,89]. Meinilä et al. 10년 동안 평균 연령이 61세인 1046명의 네덜란드 피험자를 전향적으로 연구했으며 남성과 MedDiet 준수 사이의 연관성을 확립하지 않았습니다. 같은 연구에서 여성은 텔로미어 단축이 더 빨랐습니다[89]. 이 주제에 대해 현재까지 발견된 유일한 임상 시험은 García-Calzón et al.; 이것은 55-80세 여성의 55%로 구성된 520명의 개인을 평가한 PREDIMED-Navarra 연구의 하위 분석이었습니다. 3개의 개입 그룹이 대조군 또는 저지방식이에 무작위로 할당되었고 두 개의 MedDiet 그룹이 있었는데, 하나는 EVOO로 보충되었고 다른 하나는 혼합 견과류로 보충되었습니다. 기준선의 횡단면 분석에서 MedDiet에 대한 더 나은 순응도는 여성에서만 더 긴 텔로미어와 관련이 있었습니다. 그러나 MedDiet-nuts 그룹에 할당된 것은 개입 후 5년 동안 텔로미어 단축 위험이 더 높았으며 EVOO를 보충한 그룹에는 차이가 없었습니다[88]. 인종, 유전 또는 성별과 같은 코호트 변수가 관련될 수 있지만 이러한 결과에 대한 일관된 설명은 없었습니다. Gu 등의 연구에서 비 히스패닉계 백인의 MedDiet 준수와 텔로미어 길이 사이에 긍정적인 연관성이 발견되었습니다[90]. 이 연관성은 아프리카계 미국인이나 히스패닉에서는 발견되지 않았습니다[90]. 그러나 PREDIMED-Navarra 연구의 또 다른 하위 분석에서는 PPAR 2(peroxisome proliferator-activated receptor 2) 유전자의 Pro12Ala 다형성이 MedDiet과 상호작용하여 텔로미어 단축을 방지하는 것으로 나타났습니다[91].
PUFA와 관련하여 omega-3가 omega-6보다 더 나은데, 이는 이런 종류의 지방산이 보충된 경도 인지 장애가 있는 65세 이상의 사람들의 코호트에서 감쇠된 텔로미어 단축이 나타났기 때문입니다[92]. 유사하게, Breitas-Simoes 임상 시험은 2년 동안 호두(오메가-3 PUFA 공급원)로 평소 식단을 보충한 인지 장애가 없는 노인의 텔로미어 감소 감소를 입증했습니다[36]. 그러나 최근 심근 경색이 있는 299명의 노인 인구에서 LA 보충은 백혈구 텔로미어 길이 증가와 관련이 있었고 다른 PUFA와 관련이 없었습니다[93]. 일반적으로 PUFA가 있는 건강한 식단을 따르는 것이 유익하다는 결론을 내릴 수 있습니다.
텔로미어 길이는 여러 유형의 암과 관련이 있습니다. CRC에서 짧은 텔로미어의 발견은 텔로미어 단축이 종양 형성 및 전암 세포의 유전적 불안정성에 기여한다는 것을 시사합니다. 심하게 짧은 텔로미어는 건강한 세포에서 노화를 일으키거나 전암 세포에서 게놈 불안정성을 유발하는 것으로 나타났습니다[83,94,95]. 실제로 변경된 텔로미어 길이 항상성과 복구되지 않은 DNA 손상은 CRC의 시작, 진행 및 예후의 핵심으로 간주되었습니다[95]. 이와 관련하여 MedDiet은 MedDiet에 대한 좋은 순응도와 텔로미어 보존 사이의 연관성을 여러 연구에서 보여주기 때문에 주로 예방 요법으로 유용할 수 있습니다[84,91].
또한, 텔로미어 단축은 신경퇴행성 질환과 관련이 있습니다[96,97]. Guoet al. 텔로미어 길이가 산화 스트레스와 염증으로 인한 알츠하이머병 위험에 인과적 영향을 미친다고 제안했습니다[97]. 또한 텔로미어 단축은 AD에서 인지 장애, 아밀로이드 병리 및 타우 단백질 과인산화와 관련이 있습니다[96]. 이와 관련하여 OO의 oleuropein aglycone은 AD에서 단백질 응집을 억제합니다[98]. 또한 지중해 식단은 견과류와 씨앗과 같은 항산화제가 풍부한 야채 덕분에 산화 손상 후 텔로미어 단축을 방지할 수 있습니다[99]. 레스베라트롤(포도에 존재하는 항산화제)은 알츠하이머병 마우스 모델에 대한 연구에서 신경 보호 효과를 생성했습니다[100].
요약하면, MedDiet에 대한 순응도가 높아지면 텔로미어 감소가 약화될 수 있습니다. 그러나 이러한 유익한 효과는 인구의 특정 하위 그룹으로 제한될 수 있습니다. 제기된 논란을 해결하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
4.1.3. 후성적 영향
후성유전학은 직접적인 DNA 손상 없이 발생하는 유전적 게놈 변화를 포함합니다. 젊고 건강한 개인은 조밀한 염색질과 생물학적 과정의 최적의 후생유전학적 조절을 유지합니다. 그러나 노화는 염색질 손상의 축적을 선호하여 게놈 무결성을 손상시키고 세포 기능을 변경합니다[101]. DNA 메틸화(mDNA)는 가장 잘 알려진 후생유전학적 마커 중 하나로 간주됩니다. mDNA는 생물학적 연령을 계산하는 시계로 사용됩니다[102]. 긴 산재 핵 요소(LINE-1)는 인간 게놈에서 가장 흔한 반복 서열이고 mDNA의 1/3이 LINE-1에서 발생하기 때문에 글로벌 mDNA의 마커로 사용되었습니다.-1 [103,104 ]. 특히, LINE-1의 저메틸화는 노화 동안 발생하며 여러 암 및 CVD와 관련이 있습니다[105]. 또한 산화 스트레스는 탄소 순환을 통해 mDNA에서 역할을 하므로 [42] ROS가 많을수록 DNA 손상이 커집니다. 마지막으로, DNA는 스스로를 방어하기 위해 저메틸화를 겪습니다[106]. 이러한 맥락에서 지중해식 식단과 같이 항산화제가 풍부한 식단이 후생유전학적 식단으로 제안된다.
지금까지 여러 연구에서 MedDiet 준수와 LINE-1 저메틸화를 연결했습니다. 구체적으로, 두 가지 임상 시험은 이 두 요인 사이에 역의 관계를 확립합니다[107,108]. Agodi 등의 연구에서 MedDiet 준수율이 낮은 가임기 여성, 특히 과일 섭취량이 적은 여성은 LINE-1 저메틸화 위험이 더 높았습니다[109]. 이 발견은 과일이 엽산이 풍부한 식품이고 엽산이 메틸 그룹의 중요한 기증자라는 사실과 관련이 있을 수 있습니다. 견과류 및 EVOO와 같은 MedDiet의 다른 보다 구체적인 구성 요소는 당뇨병, 염증 및 신호 전달과 관련된 여러 말초 백혈구 유전자에서 메틸화 변화를 유도할 수 있으며 잠재적인 건강상의 이점이 있을 수 있습니다[110]. 유사하게 MedDiet은 여러 연구에서 CRC 또는 유방암과 같은 다양한 유형의 종양에서 더 낮은 LINE-1 메틸화 수준을 보여주었기 때문에 DNA 메틸화 과정과 관련된 발암 과정을 지연시키는 데 기여할 수 있습니다[111,112].
CVD와 관련하여 Muka et al. 반복적인 LINE-1 저메틸화에 따른 전역 mDNA는 확립된 심혈관 위험 인자와 독립적으로 CVD 위험과 반비례 관계가 있다는 제안을 지지했습니다[105]. 일반적으로 LINE-1 저메틸화는 당뇨병, 비만, 낮은 HDL-콜레스테롤 수치, 높은 총 콜레스테롤 수치 및 염증과의 연관성으로 인해 불리한 심혈관 위험 프로필과 연결됩니다[113,114].
그러나 RNA(리보핵산)의 발현은 세포 기능을 변경하는 유전자 발현의 후생적 조절에 기여합니다. 이러한 맥락에서 miR-155-3p의 과발현은 발암과 관련이 있습니다[115]. Ping Liet al. CRC 종양 성장에서 miR-155-3p의 증가된 발현을 감지했습니다[116]. 또한 히스톤 H2B ubiquitination의 조절자인 Let-7b는 가능한 항종양 효과를 보였다[117]. 이 라인과 관련하여 Li et al. let-7b-3p가 폐암에서 종양 성장 및 전이를 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 폐 선암종 환자에서 이 분자의 낮은 발현과 나쁜 예후와 관련이 있습니다[118]. 예방적 치료 전략으로서 MedDiet을 잘 준수하면 miR-155-3p의 발현은 감소하고 let-7b-3p의 발현은 증가하여 암의 위험과 진행을 개선할 수 있습니다. [ 119].
노화와 관련된 신경퇴행성 질환과 관련하여, 후생유전학적 변형은 AD에서 중요한 역할을 합니다[120]. 구체적으로, mDNA는 변경된 메틸화를 방지하는 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide) 의존성 탈아세틸화 효소 Sirtuin 1(SIRT1)을 포함하는 고도로 통제된 메커니즘입니다[121]. 이와 관련하여 Luccarini et al. 퀘르세틴 및 기타 EVOO 폴리페놀이 SIRT1 경로를 활성화하여 암시적인 치료 및 예방 이점이 있음을 입증했습니다[122,123].
따라서 건강한 지중해식 식단의 혜택을 받을 수 있는 노화 관련 질병, 즉 후생유전학적 상호작용이 있을 가능성이 있습니다.
4.1.4. 단백질 분해
단백질 항상성 또는 단백질 항상성은 합성에서 분해까지 단백질의 적절한 농도, 폴딩 및 상호 작용을 보장하는 세포 기능 및 생존에 필수적인 경로의 복잡한 네트워크 작업을 말합니다[5]. 구체적으로, 샤페론과 2개의 단백질 분해 시스템(유비퀴틴-프로테아좀 및 리소좀-자가포식 시스템)은 단백질 축적의 유지를 담당합니다[124]. 세포 단백질 항상성의 점진적인 손실은 노화 동안 감지되며, 가장 오래 사는 종에서 더 안정적이거나 변경에 더 강한 프로테옴이 발견됩니다[125].
노화와 관련된 proteostasis의 악화는 노화에 내재된 세포 에너지 결핍으로 인해 샤페론 기능에 영향을 미칩니다[126]. 또한, autophagy와 proteasome은 나이가 들면서 변경되어 proteostasis에 영향을 미칩니다[127,128]. 이와 관련하여 autophagy 활성화 특성을 강화한 실험적 개입은 더 건강한 노화와 관련이 있었습니다[129]. 식이 습관은 proteostasis의 최적화에 도움이 될 수 있습니다. 실제로 resveratrol과 같은 MedDiet 폴리페놀은 autophagy를 직접 활성화할 수 있습니다[129]. 마찬가지로 oleuropein은 rapamycin(mTOR)의 단백질 포유류 표적과 AMPK(adenosine monophosphate-activated protein kinase) 의존적 메커니즘을 통해 autophagy 증강 인자로 강조되었습니다[130]. 또한 이러한 MedDiet 성분의 항산화 특성은 노화 및 노화 관련 질병과 관련된 산화 단백질의 과잉을 약화시킬 수 있습니다[131].
신경퇴행성 질환(특히, AD 및 파킨슨병, PD)과 같은 노화 관련 질환은 단백질 정체의 악화와 관련이 있습니다[132]. AD에서는 과인산화된 tau 단백질이 비정상적으로 응집되어 불용성 신경원섬유 엉킴을 생성하여 신경변성에 관여합니다[133,134]. 또한 아밀로이드-베타(A) 펩타이드가 축적되어 신경 세포를 손상시키는 플라크를 형성했습니다[135]. 파킨슨병에 관해서는 파킨슨병 환자의 뉴런에 불용성 -시누클레인 단백질 원섬유의 응집체가 존재하고 신경독성이 있었습니다[136]. 전반적으로, 신경퇴행성 질환에서 이러한 프로테오스타시스의 손실은 염증 및 세포 노화와 밀접하게 연관되어 있습니다[13,137]. Shannonet al. MedDiet은 단백질 항상성에 대한 조절 효과로 인해 신경 퇴화를 예방하는 메커니즘으로 MedDiet를 제안했습니다[30]. autophagy를 강화함으로써 OO는 독성 혈관 작용제의 영향을 완화할 수 있어 후기 발병 AD의 예방에 유리합니다[29]. 구체적으로, 올레오칸탈은 타우 단백질 중합을 감소시킬 수 있습니다[138]. oleocanthal과 tau 단백질 사이의 상호작용은 oleocanthal의 항섬유화 효과를 설명할 수 있는 tau 재배열을 유도합니다[139]. 따라서 마우스에서 oleocanthal 개입은 A 펩티드(P-당단백질 및 저밀도 지단백 수용체 관련 단백질 1)를 제거하는 혈액-뇌 장벽 수송체 단백질의 활성에서 수율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 분해된 A 펩타이드의 백분율은 처리된 그룹에서 더 높았습니다[140]. 올레오칸탈을 72시간 동안 투여한 후 A-분비 세포에 의한 A 수송의 개선이 관찰되었기 때문에 마우스에서 올레오칸탈의 유익한 효과는 인간 세포주로 확장될 수 있었습니다[141]. 또한, 레스베라트롤은 AD 뮤린 모델에서 α-세크레타제 활성 및 A-펩티드 응집을 감소시켰고 AD 및 PD에서 신경 보호제로 작용했습니다[142].
CVD에 관해서는 단백질 항상성의 변화와 프로테옴의 안정성이 건강한 심장 노화에 영향을 미칠 수 있습니다[143]. 잘못 접힌 단백질 응집체의 증가된 축적은 노화 동안 혈관 조직에서 HSP70 샤페론의 하향 조절에 의해 CVD에서 검출되었습니다[144,145]. 일반적으로 노화된 쥐와 노인 환자의 죽상경화반에서 감소된 프로테아좀 활성이 발견되었습니다[124,146]. 이러한 맥락에서 oleuropein은 인간 섬유아세포 배양에서 프로테오좀 매개 분해율을 높이고 수명을 늘리며 노화를 15% 지연시켰습니다[147]. EVOO가 풍부한 식이는 또한 다른 식이 지방 공급원을 사용하여 먹이를 먹인 쥐에 비해 나이든 쥐에서 autophagy 마커 LC3의 메신저 RNA 수준을 증가시켰습니다[148].
Urra et al. 변경된 proteostasis를 암의 특징으로 확인했습니다. 암세포의 과대사 및 발암유전자의 과발현은 ER 스트레스와 관련이 있었다. 이 스트레스에 대한 반응으로 UPR(unfolded protein response)이 생성되었다[149]. 따라서 UPR은 암이 진행되는 동안 적응 메커니즘으로 기능했습니다[149]. 그럼에도 불구하고 암 진화의 여러 단계에서 UPR의 활성화는 복잡한 진행을 경험했습니다[149]. 암 발생의 초기 단계에서 UPR의 역할은 발암 유전자에 의해 유발된 악성 진행을 예방했습니다[150]. 암유전자에 의해 유도된 세포사멸에서 살아남은 세포는 UPR 활성화 수준을 높였습니다. 따라서 암 진행의 후기 단계에서 UPR은 기능의 일부를 수정하고 종양 성장, 공격성, 미세 환경 적응 및 치료에 대한 저항성에 기여했습니다[149]. 실제로 유방암, 림프종 또는 다발성 골수종의 인간 생검에서 UPR 복합체의 활성화 신호를 보내는 단백질인 x-box-binding protein-1(XBP{10}})이 높게 발현되었습니다. 불량한 예후와 관련이 있습니다[151-154]. 또한 IRE1 -XBP1 UPR 신호 경로는 삼중 인간 유방[155], 전립선[156] 및 간세포암[157]의 촉진과 관련이 있습니다. 이런 의미에서 MedDiet은 이 과정의 지속을 막을 수 있습니다. Yubero-Serrano et al. MedDiet은 XBP1과 같은 소포체 적혈구 스트레스와 관련된 유전자의 발현을 감소시키는 것을 관찰했습니다[158]. 또한, OO MUFA는 세포 지질막을 "집락화"하여 ER 스트레스 및 세포사멸에 대한 감수성 감소와 관련이 있습니다[159]. 또한 EVOO의 oleuropein과 같은 secoiridoids는 보상적 UPR 활성을 촉진하여 세포에서 잘못 접힌 단백질의 전환을 선호했습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 생리 활성 화합물은 매우 공격적인 유방 악성 세포의 성장을 억제할 수 있었습니다[160,161].
전반적으로, MedDiet의 일부 구성 요소가 수행하는 단백질 정체 활성화 역할을 고려할 때 신경퇴행성, CVD 및 종양학적 질병의 예방은 큰 관심이 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 병리를 예방하는 특정 MedDiet 영양소의 역할을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
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