자가면역 질환의 기초가 되는 선천적 및 적응적 면역 이상: 유전적 연결(1)

단일 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 극히 소수의 사례를 제외하고 대부분의 자가면역 질환은 환경적 요인과 유전적 요인의 복잡한 상호작용으로 인해 발생합니다. 간단히 말해서, 염증 및 조직 손상과 관련된 병리학을 담당하는 특정 효과기 세포 및 분자를 밝히는 진전에도 불구하고 일반적인 자가면역 질환의 병인은 알려져 있지 않습니다. 최근 몇 년간 인구 유전학 접근법은 자가면역의 유전적 감수성에 관한 우리의 지식을 크게 풍부하게 하여 자가면역 관련 유전자와 가능한 경로를 종합적으로 재검토할 수 있는 기회의 창을 제공했습니다. 본 리뷰에서는 인간 유전학의 관점에서 일반적인 자가면역 질환의 병인과 발병기전을 논의하는 것을 목표로 합니다. 자가면역의 유전적 기초에 대한 개요는 선천성 면역, 적응성 면역 및 염증성 세포 사멸 과정에 각각 관여하는 감수성 유전자를 자세히 설명하는 3개의 장으로 이어집니다. 이러한 시도를 통해 우리는 사고의 범위를 확장하고 '일반적인 용의자'를 넘어 자가면역의 중요한 기여자로서 덜 인식된 분자 및 경로에 관심을 끌기를 희망합니다.검증된 치료 표적의 제한된 하위 집합.

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소개

자가면역은 자기 관용이 깨져서 자기 표적에 대한 면역 반응으로 인해 병리학적 변화와 임상 증상이 나타나는 광범위한 집단적 상태를 말합니다. 자가면역 질환 치료의 주요 과제 중 하나는 내성 파괴를 역전시키는 거의 불가능한 임무입니다. 환자들이 류마티스 진료소에 가면 관절이 붓거나 아침에 경직되는 증상을 호소하는 경우가 많지만, 항핵항체의 출현이나 높은 수준의 류마티스 인자를 의사 방문의 주요 원인으로 꼽는 사람은 거의 없습니다. 결과적으로, 류마티스 전문의는 장기간, 때로는 수십 년 전에 추적될 수 있는 특징을 알 수 없는 사건으로 인해 병인이 발생하는 질병을 치료해야 하는 과제에 직면해 있습니다. 자가면역 질환에 대한 현재의 치료 전략은 소방관이 실행하는 해결책, 즉 원래 가연성 물질을 발화시킨 원인에 관계없이 화재를 진압하기 위한 최선의 시도를 하는 것과 유사합니다.

자가면역의 원인을 밝힐 수 있는 정보는 특정 개인이 나머지 일반 인구보다 특정 질병에 더 취약하다는 사실에서 부분적으로 제공됩니다. 게놈 전체 연관 연구(GWAS)와 같은 집단 유전학 접근법을 사용하여 유전적 소인을 분석하면 자가면역의 병인 및 병인에 관한 풍부한 정보가 얻어졌습니다. 많은 감수성 유전자좌가 불분명한 기능적 의미를 지닌 게놈의 비암호화 부분에 위치하지만 설명된 유전자좌의 상당 부분은 다양한 생물학적 과정에 관련된 제품을 암호화하는 단백질 코딩 영역에 속합니다. 자가면역 감수성 유전자의 하위 집합은 선천적 및/또는 적응성 면역 반응에서 잘 확립된 역할을 고려할 때 면역 표현형과 명확한 연관성을 나타내지만, 그 기능이 주로 발달 과정 및 자가면역에 대한 대사 활동에 관여하는 유전자와 같은 다른 유전자의 연결 더 비밀스럽습니다. 이 광범위한 검토에서 우리는 자가면역의 근본적인 유전적 구성 요소를 밝히기 위한 최근 연구에서 배운 내용과 그러한 지식이 자가면역 관련 면역 이상을 더 잘 이해하도록 어떻게 교육할 수 있는지 논의합니다. 기여하는 환경 요인에 대한 점진적으로 심화된 지식과 결합하여 궁극적인 목표는 자가면역에 대한 새로운 치료 접근법 개발에 대한 통찰력을 제공하고 자가면역 환자의 증상을 완화하거나 질병 없는 상태를 달성하는 것입니다.

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자가면역질환의 유전적 기초

자가면역질환의 유전역학

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%)(Brown et al., 2016)에서 염증성 장질환(IBD, 12%) 및 MS(15%)(Kuusisto et al., 2008)의 경우 상대적으로 낮은 반면, RA와 SLE의 유전적 유전성은 중간 정도입니다. 대략 60%(Guerra et al., 2012). 이러한 차이에 대한 설명은 주로 후성유전적 요인과 환경적 요인의 유전성과 상호작용 결과에 기인합니다(Baranzini and Oksenberg, 2017). 또한, 만연한 복잡한 질병에 대한 가족력 사례와 일반 인구 사이의 유전적 편향을 고려해야 합니다(Momozawa et al., 2018). 증가하는 증거는 자가면역 질환이 가족 단위로 집합되는 경향을 나타냅니다(Cárdenas-Roldán et al., 2013). 많은 가족 연구에서는 자가면역 질환(예: RA, MS, AS) 진단을 받은 개인의 1촌 친척(FDR)이 대조군에 비해 특정 다른 자가면역 질환에 걸릴 가족 위험이 증가한 것으로 나타났습니다(Cooper et al., 2009). 이는 일란성 쌍생아의 경우 훨씬 더 높습니다(Bogdanos et al., 2012). 또한 연구자들은 FDR뿐만 아니라 자가면역 질환이 있는 개인의 배우자도 위험이 증가한다는 사실을 관찰했습니다(Emilsson et al., 2015).

자가면역질환의 유전적 요인

GWAS 혁명으로 자가면역 질환 관련 변종의 식별이 가속화되었습니다.

정확한 질병 원인 변이체와 감수성 유전자좌를 탐지하는 것은 질병 메커니즘에서 복잡한 특성의 유전자형과 표현형 사이의 매핑을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다(Hirschhorn et al., 2002). 그러나 대부분의 자가면역 질환의 큰 가변성과 광범위한 연관 불균형(LD)으로 인해 전통적인 연관 분석 방법은 게놈 유전자좌를 정확하게 매핑하는 데 충분하지 않습니다(Fernando et al., 2008). 인간 변이 및 질병과 관련된 게놈 영역을 편견 없이 식별하기 위한 강력한 도구인 2000년대 초반의 GWAS 혁명은 자가면역 질환의 유전 패턴에 대한 글로벌 연구를 위한 새로운 길을 열었습니다(Visscher et al., 2012). 2007년 Wellcome Trust Case Control Consortium(WTCCC)이 조정한 공동 게놈 연관 연구는 GWAS(Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007)를 통해 자가면역 질환 감수성의 새로운 유전적 상관관계를 발견하는 데 있어 실질적인 첫 번째 진전이었습니다. 특히, 이번 WTC 연구에서는 RA, T1D 및 체강 질병(IBD의 일종)과 밀접하게 연관되어 있는 몇 가지 새로운 유전자가 밝혀졌습니다. 연구자들은 처음으로 이 세 가지 자가면역 질환을 연결하는 PTPN2라는 유전자를 발견했습니다. 같은 해에 WTC는 AS 및 MS에 대한 또 다른 대규모 유전적 연구를 발표하여 두 가지 새로운 AS 유전자좌인 ARTS1 및 IL23R을 보고하고 IL23R이 AS 및 크론병과 같은 주요 '혈청 음성' 질병에 대한 공유된 감수성 인자일 수 있음을 강조했습니다. (CD) 및 건선(Wellcome Trust Case Control Consortium 및 The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium(TASC), 2007).

다양한 인종 집단에 걸쳐 국제 협력이 확대되면서 GWAS 연구의 표본 크기가 확대되어 더욱 설득력 있는 자가면역 질환 결과가 나옵니다. 예를 들어, IGAS(International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium) 컨소시엄은 2013년에 유럽, 동아시아 및 라틴 아메리카 혈통의 10,619건 사례와 15,145명의 대조군을 대상으로 조밀한 SNP 유전형 분석 연구를 수행했습니다. 31개(13개의 새로운 유전자좌 포함) 및 11개 유전자좌에 있는 12개의 추가 AS 관련 일배체형은 주조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I 제시 및 IL{11}} 전염증성 사이토카인 경로의 변경 이전에 비정상적인 펩타이드 처리의 중요한 역할을 밝혀냈습니다. AS의 발병기전(International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium et al., 2013). 또한 GWAS의 메타 분석이 점점 더 두드러지고 있으며, 이는 여러 코호트의 샘플을 결합하여 단일 데이터 세트보다 더 많은 변이를 감지하고 더 많은 게놈 영역을 포괄함으로써 연관성 신호를 식별하는 능력을 향상시킬 수 있습니다(Zeggini and Ioannidis, 2009). 2014년에 100명의 유럽 및 아시아계 피험자(29,880명 RA 사례 및 73,758명 대조군)를 대상으로 실시된 3단계 초인종 메타 분석(Okada 외, 2014)에서 42개의 새로운 RA 위험 유전자좌가 발견되었습니다. 총 101개의 위험 유전자좌에서 98개의 생물학적 후보 유전자를 식별했습니다. 특히 그들은 잘 정립된 생물정보학 방법론과 기능적 주석을 기반으로 개발된 in silico 파이프라인을 고안하여 이러한 101개 위험 유전자좌에서 98개의 생물학적 후보 유전자를 식별했으며, 약물 발견에 대한 경험적 증거를 제공하는 것을 목표로 하는 RA 위험 SNP의 기능적 주석을 먼저 수행했습니다. . 또한, 교차 질병 메타 GWAS 방법론을 사용하면 질병마다 연관 신호가 다르더라도 여러 자가면역 질병에 걸쳐 공통된 감수성 유전자좌를 식별하는 능력이 향상될 수 있습니다. 2011년 초 Zhernakova et al. (Zhernakova et al., 2011)은 유럽 조상 코호트의 체강 질병 및 RA에 대해 발표된 두 개의 GWAS에 대한 메타 분석에서 항원 제시 및 T 세포 활성화의 메커니즘과 관련된 14개의 비HLA 공통 유전자좌를 발견했습니다. 마찬가지로, Ellinghaus 등이 수행한 건선 및 크론병에 대한 5개의 공개 데이터에 대한 교차 질병 메타 GWAS 분석이 수행되었습니다. (Ellinghaus et al., 2012)는 2012년에 20개의 공유된 질병 연관 유전자좌를 식별하고 추가 코호트에서 질병 간 연관성을 테스트했습니다. 그런 다음 2019년 초에 전신 혈청 양성 류마티스 질환(전신성 질환 포함)에 대한 최초의 교차 질병 게놈 전체 메타 분석이 이루어졌습니다. 경화증, SLE, RA 및 특발성 염증성 근병증(Acosta-Herrera et al., 2019)이 발표되었으며, 이는 11,678명의 환자와 유럽 조상의 19,704명의 영향을 받지 않은 대조군의 코호트에서 5개의 새로운 공유 게놈 전체에 중요한 독립적 유전자좌를 공개했습니다. 여러 떼.

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GWAS 이후 시대: 자가면역질환의 기능적 유전체학

그러나 GWAS는 질병 및 특성 위험과 통계적으로 관련된 수천 개의 유전자좌를 성공적으로 발견했지만 몇 가지 과제와 한계가 나타났습니다. 질병에 대한 생물학적 관련성과 예후 또는 치료에 대한 임상적 유용성을 포함하면 질병에 대한 유전적 유전의 대부분을 설명할 수 없을 뿐만 아니라 세포 수준의 연구 제약도 설명할 수 없습니다(Visscher et al., 2017). 당연히 인과관계와 위험 유전자 식별을 주로 주장하고(Pierce et al., 2020) 연관에서 기능으로의 전환을 장려하는 포스트 GWAS 시대가 도래했습니다(Gallagher 및 Chen-Plotkin, 2018).

이 기간 동안 새롭게 떠오르는 포스트 GWAS 방법에 대한 수많은 주목할만한 연구가 발표되었습니다. 가장 효과적인 기술 중 하나는 이미 제한된 게놈 유전자좌에서 특성 관련 유전 요소를 식별하기 위한 "정밀 매핑"이며, 이는 GWAS 결과를 가능한 치료법으로 전환하는 데 유용한 것으로 입증되었습니다(Schaid et al., 2018). CC-GWAS(사례별 게놈 연관 연구)(Peyrot and Price, 2021)로 알려진 새로운 방법이 최근 주목을 받고 있습니다. Peyrot WJet al. 각 사례 관리 GWAS의 요약 통계를 사용하여 두 장애 사례 간의 대립 유전자 빈도의 변화를 테스트합니다. 이는 개인 수준 정보가 필요한 기존 접근 방식을 뛰어넘습니다. 그들은 CC-GWAS를 통해 8가지 정신 질환 환자들 사이에서 다양한 대립유전자 빈도를 갖는 유전자좌를 효과적으로 식별했으며 CD, 궤양성 대장염(UC) 및 RA를 포함하는 3가지 공개 자가면역 질환 GWAS 데이터 세트를 사용하여 CCGWAS 방법을 검증했습니다. 다른 자가면역 질환의 임상 진단 및 치료를 개선하기 위해 이 전략을 사용할 수 있는 능력을 입증합니다. 또한 인구 코호트 연구는 인과성을 입증하고 약물 개발을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다(Wijmenga 및 Zhernakova, 2018). 최근 하은지 등이 수행한 다양한 post-GWAS 접근법을 통해 RA에 대한 동아시아 및 유럽 인구에 대한 대규모 메타 분석이 수행되었습니다. (Ha et al., 2021) RA 변종에 대한 축적된 지식을 새로운 높은 처리량 오믹스 데이터와 통합하여 11개의 새로운 RA 감수성 유전자좌를 식별했습니다. 지금까지 자가면역 질환의 유전적 변이를 식별하는 데 있어 광범위한 유전 연구는 엄청난 성공을 거두었습니다. 이러한 데이터를 어떻게 효과적으로 활용하는가에 대한 문제는 여전히 과제로 남아 있습니다.

자가면역질환 간의 공유 유전 메커니즘

이전의 역학 연구에서는 인간 자가면역 질환이 유전적 감수성과 환경 요인 사이의 상호작용으로 인해 발생하는 복잡한 장애라는 것이 입증되었습니다(Wang et al., 2015). 자가면역 질환은 여러 장기 시스템이 관여하는 임상 및 치료 특징이 이질적인 상태임에도 불구하고(Ramos et al., 2015), 자가면역 질환은 복잡하고 유사한 유전적 배경을 공유한다는 것이 합의입니다. 한편, 유전 연구는 또한 다양한 자가면역 질환에 대한 뚜렷한 발병 경로의 존재를 뒷받침합니다(Richard-Miceli 및 Criswell, 2012). 10년 전, 연구자들은 이미 7가지 면역 매개 염증성 질환 및 자가면역 질환(CD, MS, 건선, RA, SLE 및 T1D 포함)에 걸쳐 107개의 면역 질환 위험 SNP 중 거의 절반이 공유된다는 사실을 발견했습니다. 주요 조직적합성 유전자좌의 대립유전자(Cotsapas et al., 2011).

최근 Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021)은 텍스트 마이닝과 체계적인 검토를 결합하여 자가면역 GWAS 유전자좌에 대한 85개의 정밀 매핑 연구 카탈로그를 개발했습니다. 그들은 15가지 자가면역 질환과 질병별 유전자좌 연관 신호의 455개 조합으로 구성된 230개의 GWAS 유전자좌를 수집했습니다. 본 연구에서는 주요 자가면역 질환이 공유하는 유전자를 세분화하기 위해 5가지 주요 자가면역 질환(CD, RA, T1D, IBD, MS)을 선택하여 이러한 질환 내에서 중복되는 유전자를 질병 연관 유전자좌 정보와 함께 표시했습니다(그림 1A). . 그런 다음 이 카탈로그의 2개 이상의 일차 자가면역 질환에 걸쳐 있는 74개 GWAS 유전자좌를 이러한 GWAS 유전자좌 및 관련 자가면역 질환의 원인 유전자 신뢰도 점수를 기반으로 한 현 다이어그램을 사용하여 시각화했습니다(그림 1B). 특히 IL2와 TAGAP는 모두 4가지 자가면역 질환(각각 CD, IBD, RA 및 T1D의 IL2, IBD, MS, RA 및 T1D의 TAGAP)에서 공유되는 것으로 나타났으며 이는 이전 마우스와 일치합니다. 연구 및 임상 실험 결과(Chen et al., 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). 이러한 분석을 통해 얻은 통찰력은 면역학적 항상성에서 조절 T 세포의 중요한 기능을 강조했으며 이러한 자가면역 질환에 대한 조절 T 세포 치료법 개발에 기여할 것입니다.

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자가면역 질환 및 기타 인간 장애, 소위 "다발성"(Inshaw et al., 2018)에서 많은 공통 변이가 발견되었습니다. 면역체계 기능 장애가 파킨슨병(PD) 위험 증가와 연관되어 있다는 것이 널리 확립되어 있습니다(Tan et al., 2020). 예를 들어, 스웨덴에서 33가지 자가면역 질환을 앓고 있는 310명000에 대한 포괄적인 역학 연구에서 파킨슨병 위험 증가 유병률은 33%에 달했습니다(Li et al., 2012). 이와 대조적으로 47,580건의 RA 사례와 482,703건의 PD 사례를 포함하는 대규모 GWAS의 결과는 류마티스 관절염이 파킨슨병의 위험을 낮추는 것으로 나타났습니다(Li et al., 2021a). 자가면역 질환과 파킨슨병 사이의 연관성은 결론이 나지 않은 것으로 보이며 이는 표본 크기 제약과 관련이 있을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 자가면역질환과 다른 동반질환 사이의 다발성 연구는 이전에 이 질병과 연관되지 않았던 새로운 유전자좌를 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다. Witoelaret al. RA, UC 및 CD에서 나타나는 4개의 알려진 PD 유전자좌(GAK, HLA-DRB5, LRRK2 및 MAPT)를 포함하여 17개의 새로운 유전자좌가 PD와 자가면역 질환 사이의 중첩으로 확인되었으며 인간 백혈구의 관련성을 강조했다고 보고했습니다. 항원(HLA)(Witoelar et al., 2017).

자가면역질환에 대한 유전자-환경 상호작용 효과

유전적 요인 외에도 환경적 요인과 확인 편향이 질병 위험에 영향을 미칠 수 있다는 점은 합의된 의견입니다. 발전과 함께 산업문명이 발전하고 신산업, 신화학, 의약 등 과학기술이 발전합니다. 환경적 요인으로 인한 자가면역질환의 유병률이 증가하고 있습니다. 자가면역 질환의 "환경 유발 요인"에 대한 이해를 높이면 사람들이 위험을 피하고 치료 대안을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다(Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). 최근에는 흡연(Ishikawa and Terao, 2020), 붉은 고기(Pattison et al., 2004), 고나트륨 식단(Salgado et al., 2015)이 건강에 부정적인 영향을 미치는 것으로 입증된 연구가 점점 늘어나고 있습니다. 반면에 채식(Kjeldsen-Kragh et al., 1991), 다중불포화지방산(Fetterman Jr. and Zdanowicz, 2009), 비타민 D(Jeffery et al., 2016), 프로바이오틱스(Bungau et al., 2021) 개선된 건강 평가에 기여합니다. 결과적으로, 주로 야채, 과일, 생선, 올리브 오일 및 유제품으로 구성된 지중해 식단(MD)과 같은 자가면역 질환 치료의 미래 보조 요법으로 식이 패턴과 보충제가 권장되었습니다(Pocovi-Gerardino et al. ., 2021).

그림 1 주요 자가면역 질환 간의 중첩 유전자(GWAS 유전자좌) 연관성. A, UpSetR(Conway et al., 2017)에 의해 생성된 UpSet 그래픽은 5가지 일반적인 자가면역 질환(CD, 크론병; RA, 류마티스 관절염; T1D 및 제1형 당뇨병; IBD, 염증성 장 질환, MS, 다발성 경화증)은 자가면역 질환 GWAS 미세 매핑 연구의 종합 카탈로그를 기반으로 합니다. B, R 패키지 "원"(Gu et al., 2014)으로 생성된 코드 다이어그램은 2개 이상의 주요 자가면역 질환에서 겹치는 74개의 GWAS 유전자좌(왼쪽)와 이들이 연관된 질병 사이의 관계를 나타냅니다( 오른쪽).

장내 미생물군 유래 대사산물의 조절은 식습관과 영양이 질병 진행에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 가장 중요한 간접적 메커니즘 중 하나입니다(Han et al., 2021). 변경된 미생물군 구성은 장 장벽 기능 감소 및 점막 면역 체계 조절 장애(Khan and Wang, 2019)와 연관되어 있으며, 잘 알려진 가설 중 하나는 "장-관절 축"입니다(Zaiss et al., 2021). 그러나 장내세균 불균형이 자가면역질환의 원인인지 효과인지는 확실하지 않습니다. 스웨덴 남동부 프로젝트의 모든 아기에 대한 일반 인구 집단의 결과는 제1형 당뇨병 자가면역에 대한 유전적 위험이 장내 미생물군의 독특한 변화와 관련이 있음을 나타냅니다(Russell et al., 2019). 동물 및 인간 연구의 증거에 따르면 HLA 대립 유전자는 숙주 면역과 상호 작용하는 장내 미생물의 과정에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Xu 및 Yin, 2019). 게다가 AS 환자에 대한 산탄총 메타게놈학을 사용한 새로운 연구는 잠재적으로 교차 반응하는 박테리아 에피토프의 농축을 나타내며 TNF 치료는 미생물군집 구성에 영향을 미칩니다(Yin et al., 2020).

자가면역질환에 대한 첨단 유전학 연구 및 관점

GWAS는 질병의 다수의 유전적 변이(주로 SNP)를 식별하고 많은 복잡한 특성과의 연관성을 식별하는 데 성공적으로 적용되었습니다. 그러나 질병에 대한 예측 능력은 제한적이었습니다. 게놈 전반에 걸쳐 변이의 영향을 집계할 수 있는 다유전적 위험 점수(PRS) 프로파일링 방법은 질병 유전자형 프로파일 및 관련 GWAS 데이터를 기반으로 계산하여 특성이나 질병에 대한 개인의 유전적 책임을 추정하는 데 사용할 수 있습니다. . Li Z. et al. (Li et al., 2021b)은 CRP(C반응성 단백질), HLA-B27 및 천장관절 MRI를 포함한 기존 진단 테스트 방법과 비교하여 AS 환자에서 PRS의 중요한 진단 능력을 강조했습니다. 실제 임상적용을 위해서는 특정 인종 내 자가면역질환에 적용되는 PRS에 대한 더 많은 연구가 필요하다. 2020년에는 최 외. (Choi et al., 2020)은 유전자형 프로필 및 관련 GWAS 데이터에 따라 계산된 자연 프로토콜에서 다유전자 위험 점수 분석을 수행하는 방법에 대한 튜토리얼을 발표했는데, 이는 PRS 특성 연관성을 해석하는 데 도움이 될 수 있습니다.

GWAS의 또 다른 과제는 세포 유형별 행동과 관련된 원인 유전자나 질병 원위 조절 영역을 확인하기가 어렵다는 것입니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-Seq)은 전체 전사체에 걸쳐 높은 처리량의 시퀀싱 분석을 사용하여 살아있는 조직의 개별 세포에서 유전자 발현을 수집하는 강력한 방법입니다. 이미 MS, AS, RA에서 유망한 결과를 보여주었습니다. 예를 들어, Simone D. et al. (Simone et al., 2021) AS 및 건선성 관절염(PsA) 환자의 말초 혈액 및 윤활액 샘플을 사용하여 단일 세포 전사체 분석을 적용했으며 결과는 Tregs 세포의 상세한 특성을 보여주고 LAG-3를 직접적으로 입증했습니다. SpA의 잠재적 메커니즘일 수 있는 환자 유래 단핵구에 의한 IL-12/23 및 TNF 분비를 억제합니다. 현재 자가면역 질환 치료의 대부분은 전신 면역억제에 의존하고 있으며, 이로 인해 환자는 감염되기 쉽습니다. 정밀의학은 유전적, 바이오마커, 표현형 또는 심리적 특성을 기반으로 환자 개인의 필요에 맞는 새로운 진단법과 맞춤형 약물을 개발하는 미래 암 치료법의 초석으로 간주됩니다(Shin et al., 2017). 중간에-2016 Ellebrecht CT et al. (Ellebrecht et al., 2016)은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T 세포)가 자가반응성 B 세포를 찾아 죽이도록 변형될 수 있음을 보여주었으며, 이는 항체 매개 자가면역 질환에서 자가반응성 B 세포의 특정 표적화를 제공할 수 있습니다. 궁극적으로 잠재적 치료법을 식별하는 데 도움이 됩니다.

요즘 자가면역질환 의학 연구에서는 정밀의료와 인공지능(특히 머신러닝과 딥러닝 알고리즘)의 융합이 인기 있는 분야입니다. 목표는 진단, 치료 및 예후 경로를 구축하고 최적화하기 위해 유전자, 기능 및 환경의 개인차를 더 잘 포착하는 것입니다(Jameson 및 Longo, 2015). 이는 효과적인 치료를 달성하기 위해 특히 자가면역 질환 환자, 특히 희귀 자가면역 질환이 있는 환자를 위한 치료법을 개인화할 수 있는 새로운 기회로 이어질 수 있습니다(Subramanian et al., 2020). 한편, 인공지능 기반 헬스케어를 둘러싼 윤리적, 법적 문제가 사회에서 주목을 받고 있으며 논의를 불러일으키고 있다(Amann et al., 2020).

자가면역질환의 선천적 면역 이상을 일으키는 유전적 요소

자가반응성 면역반응은 자가면역질환의 주요 병원성 원동력입니다. 다양한 자가면역 질환이 매우 뚜렷한 증상으로 나타나지만 특정 공통 유전적 위험 요인은 자가면역 관련 면역 이상에 광범위하게 영향을 미칩니다(Cho 및 Feldman, 2015). 다음 세 장에서는 GWAS와 같은 인간 유전학 연구에서 얻은 지식을 바탕으로 면역 체계의 비정상적인 활성화에 관여할 수 있는 그럴듯한 요인과 경로에 대해 논의합니다. 이 장의 첫 번째 부분에서는 선천성 면역 기능과 명백하게 연관되어 있는 위험 유전자에 대해 간략하게 논의하고, 다음 두 장에서는 T 세포 관련 면역 이상 및 TNF 신호 전달의 병원성 요인에 중점을 둡니다. 또한, 이 장의 두 번째와 세 번째 부분에서는 자가면역과의 연관성이 언뜻 보기에는 명확해 보이지 않을 수 있는 위험 유전자에 대한 논의를 확장합니다. 이러한 유전자와 경로는 발달 및 대사 과정에서 역할을 하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. .

선천면역 기능이 잘 특성화된 자가면역질환 감수성 유전자 항원 제시 과정의 위험 유전자

항상성에서 DC는 체액성 면역에 대한 말초 내성의 주요 유도자이며, 관용원성 DC는 자가 반응성 T 세포의 고갈이나 에너지를 유도하고 T 세포를 조절 T 세포로 분극화합니다(Iberg et al., 2017). 자가면역 활성화에서는 우회된 말초 내성이 항원 제시 경로의 유전적 위험 변이 및/또는 T 세포의 과다 활성화로 인해 발생할 수 있습니다(Theofilopoulos et al., 2017). 광범위한 조사를 통해 자가면역 질환의 HLA 위험 변종은 수지상 세포가 나타내는 비정상 항원과 관련이 있으며 비HLA 위험 요소도 관련될 수 있습니다. ERAP1 및 ERAP2 유전자좌의 자가면역 질환 관련 다형성은 부적절한 항원 제시와 연관되어 있으며, 이는 MHC-1 제시를 위한 ERAP1/2 암호화 효소에 의한 방해된 항원 펩타이드 트리밍으로 인해 발생합니다. 추가적으로, T 세포 과다증식 및 염증 분극화는 TCR 신호 전달을 위한 PTPN22, IL-12에 의한 Th1 분극화를 위한 IL12A 및 STAT4, IL{{{{ 19}} 매개 Th17 분극화.

형질세포양 DC(pDC)와 호중구 사이의 병원성 상호작용

SLE로 대표되는 자가면역 질환의 하위 집합 중 하나의 특징은 순환계 및 신장과 같은 질병에 영향을 받는 조직에서 pDC가 증가한다는 것입니다(Coutant and Miossec, 2016). pDC는 전문적인 유형 I 인터페론(IFN) 생산 세포로, 항바이러스 선천 면역 반응에 필수적인 역할을 합니다. SLE 관련 질환에서 순환 및 국소 병변 조직에 축적된 pDC는 주로 I형 IFN에 따라 염증과 자가항체 생성을 촉진합니다(Soni and Reizis, 2019). SLE 발병기전에서 파괴적인 정방향 루프는 호중구, pDC 및 B 세포에 의해 매개됩니다. SLE 환자의 신장 조직과 같은 염증 환경에서는 호중구가 IL-8 및 IL-17와 같은 염증성 사이토카인에 의해 모집되고 활성화됩니다(Fresneda Alarcon et al., 2021). 활성화되면 호중구는 호중구 세포외 트랩(NET)에서 DNA 내용물을 방출하는 자살 세포 사멸인 NETosis를 겪을 수 있습니다. NET 구조에는 핵 DNA와 산화된 미토콘드리아 DNA가 포함되어 있으며, 둘 다 pDC에서 I형 IFN 생산과 B 세포에서 자가항체 생산을 위한 강력한 TLR9 작용제이자 자가항원입니다(Soni and Reizis, 2019). 이러한 pDC 매개 인터페론병증에서는 여러 신호 전달 요소가 유전적으로 질병이 발생하기 쉬운 상태에 미리 축적되어 있습니다(Mohan and Putterman, 2015). 첫째, IRAK1 및 IRF5와 같은 자가면역 질환에서 TLR 신호 전달 경로 구성 요소와 관련된 유전자의 다형성이 확인되었습니다. SLE 발병기전에서 TLR 신호전달 경향이 있는 경우, pDC에서 I형 IFN 생성을 초래하는 것이 주요 원인으로 간주되며, TLR7/9 신호전달과 B 세포 활성화 사이의 혼선도 자가항체 생성 형질 세포의 촉진에 암시되어 있습니다(Suthers 및 Sarantopoulos, 2017). 신호 조절 인자에 대한 일부 유전자좌는 골수 세포의 염증 표현형에 기여하는 NF-κB 신호 전달에 대한 TNFAIP3 및 TNIP3과 같은 위험 대립 유전자로도 식별됩니다. 둘째, 비정상적인 I형 IFN 신호 전달은 자가면역 질환 환자에게도 유전적으로 각인될 수 있으며, 여기서 I형 IFN 수용체 및 하류 신호전달 캐스케이드 키나제인 IFNAR1 및 TYK2를 코딩하는 유전자가 자가면역 질환 관련 다형성으로 확인되었습니다. SLE와는 대조적으로, 다른 자가면역 질환의 pDC 기능은 특징이 덜하며, 덜 일반적으로 공유되는 pDC 매개 발병기전이 여러 질병에서 암시됩니다. SLE와 유사하게, 제1형 당뇨병에 대한 마우스 모델에서 pDC는 제1형 IFN을 생성하여 질병 진행을 촉진하는 것으로 나타났습니다(Reizis, 2019). RA 환자의 윤활막 및 말초에서 관용원성 pDC 표현형이 설명되었으며(Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010; Takakubo et al., 2008), 이러한 보호 역할은 다음과 같은 악화된 질병 상태에 의해 뒷받침됩니다. 관절염 마우스 모델에서 pDC 고갈(Jongbloed et al., 2009).

단핵구 및 대식세포 매개 염증

자가면역 질환 관련 조직 염증에서 대식세포와 단핵구의 중심 역할은 단핵구와 대식세포에 의해 생성된 염증성 사이토카인을 표적으로 하는 치료 중재의 성공에 의해 뒷받침됩니다(Conigliaro et al., 2019). 일반적으로 염증성 대식세포와 단핵구는 질병 관련 조직 염증에 대한 효과기 세포로 간주됩니다(Navegantes et al., 2017). 다양한 자가면역 질환에 걸쳐 일반적으로 제시되는 위험 대립유전자에 대한 기능적 해부를 통해 대식세포와 단핵구에 유전적으로 미리 축적된 병원성 경로가 밝혀졌습니다. 이러한 염증 반응에서 골수 세포, 특히 단핵구 유래 대식세포는 염증 매개체 생성을 초래하는 염증 유발 환경을 감지하고 병원성 CD의 분화를 선호하여 국소 적응 면역 활성화를 연결하는 중심 노드입니다.{{7} } T 세포 및 자가항체 분비 형질세포(Tsokos, 2020; Weyand and Goronzy, 2021).

염증 조직에서 면역 복합체에 의해 유발된 염증 반응은 골수 세포에서 Fc 수용체 신호 전달 활성화 및 보체 경로 활성화에 의해 보편적으로 나타나며, 항보체 요법 및 Fc 수용체 차단은 RA 및 SLE 환자에서 유망한 임상 효능을 나타냅니다(Galindo-Izquierdo 및 Pablos Alvarez, 2021; Zuercher 외, 2019). 보체 및 Fc 수용체 경로 모두의 유전적 변이체도 자가면역 질환과 관련이 있습니다(Theofilopoulos et al., 2017). 특히, ITGAM 및 FCGR2B 유전자좌의 다형성은 면역 복합체 유발 염증의 음성 조절 장애와 상관관계가 있습니다. ITGAM은 보체 수용체 CR3으로도 알려진 CD11b를 암호화하여 면역 복합체 및 세포사멸 세포에 대한 보체 의존성 식균 작용을 중재하고 C3b는 CR3를 활성화하여 대식세포에서 항염증 사이토카인의 생성을 유도합니다. FCGR2B 유전자좌의 다형성의 경우, Fc 수용체 신호전달에 대한 Fc RIIB 매개 억제 기능의 손상으로 인해 면역 복합체에 의한 골수 세포의 과도한 염증 활성화가 발생할 수 있습니다. 따라서, 면역 복합체 및 세포 잔해의 축적과 국소 병변 조직에서 대식세포의 하류 고염증 활성화는 자가면역 질환에 유전적으로 미리 침착되어 병인을 촉진합니다. 자가면역 질환 환경에서 나타나는 면역 복합체 축적의 일반성을 고려할 때, 이러한 비정상적으로 활성화된 Fc 수용체 신호 전달 및 보체 경로는 다양한 질병에서 광범위한 효과를 갖는 치료학적 표적이 되는 것으로 간주됩니다.

다양한 자가면역질환에서 공유된 유전적 위험인자와 염증성 골수세포가 관찰될 수 있지만, 다양한 자가면역질환 환자의 골수표적치료에 대한 반응성은 완전히 다를 수 있습니다. 항-GM-CSF 치료의 경우 RA 환자는 치료를 통해 탁월한 질병 통제를 받았지만 SLE 환자의 항-GM-CSF 개입으로 인해 질병 상태가 악화되었습니다(Lotfi et al., 2019). 이러한 차이의 근본적인 메커니즘은 아직 불분명하지만 이는 SLE 환자에서 GM-CSF 신호를 수신하는 골수 세포가 보호적일 수 있음을 시사합니다. 이러한 실질적인 문제는 염증 상태의 이질성을 인정하는 것이 특정 질병 환경에서 중요한 염증 매개체를 표적으로 삼아 항염증 치료법의 개발에 도움이 된다는 것을 시사합니다. 대식세포와 단핵구는 자가면역 질환에서 과다한 염증성 자극에 의해 과도하게 활성화될 수 있으며, 이는 대식세포 활성화 증후군이라는 전신 염증을 더욱 유발할 수 있습니다(Crayne et al., 2019). 대식세포와 단핵구에 의해 매개되는 이러한 전신 염증은 전반적인 증상을 나타낼 수 있으며 심지어 생명을 위협할 수도 있습니다. 대식세포 활성화 증후군은 환자의 혈액 단핵구가 TNF, IL-6, IL-1 . 이러한 고염증성 대식세포 활성화에서 선천성 면역의 조절 장애 염증 경로는 I형 IFN 신호 전달을 위한 IRF5, IL{17}}생성 염증복합체 경로를 위한 NLRC4, NF-κB 신호 전달을 위한 TNFAIP3와 같은 유전적 변이로 인해 발생할 수 있습니다. Schulert 및 Cron, 2020).

노치 신호 전달은 유전적으로 자가면역 질환과 연관되어 있습니다

앞서 언급한 바와 같이 자가관용 및 염증 경로와 관련된 유전적 위험 요인은 자가면역 질환의 원인이 됩니다. 한편, 면역 반응의 이상과 직접적으로 연관될 수 없는 유전적 변이체는 축적된 지식으로 기능적으로 주석을 달고 있습니다(그림 2). 여기서 우리는 유전적 관련성이 있는 두 가지 경로인 Notch 신호 전달 및 미토콘드리아 중심 대사가 참여하는 병리학적 과정에 대해 논의할 것입니다. 자가면역질환에. 노치 신호전달은 배아 조직 및 기관 발달을 위한 필수 경로 중 하나이며, 그 후 노치 신호전달은 다양한 조직에서 국소 항상성을 유지합니다. 포유동물에서는 4개의 Notch 신호전달 수용체(Notch1-4)와 5개의 Notch 리간드가 확인되었습니다. Notch 리간드에 의해 활성화되면 수용체는 Notch 세포내 도메인(NICD)을 단백질 분해적으로 방출하고 표준 Notch 신호 전달 경로의 중심 핵 전사 조절자인 RBPJ와의 상호 작용을 통해 유전자 발현을 조절합니다. Notch 신호 전달은 면역 체계와 광범위하게 관련되어 있으며, 여기서 Notch 신호 전달은 림프계 및 골수 계통 모두에서 면역 세포의 발달에 참여하고 또한 최종적으로 분화된 면역 세포의 기능을 조절하여 항상성과 질병 상태에서 면역 반응을 미세 조정합니다(Vanderbeck 및 메일라드, 2021). 최근 연구에서 여러 자가면역 질환에서 Notch 신호 전달과 관련된 발병에 대한 증거가 축적되어 Notch 관련 경로를 표적으로 삼는 것이 유망한 치료 개입이 될 수 있음을 시사합니다. 따라서 Notch 경로에 의한 자가면역 질환의 발병기전, 특히 염증 반응 조절에 대한 현재 지식의 요약은 치료 설계에 유익하고 통찰력이 있습니다.

Notch 수용체 유전자좌 4개 중 3개가 자가면역 질환의 위험 대립유전자로 확인되었습니다(표 1). 또한, RBPJ의 유전자 좌위는 RA 위험 대립유전자로 확인되었으며, DLL1 및 DLL4의 좌위는 SLE, 다발성 경화증 및 제1형 당뇨병의 위험 대립유전자로 확인되었습니다(표 1). 따라서 조절되지 않은 Notch 신호 전달은 유전적으로 자가면역 질환에 암시됩니다. 여기에서는 높은 유병률과 광범위한 관심을 받고 있는 Notch 수용체, 리간드 및 RBPJ 유전자좌의 위험 변이와 관련된 두 가지 자가면역 질환인 RA 및 SLE의 발병 과정에서 Notch 관련 조절에 대해 논의할 것입니다.

그림 2 자가면역질환의 기초가 되는 유전적 구성요소의 기능적 분류

상향 조절된 Notch 신호 전달은 RA 발병에 기여합니다

RA 환자의 경우 Notch 수용체 활성화가 면역 세포와 비면역 세포 모두에서 확인되었습니다. 림프계 계통에서는 윤활막 T 세포에서 Notch1의 활성화가 확인되었으며(Yabe et al., 2005), 활동성 RA 환자의 말초 T 세포는 상향조절된 Notch2, 3, 4 발현 및 Notch 신호전달 활성화를 나타냅니다(Jiao et al., 2010). 콜라겐 II 면역 마우스에서 Notch 신호는 윤활막에서 활성화되고 RA 유사 발현은 α-secretase 억제제에 의한 Notch 신호 억제 시 완화됩니다(Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; 박 외, 2015). 대부분의 연구에서 Notch 신호 전달 경로에 의해 변경된 Th1/Th17 대 Treg 비율은 마우스 모델의 진행성 질병 결과에 대해 제안되었습니다(Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011) 여기서 Notch3과 DLL1은 Th1과 Th17 확장을 모두 촉진하고(Jiao et al., 2011), DLL3은 Th17 확장을 촉진하고(Jiao et al., 2014), Notch1은 Treg 개체군을 억제합니다(Choi et al., 2018). 그러나 다양한 연구에서 제시된 상황에 따른 Notch 신호 기능은 다양한 실험 시스템 간의 변화로 인한 결과일 수 있습니다. DLL1에 의한 Th17 확장의 촉진은 Jiao et al. 시험관 내 비장 단핵 세포의 DLL1 처리를 통해(Jiao et al., 2011), 또 다른 연구에서 DLL1은 Th17 확장을 촉진하지 못했습니다(Jiao et al., 2014). 따라서 Notch 신호 전달을 차단하는 유익한 효과는 RA 질병 마우스 모델에서 일관되었지만 자세한 메커니즘, 특히 각 Notch 수용체 및 리간드의 특정 기여는 아직 명확하지 않습니다. Notch 수용체 및 리간드에 대한 계통 특이적 녹아웃 마우스는 T 세포 매개 RA 발병기전에서 Notch 신호 전달 기능을 구체적으로 평가하는 데 유용해야 합니다.

노치 신호전달 활성화는 RA 환자와 RA 질환 마우스 모델 모두의 골수 세포에서도 관찰됩니다(Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017). RA 발병기전에서 언급한 바와 같이, 골수 세포, 특히 단핵구 및 단핵구 유래 세포는 대식세포 또는 파골세포로 기능하여 염증 및 뼈 침식을 촉진할 수 있습니다. 실제로 Notch 신호 전달은 두 부분 모두에 참여하여 대식세포의 분극화와 파골세포의 분화를 조절합니다. 노치 신호전달은 다양한 조건에서 대식세포의 염증성 분극화를 촉진합니다(Shang et al., 2016). 그러나 대식세포에서 Notch 신호전달의 전염증 기능은 RA 관련 염증에서 훨씬 덜 특성화되어 있습니다. 실제로, 노치 신호 전달의 전반적인 억제는 RA 질병 마우스 모델의 대식세포에서 역전된 과다염증 표현형을 초래합니다(Sun et al., 2017). RA T 세포의 Notch 기능에서 논의된 바와 같이, RA 병인의 염증 반응에 대한 대식세포의 Notch 수용체-리간드 쌍의 구체적인 기여를 조사하는 것도 중요합니다. 파골세포 생성의 경우, Notch 신호전달은 파골세포 분화를 긍정적 및 부정적으로 조절하는 것으로 나타났으며(Shang et al., 2016), 이는 다른 수용체-리간드 Notch 신호전달 활성화 또는 다른 실험 시스템의 변화의 결과일 수 있습니다. 실제로, RA 관련 파골세포 형성에서 다양한 Notch 수용체-리간드 쌍에 의한 조절은 Notch2/DLL1이 촉진되지만 Notch1/Jagged1은 통합된 실험 시스템 하에서 파골세포 발달을 억제한다는 이전 연구와 같이 가설을 세울 수 있습니다(Sekine et al., 2012 ). 노치 신호전달은 또한 윤활막 섬유아세포 매개 RA 발병에서 중요한 역할을 합니다. Notch 매개 병원성 섬유아세포가 기여하는 발병기전은 대부분의 연구 결과가 환자 샘플에서 유래하고 잘 제어된 시험관 내 시스템에 의해 고형화되었기 때문에 상대적으로 잘 문서화되어 있습니다. 첫째, RA 환자의 윤활막에서 활막 섬유아세포의 Notch 활성화가 확인되었습니다(Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020 ; Yabe et al., 2005). 또한, 활성화된 Notch 신호전달은 과도한 TNF 및 저산소증과 같은 염증 환경에 의해 유도됩니다(Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al. ., 2001a; Nakazawa et al., 2001b). α-secretase 억제제에 의한 Notch 활성화 억제는 염증 유발 섬유아세포 증식을 완화할 뿐만 아니라 IL{34}}와 같은 염증성 사이토카인 생성을 감소시켰습니다(Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2001a). 특정 메커니즘의 경우 Notch1 신호 전달은 염증성 RA 섬유아세포에 기능적으로 관련되어 있으며(Gao et al., 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b), Notch3 신호 전달은 최근 RA 섬유아세포의 병원성 확장을 중재하는 것으로 확인되었습니다. THY1-RA 섬유아세포를 발현합니다(Wei et al., 2020). 실험 동물 모델에서의 성공적인 시도를 고려할 때, Notch 신호 전달 경로는 RA의 유망한 치료 표적이 될 수 있습니다. 자세한 메커니즘, 특히 Notch 신호전달은 RA 발병기전에서 Th1/Th17 반응을 조절하지만 여전히 추가 조사가 필요합니다. 또한 더 나은 치료법 설계를 위해서는 다양한 Notch 수용체 또는 리간드에 의해 매개되는 RA 병인의 평가를 포괄적으로 수행해야 합니다. 이는 K/BxN 마우스 혈청 전달 RA 마우스에서 Notch1 차단에 의한 질병 완화와 Notch3 차단에 의한 중등도 질병 완화만으로 입증됩니다 모델(Wei et al., 2020).

풀 사이즈 테이블

조절되지 않은 Notch 신호는 SLE 병리와 관련이 있습니다

SLE 환자의 경우 국소적으로 손상된 신장 조직에서 Notch 신호 전달의 상향 조절이 관찰되었습니다. 구체적으로 Notch3 발현은 건강한 개인에 비해 루푸스 신염 환자의 신장 조직에서 상향조절됩니다(Breitkopf et al., 2020). 더욱이, 루푸스 신염이 있는 신장 조직에서 Notch 신호전달의 활성화는 Notch1 및 Notch2의 절단과 족세포에서 Notch1 및 Notch3의 핵 위치화에 의해 입증됩니다(Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010). 환자 외에도 루푸스 유사 증후군을 보여주는 실험용 마우스 모델은 신장 조직에서 변경된 Notch 신호 전달도 나타냅니다(Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010). 전체적인 Notch 신호전달 억제가 루푸스 마우스 모델에서 신장 조직의 손상과 자가항체 생성을 완화하지만(Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010), 특정 세포 유형의 Notch 신호전달이 SLE 발병에 미치는 기여는 다음과 같습니다. 아직 평가 중입니다. 한편으로, T 세포 활성화 중에 적절한 Th1 반응을 시작하려면 Notch 신호가 필요하며, Th17 분화도 Notch 신호에 의존하는 것으로 실질적으로 입증되었습니다(Tindemans et al., 2017). 반면, Treg 세포는 자가면역 질환에 대한 마우스 모델에서 Notch 신호전달에 의해 부정적으로 조절될 수 있습니다(Tindemans et al., 2017). RA 질환 설정에서 언급한 바와 같이, T 세포 반응에서 Notch 신호 전달의 전염증 역할은 RA T 세포에서 Notch 신호 전달의 상승이 Th1 및 Th17 강화를 설명하지만 Treg 반응을 하향 조절한다는 현재 지식으로부터 추론할 수 있습니다. SLE 환자의 경우 T 세포의 Notch 신호 전달은 국소 손상된 조직과 말초 혈액 사이의 반대 방향으로 조절 장애가 있습니다. 손상된 신장 조직에서 Notch 신호 전달의 상향 조절과 대조적으로(Breitkopf et al., 2020), 말초 T 세포에서 Notch 신호 전달 감소를 보여주는 증거는 먼저 SLE 환자의 T 세포에서 사망한 Notch1 발현이 다음에 의해 매개됨에 따라 수집되었습니다. cAMP 반응 요소 조절자(CREM ) 관련 억제 후생적 조절(Rauen et al., 2012); 둘째, Notch 신호전달 활성화는 Jagged1과 Notch 수용체 사이의 가용성 CD46 간섭 상호작용을 통해 SLE 환자의 T 세포에서 하향조절될 수도 있습니다(Ellinghaus et al., 2017). 루푸스가 발생하기 쉬운 쥐에서 α-secretase 억제제로 Notch 신호전달을 억제하면 루푸스 관련 자가항체 생성, 신장염 및 국소 염증이 크게 완화되지만, Notch 신호전달 매개 T 세포 반응은 SLE 질병 진행에서 보호 역할을 하는 것으로 보입니다. SLE 환자와 lpr 생쥐에서 질병 관련 구아니디닐화 YB-1는 Notch3에 대한 리간드 역할을 하여 신장 조직에서 Notch 활성화를 잠재적으로 중재하고 Notch3을 통해 T 세포에서 IL{35}} 생산을 촉진합니다(Breitkopf et al. , 2020). 유사하게, SLE 말초 혈액에서 용해성 CD46에 의한 Notch 활성화 방해는 IFN{39}} Th1 세포가 IFN{42}} Th1 세포를 생성하는 IL-10로 전환되는 것을 방해합니다(Ellinghaus et al., 2017). 이는 Tr1 세포로 명명되었으며 말초 면역 관용에서 역할을 합니다(Pot et al., 2011). 한편, SLE 환자의 효과기 T 세포는 Treg에 의한 억제 조절에 저항성이 있습니다(Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla et al., 2008). 기계적으로, 효과기 T 세포의 Notch 활성화는 Treg로부터 TGF 신호를 수신하여 면역 관용을 중재합니다(Grazioli et al., 2017). 따라서 SLE T 세포에서 Treg에 의한 억제 우회는 Notchcoopted TGF-신호 감소에 기인할 가능성이 높습니다. 면역 관용에서 Treg의 중요한 역할을 고려하면 SLE 환자에서도 Treg의 정량적 및 질적 결함이 확인되었습니다(Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008). 그렇다면 T 세포의 Notch 활성 감소가 SLE 환자의 Treg 반응 기능 장애에 기여할 수 있습니까? 현재, 마우스 Treg 세포에서 Notch 신호전달의 특정 조작에 의한 연구는 Treg 유지에서 Notch 신호전달의 억제 기능 또는 자가면역 질환 관련 환경에서의 기능을 시사합니다(Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016). 그러나 Treg 개발 및 기능에 대한 Notch 관련 규제는 다양한 실험 시스템을 사용한 연구에서 도출된 Notch 매개 FOXP3 발현에 대한 일관되지 않은 결론으로 ​​예시되며 Treg 개발 및 유지 관리 중 Notch 활성화 결과는 상황에 따라 달라집니다. , Notch 수용체-리간드 쌍의 다양한 조합, 다양한 유형의 Treg 세포 및 특정 조직 환경이 Paola G. et al.에 의해 종합적으로 검토되었습니다. (Grazioli 외, 2017). SLE 환자의 Treg의 경우 낮은 CD25 발현은 Notch 신호 전달과 관련될 수 있는 또 다른 질병 관련 Treg 결함입니다(Horwitz, 2010). IL2RA(CD25) 유전자좌가 SLE에 대한 위험 대립유전자 중 하나로 확인되었지만, 이러한 유전적 돌연변이는 휴식 중인 SLE T 세포에서 낮은 CD25 발현을 거의 설명할 수 없습니다(Costa et al., 2017). 흥미롭게도, Notch 신호전달은 T 세포에서 CD25 발현을 유지할 수 있으며(Adler et al., 2003), Notch 신호전달의 하향조절이 SLE 환자의 T 세포에서 CD25 발현의 결함을 초래할 수 있음을 가능하게 합니다. 따라서 SLE 환자 T 세포의 Notch 활성 감소는 Treg 결함의 원인 중 하나로 가정될 수 있으며, SLE Treg 세포의 Notch 신호 전달에 대한 추가 분석은 SLE 발병기 동안 노치 조절 Treg 반응을 자세히 설명하는 데 유익할 것입니다. .

SLE 환자의 신장 조직에서 Notch 신호전달의 직접적인 특성화에 따르면, Notch1 및 Notch2의 절단 증가와 사구체에서의 Jagged1 발현 증가(Murea et al., 2010), 핵 Notch1 및 Notch3 증가로 Notch 신호전달 활성화가 입증되었습니다. PDX+ 족세포에서 그리고 SLE 환자의 신장 조직에 있는 CD24+ 신장 족세포 전구세포에서 핵 Notch3이 증가했습니다(Lasagni et al., 2010). 더욱이, 사구체경화증의 중증도는 족세포에서 절단된 Notch1의 증가와 밀접한 상관관계가 있습니다(Murea et al., 2010). 족세포는 사구체의 주요 구조적 구성 요소이며, 루푸스 신염은 족세포의 손실을 나타냅니다. 병리학적으로 Notch 신호전달은 족세포 재생을 조절함으로써 신장 조직에서 병원성 전환 동안 족세포의 손실에 기여합니다. 자세한 메커니즘을 위해 인간 족세포 전구세포를 분리하고 배양하여 시험관 내에서 족세포로 분화했으며, Notch 신호전달의 하향조절은 분화 중 G2/M 세포 주기 정지와 관련이 있습니다(Lasagni et al., 2010). 족세포 전구세포에서 Notch3-NICD를 과발현하여 Notch 신호전달 활성화를 시행하면 족세포 마커 유전자의 발현이 촉진되지만, 전구세포는 활성화된 Notch 신호전달에 의해 세포 주기 체크포인트를 통과하여 더 나아가 족세포의 세포사를 초래합니다. 결함이 있는 유사분열에 의해 발생합니다(Lasagni et al., 2010). 루푸스 신염 외에도 생쥐의 다른 신증 모델에서는 족세포에서 Notch 신호 전달 활성화, 특히 Notch1 및 Notch3이 족세포 손실, 신장 조직 손상 및 신장 기능 손상을 초래한다는 것을 보여줍니다(Asanuma et al., 2017). 그러나 족세포의 Notch2 활성화는 세포 사멸을 억제하는 보호 피드백 루프로 기능하는 것으로 보입니다(Asanuma et al., 2017). SLE 환자의 족세포에서 Notch2 활성화가 증가하면(Murea et al., 2010), α-세크레타제 억제제에 의한 Notch 신호 전달의 전반적인 억제는 바람직하지 않게 이러한 내인성 보호 경로의 기능 장애를 초래할 수 있습니다. RA 관련 질병 상태에서 상향 조절된 Notch 신호 전달의 전반적인 병원성 효과와는 달리, SLE 환자의 Notch 신호 전달 장애는 상황에 따라 질병 진행에 대한 다양한 규정을 중재합니다. 따라서 활성화를 위한 전반적인 억제를 통해 치료 목적으로 Notch 신호 전달을 표적으로 삼는 것은 바람직하지 않으며(Grosveld, 2009), SLE 치료에서 Notch 신호 전달에 특이적인 개입이 예상됩니다. 주목할 점은 DC의 DLL4 발현은 인간과 생쥐 모두의 염증 상태에서 상향 조절되며 DC의 DLL4는 T 세포의 Notch 신호 전달을 활성화하여 Th1 및 Th17 반응을 유도할 수 있다는 것입니다. Th17 우성 염증 반응(Meng et al., 2016). 더욱이, DLL4 차단에 의한 흉선 DC의 확장은 Treg 분화를 촉진하고(Billiard et al., 2012), 자가면역 질환 마우스 모델에서 DLL{37}} 매개 Notch 신호 전달의 불활성화는 질병 완화 및 염증성 T 세포 반응 감소를 가져옵니다( Billiard 등, 2012; Reynolds 등, 2011). 위와 같이 자가면역질환에서는 유전적 연관성뿐만 아니라 Notch 신호전달의 조절장애가 자가면역질환의 질병 진행을 초래합니다. Notch 신호 전달의 수용체, 리간드 및 심지어 중요한 효소가 유망한 약물 가능 표적임을 감안할 때, 특히 자가면역 질환의 T 세포에 대한 Notch의 상황 의존적 조절을 목표로 하는 추가 번역 조사에서는 특정 Notch 수용체-리간드 쌍에 대한 상세한 평가가 필요합니다. 불균형한 Th1/Th17 자가면역 반응에 기여합니다. 마지막으로, Notch 신호 전달에 대한 실제 유전적 영향은 자가면역 질환에서는 아직 거의 알려져 있지 않습니다. Notch 신호 전달에 맞춰 정렬된 확인된 유전 변이의 대부분은 비암호화 영역에 분포되어 있습니다(표 1). 이는 이러한 유전 변이가 DNA 조절 요소를 통해 전사 조절을 중재하지만 번역을 방해하지 않음을 시사합니다. 따라서 Notch 신호전달의 실제 양성 또는 음성 조절은 CRISPR-Cas 시스템 구현 게놈 편집과 같은 고급 방법론을 통해 추가로 평가되어야 하며, 평가 중에 세포 유형별 조절도 고려해야 합니다(Stewart et al. , 2020).

자가면역의 미토콘드리아 중심 대사 관련 유전자

자가면역 질환에서 확인된 수백 개의 위험 유전자좌 중에는 미토콘드리아 기능 및 세포 대사와 관련된 유전자가 있습니다. 예를 들어, RA의 C4orf52와 AS의 CMC1은 시토크롬 C 산화효소(MITRAC)의 미토콘드리아 번역 조절 어셈블리 중간체의 구성 요소를 인코딩합니다(Ellinghaus et al., 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018 ). 이러한 SNP는 미토콘드리아 내막의 조절되지 않은 전자 수송과 그에 따른 미토콘드리아 과분극 및 손상된 ATP 합성이 ROS 생성, 대사 프로그램 전환 및 염증 유발 세포 사멸에 대한 취약성을 초래할 수 있음을 시사합니다(McGarry et al., 2018). 자가면역 질환에서 미토콘드리아 기능 부전의 병원성 역할을 논의하기 위해 우리는 미토콘드리아 중심의 ROS 생성과 질병 진행 중 대사 장애, RA 및 SLE 관련 병리학적 과정과 같은 자가면역 염증 반응의 대사 관련 조절에 중점을 둘 것입니다. 많은 염증성 질환에서 ROS의 축적은 산화 스트레스를 유발합니다. 일반적으로 ROS는 여러 병렬 메커니즘을 통해 염증을 악화시키는 전 염증 매개체로 간주됩니다. 첫째, ROS는 TNF 유발 NF-κB 활성화와 같은 염증 신호 전달 경로의 활성화를 촉진할 수 있습니다(Blaser et al., 2016). 둘째, ROS는 SLE pDC에서 I형 IFN 생산에 주요 기여를 하는 호중구 미토콘드리아 DNA를 포함한 세포 내용물의 산화를 적극적으로 중재할 수 있습니다(Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016). 셋째, 산화 스트레스 하에서 기능 장애가 있는 미토콘드리아는 질병 환경에서 면역 세포의 재프로그램된 대사 프로파일과 연관되어 있으며, 이는 국소 염증 환경과 밀접하게 상호작용하고 면역 세포의 염증 표현형을 조절합니다(Huang and Perl, 2018). 자가면역 질환에서 대사 경로 조절 염증에 대한 축적된 증거를 고려할 때, 재프로그램된 대사 프로파일을 표적으로 삼는 것은 자가면역 질환 치료를 위한 유망한 치료 전략 중 하나로 간주되었습니다.

남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능

RA 및 SLE T 세포의 해당과정, 산화적 인산화 및 ROS

포도당 대사는 면역반응의 주요 에너지원 중 하나이지만, 해당과정, 산화적 인산화, 오탄당 인산 경로 등을 참조하여 다음과 같은 대사 과정이 다양합니다. 해당작용(또는 호기성 해당작용)과 산화적 인산화는 ATP를 생성하여 면역 반응을 촉진하지만, 두 경로는 면역 세포의 다양한 염증 표현형을 지배하기 위해 두 방향으로 양극화됩니다(O'Neill et al., 2016). 대부분의 경우 해당작용의 증가는 염증성 면역 세포와 관련이 있으며, 산화적 인산화의 증가는 항염증 또는 비염증 표현형과 관련이 있습니다. T 세포에서는 다양한 하위 집합 또는 다양한 활성화 상태에서 대사 상태와 T 세포 기능 간의 연관성이 광범위하게 연구되었습니다(Saravia et al., 2020). 즉, 해당과정을 특징으로 하는 Th1 및 Th17 세포는 분화를 위한 해당과정 경로도 필요하며, Treg 세포의 FOXP3 발현은 높은 미토콘드리아 산화 및 낮은 해당과정 대사의 프로그래밍을 조정합니다. SLE 환자에서 T 세포는 건강한 개인의 T 세포에 비해 상승된 포도당 대사를 나타냅니다(Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015). 포도당 흡수는 포도당 수송체에 의해 매개되며, 가장 잘 연구된 포도당 수송체인 GLUT1은 SLE T 세포에서 높게 발현됩니다(Koga et al., 2019). 흥미롭게도, GLUT1을 과발현하는 쥐는 자가항체 생성 및 신장 조직의 면역 복합체 침착과 같은 루푸스 유사 표현형을 발생시키며(Jacobs et al., 2008), 이는 향상된 포도당 대사의 병원성 역할을 암시합니다. 한편, SLE T 세포에서는 증가된 산화적 인산화와 증가된 해당작용 속도가 모두 관찰되었지만(Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015), 이러한 증가된 포도당 대사는 ATP를 생성하지 못하고 ATP 결핍을 초래합니다. 이는 미토콘드리아 과분극이 ATP 생성 실패를 설명하고 ROS 생성을 촉진하는 SLE 발병기전의 두드러진 산화 스트레스의 일부인 SLE T 세포의 상태입니다(Perl, 2013). 더욱이 ROS의 축적은 SLE 환자의 ROS 중화 시스템, 항산화제-글루타티온 및 5탄당 인산 경로의 NADPH 손상으로 인해 발생할 수도 있습니다(Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015). 따라서, 증가된 해당작용은 이전 연구 결과에 기초하여 SLE 환자에서 Th1 또는 Th17 분화를 촉진할 수 있습니다. 또한, ROS의 축적으로 나타나는 산화 스트레스는 변경된 T 세포 반응에 기여할 수도 있으며, 여기서 증가된 산화 스트레스는 향상된 Th1/Th17 반응 및 SLE 질병 진행과 관련이 있습니다(Scavuzzi et al., 2018). 다양한 자가면역 질환에서 ROS에 의한 Th17 분화 촉진이라는 주제는 이전에 요약되었습니다(Peng et al., 2021). 따라서 SLE T 세포에서 이러한 상향조절된 해당작용 및 산화환원 신호전달을 통해 Th1/Th17 우성 T 세포 반응은 이러한 재배선된 대사 경로에서 파생될 수 있습니다. RA 환자의 T 세포도 ATP 부족을 겪는데, 이는 RA T 세포의 뉴클레아제 MRE11A 결핍으로 인해 발생하는 미토콘드리아 생물 발생 결함으로 인해 발생할 수 있습니다(Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). ATP 결핍의 또 다른 메커니즘은 RA T 세포의 포도당 대사 재배선입니다. SLE T 세포의 강화된 해당작용과 대조적으로, RA T 세포는 낮은 해당작용 대사 프로파일을 보여줍니다(Yang et al., 2013; Yang et al., 2016). 실제로, 포도당 대사는 여전히 RA T 세포에 의해 활용되지만, 해당과정은 해당효소 6-포스포프룩토-2-키나제(PFKFB3)의 발현 부족과 포도당의 상향 조절로 인해 오탄당 인산 경로로 전환됩니다.{{43} }인산염 탈수소효소(G6PD)(Yang et al., 2013). 결과적으로, 오탄당 인산 경로에서 NADPH의 과잉생산은 RA T 세포의 ROS를 중화시키고, 산화환원에 민감한 키나제인 모세혈관확장증 돌연변이(ATM)는 T 세포 증식 동안 불활성 상태로 유지되어 RA T 세포가 우회하여 과다 증식할 수 있게 합니다. G2/M 세포 주기 체크포인트를 확인하고 Th1 및 Th17 세포로 추가로 분화합니다(Yang et al., 2016). 따라서 포도당 대사는 오탄당 인산염 경로 매개 염증성 T 세포 반응을 통해 RA 발병을 촉진합니다.

자가면역에서 다른 면역세포의 대사 이상

RA 및 SLE 관련 질병 상태 모두에서 T 세포 외에 대식세포 및 기타 면역 세포의 대사 특징은 거의 알려져 있지 않습니다. 염증 환경에서 활성화된 대식세포는 기능 장애가 있는 미토콘드리아에 적응하고 해당과정을 촉진하여 충분한 ATP 생산을 측정합니다(Kelly and O'Neill, 2015). 한편, 산화적 인산화 속도가 감소하면 트리카르복실산(TCA) 주기의 대사산물이 축적되어 Il1b 발현을 위한 석신산염 안정화 HIF1과 같은 염증성 유전자 발현을 조절할 수 있습니다(Murphy and O'Neill, 2018). 대식세포 또는 단핵구는 자가면역 질환에서 유사한 대사 재프로그램을 겪을 수 있습니다. 예를 들어, RA 활막에서 농축된 젖산은 조직에서 높은 수준의 해당작용을 시사할 뿐만 아니라(Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014) TCA 주기는 RA 윤활액에서도 분명하게 나타납니다(Kim et al., 2014). RA 윤활막에서 앞으로 결정될 대식세포 특이적 대사 프로파일에도 불구하고, 숙신산염의 자가분비 또는 측분비는 대식세포 발현 숙신산염 수용체인 GRP91을 통해 RA 활액막 대식세포에서 병원성 IL-1 생산을 매개하는 것으로 암시되었습니다(Littlewood-Evans 외., 2016). 따라서 염증 조직의 대사 재프로그래밍은 내인성 또는 외인성 대사 신호에 의해 유발되는 자가면역 질환에서 대식세포의 병원성 역할에 중대한 영향을 미칩니다(Liang et al., 2020). 자가면역 질환에서 대식세포 및 기타 면역 세포의 추가 대사 특성 분석은 면역 대사 관련 병원성 메커니즘에 대한 이해를 심화시키는 데 유익할 것입니다.

미래 전망: 단일 세포 수준에서 자가면역 이해

염증성 질환의 각 개별 세포에 대한 mRNA 발현 수준의 단일 세포 시퀀싱은 전례 없는 해상도로 자가면역 질환의 염증성 표현형을 해부할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. 단일 세포 발현 프로파일은 병변 조직 및 순환에서 질병 특이적 세포 하위 집합을 식별하고 복잡한 세포 간 통신 네트워크를 추정하는 데 도움이 될 수 있습니다. scRNA-seq을 이용한 자가면역 질환 발병기전 연구의 성공적인 사례 중 하나는 RA 활막 조직입니다. 2019년에 Accelerating Medicines Partnership 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스(AMP RA/SLE) 컨소시엄은 RA 활막 조직에서 세포 구성 요소의 염증 특성에 대한 다기관 조사를 발표했습니다(Zhang et al., 2019a). 이 연구는 단핵구가 아닌 HLA-DRAhi 승화 섬유아세포가 RA 윤활 조직 및 CD{8}} T 세포에서 주요 IL6 발현 세포 유형 중 하나인 국소 면역 세포 및 섬유아세포의 예상치 못한 염증 표현형을 밝혀냈습니다. CD4+ T 세포가 아니라 RA 윤활 조직에서 IFNG 발현 세포의 주요 기여자입니다. 한편, 확장된 THY1(CD90)+ HLA-DRAhi 승화 섬유아세포, IL1B+ 염증성 단핵구, ITGAX+ TBX21+ 자가면역 관련 B 세포, PDCD1+ 말초 보조 T 세포 및 여포 보조 T 세포 골관절염 환자의 활막 조직과 비교하여 RA 관련 세포 하위 집합으로 scRNA-seq로 식별되었습니다(Zhang et al., 2019a). RA 관련 세포 하위 집합에 대한 통찰력 있는 발견은 RA 활막에서 이전에 확인된 말초 보조 T 세포의 병원성 역할을 확고히 했을 뿐만 아니라(Rao et al., 2017) Notch 유도 승화 섬유아세포에 의해 매개되는 RA 병인을 추구하는 다음 연구를 안내했습니다. 및 병원성 HBEGF+ 단핵구 하위세트(Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). 이와 관련하여, RA 활액막 조직에 대한 scRNA-seq 분석의 성공적인 경험은 자가면역 질환의 염증 조직에 광범위하게 적용될 수 있으며, 고급 생물정보학 도구를 사용하여 류마티스 관절염의 형성과 기능에 잠재적으로 관여하는 주요 신호 경로를 식별할 수 있습니다. 질병 관련 세포 하위 집합(Armingol et al., 2021). 지난 몇 년 동안 자가면역 질환의 하위 집합은 단일 세포 발현 프로파일링 접근 방식으로 분석되었습니다(Baglaenko et al., 2021). 개별 질병 유형에 대한 연구는 질병 관련 면역 세포 하위 집합의 식별과 같은 확실한 성공을 거두었습니다. 그럼에도 불구하고, 다양한 자가면역 질환 전반에 걸쳐 일반 염증성 표현형과 질병 특이적 염증성 표현형을 설명하는 것은 다양한 소스의 개별 데이터 세트를 통합하는 것이 어렵다는 점을 고려하면 여전히 어려운 일입니다(Stuart and Satija, 2019). 단일 세포 시퀀싱 데이터 분석의 또 다른 유망한 방향은 단일 세포 면역체계 대사입니다(Artyomov 및 Van den Bossche, 2020). 면역 세포에 대한 기존 대사 프로파일링에서 대사산물은 대량 세포 집단에서 측정되며, 이는 특정 유형에서 다량의 정제된 면역 세포를 요구합니다. 그러나 조직 샘플의 제한된 크기와 양으로 인해 자가면역 질환 환자의 염증 조직에서 면역 세포의 대사 특징을 특성화하기 위한 대체 실험 전략이 필요합니다. 면역 세포의 전사체 데이터로부터 대사 특징을 성공적으로 수집함으로써 현재의 전사체 기반 대사 분석 방법론은 경로 기반 분석 또는 FBA(유속 균형 분석) 기반 방법을 기반으로 개발되었습니다. 대사 경로 또는 대화형으로 연결된 대사 네트워크의 전체적인 특성 분석(Artyomov 및 Van den Bossche, 2020). 흥미롭게도 경로 기반 분석과 플럭스 균형 분석 모두 질병 관련 면역체계 대사에 대한 scRNA-seq 기반 조사에 성공적으로 적용되었습니다(Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021). 따라서 단일 세포 발현 프로파일과 고급 생물정보학 도구를 결합하면 자가면역 질환에서 면역 세포의 대사 상태를 분석하는 강력한 접근 방식이 될 수 있습니다.

다양한 자가면역 질환에서 유전적 위험 요인이 확인되었으며, 그 중 일부 유전자좌는 면역 체계에서 특정 기능을 갖는 여러 경로의 구성 요소를 암호화합니다. 이러한 경로의 이상은 자가 관용의 파괴 및 과도한 염증과 관련되어 HLA 대립유전자 및 ERAP1/2-관련 항원 제시, IFNAR1-관련 I형 IFN과 같은 발병에 기여합니다. 좁은 길. 한편, 일부 유전적 변이체는 자가면역 및 염증과 직접적으로 연관될 수 없습니다. 이러한 변이체 뒤에 있는 경로는 Notch 신호 전달 및 대사 경로 관련 면역 발병과 같은 축적된 지식을 통해 자가면역 질환과 기능적으로 연관되어 있습니다. 앞으로는 병리학적 과정에서 알려지지 않은 기능을 가진 변이체에 주석을 달면 질병에 걸리기 쉬운 상태에 대한 심층적인 분석과 치료적 통찰력을 제공할 것입니다.