COVID-19 병인에서 선천 면역, 염증 활성화 및 열충격 단백질

추상적인

SARS-CoV-2-유발 COVID-19는 21세기의 심각한 전염병으로 막대한 인명 손실과 전 세계 경제 재앙을 초래했습니다. SARS-CoV-2에 대한 성공적인 백신은 작용 메커니즘에 대한 실질적인 지식이 부족하여 지연되었습니다. SARS-CoV-2에 ​​대한 선천적 면역 체계와 염증 경로의 억제 및 분해에서 열충격 단백질(HSP)의 역할을 이해하면 아프리카의 낮은 SARS-CoV-2 사망률에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.

또한 SARS-CoV-2를 비롯한 다양한 바이러스의 숙주인 박쥐는 잘 전문화된 IFN 선천적 항바이러스 염증 반응을 가지고 있어 질병이나 전 염증성 사이토카인 폭풍의 징후를 보이지 않습니다. 선천 면역, 염증 및 HSP 반응에 중점을 두고 COVID-19의 분자 경로에 대해 논의하고 치료 대상에 대한 적절한 후보를 제안하고 mRNA 또는 벡터 기반 코로나의 효능에 대한 선천 면역 체계의 기여 예방 접종.

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1. 소개

1.1. 코로나 바이러스

신종 코로나바이러스(CoV)의 첫 번째 보고 사례는 중국 우한시의 Huanan 해산물 시장에서 발생했으며, 소수의 개인이 중증급성호흡기증후군(SARS)으로 이어지는 원인 불명의 폐렴에 걸린 것으로 확인되었습니다(Zhu et al. ., 2019). 이 환자들의 호흡기 샘플을 분석한 결과 병인이 CoV로 확인되었습니다. 신종 CoV는 세계보건기구(WHO)에 의해 신종 폐렴 전염병인 "코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 또는 COVID-SARS-CoV-2"(Novel, 2020)로 명명되었습니다. SARS-CoV-2의 전체 게놈 서열 동일성은 박쥐에서 발견된 COV-RATG13과 96.2% 일치하는 것으로 나타났습니다(Zhou et al., 2020b). 전 세계 통계에 따르면 2019년 12월부터 2021년 5월 사이에 164.284.766명 이상이 감염되었으며 사망률은 3.406.261건 이상이었습니다(https://coronavirus.jhu.edu). COVID-19 감염의 임상적 중증도는 특히 노인과 고혈압, 당뇨병, 관상동맥 심장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 기존 동반 질환이 있는 환자에서 심각한 호흡 부전으로 이어질 수 있습니다(Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a).

현재 COVID-19의 영향을 받은 인간은 비정상적인 면역 반응으로 인해 사이토카인 폭풍으로 알려진 과도한 염증을 일으킬 수 있습니다(Weiss and Leibowitz, 2011)(그림 1). SARS-CoV 및 MERS(Middle East Respiratory Syndrome)-CoV의 이전 중증 사례는 여러 전염증성 사이토카인의 혈청 수치가 높았습니다(CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). 이전 CoV 감염에 비해 COVID-19는 전염성이 높으며(Liu et al., 2020b) 일부 경우 SARS로의 진행 속도가 빠릅니다.

연구가 COVID-19 감염의 병태생리학을 이해하는 데 중점을 두었지만 심각한 폐 병리학을 유발하는 특정 분자 및 생화학적 호스트 요인은 아직 잘 이해되지 않았습니다. COVID-19 SARS로 고통받는 성인 환자에 대한 후향적 분석은 높은 바이러스 역가, 증가된 염증성 단핵구/대식세포, 호중구 침윤, 지연된 인터페론(IFN) 반응 및 다발성 장기 부전이 질병 중증도에 기여하는 것으로 나타났습니다(Channappanavar et al. ., 2017; Gorla 외, 2018; Matthay 외, 2019; Zhou 외, 2020a).

1.2. 전염병

신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 확산으로 전 세계적인 비상 사태가 발생했으며, 건강, 사회 생활 및 경제에 대한 전 세계적 위협을 줄이기 위한 즉각적인 해결책이 필요합니다.

글로벌 전략은 바이러스 전파 및 치료 개입을 억제하여 SARS-CoV-2를 제어하는 ​​데 중점을 둡니다. 현재 증거에 따르면 SARS-CoV-2가 사람에서 사람으로 퍼질 수 있다고 제안되었습니다. 그러나 SARS-CoV-2 확산을 선호하는 방법, 시기 및 환경 설정을 이해하는 것은 효과적인 감염 예방 및 제어 조치를 개발하는 데 중요합니다. SARSCoV-2 가능한 전송 모드에는 비말, 공기 매개, 매개물, 분변-구강, 혈액 매개, 어머니-자식 및 동물-인간 전송이 포함됩니다. SARS-CoV-2의 전파는 감염된 사람이 기침, 재채기, 말 또는 노래를 할 때 방출되는 타액 및 호흡기 분비물 또는 호흡기 비말을 통해 감염된 사람과의 직접적인 밀접한 접촉을 통해 발생할 수 있습니다(Burke et al., 2020, Ghinai 등, 2020, Liu 등, 2020a). SARS-CoV-2 전파는 장거리 및 시간에 걸쳐 공기 중에 떠 있을 때 전염성이 있는 비말 핵(에어로졸)의 확산에 의해서도 발생할 수 있습니다(조직, 2014, 2020).

감염된 환자에게서 생성된 미세한 에어로졸은 증발할 수 있으며 정상적인 호흡과 대화 중에 내뱉을 수 있습니다. 그 결과 민감한 사람이 에어로졸을 흡입하여 감염될 수 있습니다. 다른 사람을 감염시키기에 충분한 에어로졸 내 SARS-CoV-2의 양은 아직 알려져 있지 않습니다. 그러나 연구에 따르면 에어로졸 유도 3시간 및 16시간 후 공기 샘플에서 SARS-CoV-2 RNA가 발견되었습니다(Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). 연구에 따르면 의료 환경에서 에어로졸 유도가 없는 공기 샘플에서도 SARS-CoV-2 RNA가 발견되었습니다(Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020, 장 외, 2020). SARS-CoV-2 RNA는 유리한 조건(온도 및 습도)과 표면 유형에서 몇 시간에서 며칠까지 생존할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 감염된 사람의 바이러스로 오염된 주변 환경의 표면과의 직접적인 접촉을 통해 전파가 발생할 수 있습니다.

현재 SARS-CoV-2가 대변이나 소변을 통해 전파된다는 보고는 없지만 최근 SARS-CoV-2 RNA가 감염된 환자의 소변과 대변에서 검출되었습니다(Guan 등, 2020, Sun 등, 2020a, Wang 등, 2020b, Zheng 등, 2020). 또한 일부 연구에서는 혈장 또는 혈청에서 SARS-CoV-2 RNA가 검출되었으며 혈액 세포에서 완전히 복제되었다고 보고했습니다. 그러나 혈액 매개 전파의 역할은 여전히 ​​불확실합니다. 혈장과 혈청의 낮은 바이러스 역가는 이 경로를 통한 전파 위험이 낮을 수 있음을 시사합니다(Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

SARS-CoV-2의 스파이크 단백질(S)은 인간 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 결합하여 숙주 세포의 감염을 시작합니다. 따라서 ACE2는 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 것을 방지하는 백신의 주요 표적이 될 수 있습니다(Li, 2016; Panda et al., 2020). SARS-CoV-1와 SARS-CoV-2 사이의 수용체 결합 도메인(RBD)은 S 단백질의 구조적 차이를 보여 기존 SARS-CoV{{13} } SARS-CoV2 치료용 백신(Berry et al., 2004). 고위험 COVID-19 환자의 경우 선천적 면역 체계가 염증을 줄이고 사이토카인 폭풍을 예방할 수 없습니다(Sun et al., 2020b).

이 검토 기사는 SARS-CoV-2에 의해 활성화되는 선천적 면역, 염증 및 열 충격 단백질(HSP) 반응을 요약합니다. 아프리카의 SARS-CoV-2 감염에 대한 반응과 박쥐로부터 배운 교훈은 이 검토의 두 번째 섹션에서 논의됩니다. 마지막으로 토론합니다.

2. SARS-CoV-2에 대한 선천적 면역 반응

진화적으로 보존된 선천 면역 체계는 바이러스 감염에 대한 숙주의 첫 번째 방어선입니다(Netea et al., 2019). 선천 면역 체계는 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 역할을 하여 신속하게 조정된 적응 면역 반응으로 이어집니다(Catanzaro et al., 2020).

포유류 숙주에서 Toll-like receptors(TLRs)와 nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor family proteins(NLRs)을 포함한 미생물 인식 수용체(MRRs)는 다양한 미생물의 검출에 관여한다(Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). 패턴 인식 수용체(PRR)는 여러 단백질을 조립하여 inflammasome이라는 복합체를 형성하고(Man et al., 2017) 막 기공 형성과 전염증성 사이토카인 과부하를 유발하여 파이롭토시스라고 하는 염증 세포 사멸을 유도할 수 있습니다(He et al., 2015; Man 등, 2017; Shi 등, 2015). 따라서 숙주의 타고난 면역 반응과 바이러스 복제 사이의 반응 지점은 항바이러스 기능을 유지하면서 과도한 염증을 줄임으로써 바이러스 감염에서 잠재적인 치료 표적입니다.

2.1. SARS-CoV-2 감염에서 NLRP3 인플라마솜 병인

패턴 인식 수용체 중에서 뉴클레오타이드 결합 및 올리고머화 도메인(NOD) 유사 수용체(NLR)는 독특한 세포질 수용체로, 세포질에 침입하는 병원체를 지속적으로 순찰합니다.

NLRP3 inflammasome은 많은 바이러스 계열에서 잘 연구된 활성화된 inflammasome입니다. 전체 NLRP3 인플라마좀 활성화에는 두 가지 신호 경로가 필요합니다(Shrivastava et al., 2016). 1차 또는 프라이밍 신호는 TLR 및 RIG-I 유사 수용체(RLR) 또는 단백질 수용체에 의해 개시될 수 있으며, 이는 pro-caspase1 및 pro-IL-1 및 pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind 외, 2009). NLRP3 inflammasome 활성화의 두 번째 신호 경로는 NLRP3에 대한 procaspase-1 모집과 주요 스트레스 신호인 성숙한 caspase-1 및 IL-1 및 IL-18의 후속 생산을 포함합니다. 조직 손상 또는 감염과 관련이 있습니다(Franchi et al., 2008). NLRP3 인플라마좀 활성화의 완전한 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.

그러나 세 가지 다양한 종류의 자극이 NLRP3 인플라마솜의 활성화에 관여합니다. 세포외 ATP, 요산염 결정, 히알루로난 및 원섬유성 아밀로이드와 같은 내인성 위험 신호; 명반 보조제 및 자외선 조사와 같은 결정질 환경 오염 물질(Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder and Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

앞서 언급한 바와 같이 SARS-CoV-2 게놈은 바이러스 진입을 촉진하는 숙주 세포 수용체 ACE2에 결합하는 S 단백질을 암호화합니다.

SARS-CoV-2 엔벨로프(E)는 작은 소수성 단백질 막(M)과 뉴클레오캡시드(N)로 구성됩니다. 이 네 가지 SARS-CoV-2 구조는 바이러스 조립 및 감염에 필수적입니다(Weiss and Leibowitz, 2011). 앞서 설명한 바와 같이 SARS-CoV-2의 숙주 세포에 대한 초기 결합은 S 단백질과 ACE2 수용체 사이에서 시작됩니다(Hoffmann et al., 2020; Patel and Verma, 2020). SARS-CoV-2는 단백질 E, ORF-3a 및 ORF{14}}a의 세 가지 추정 이온 채널(IC)을 인코딩합니다(Chan et al., 2020; Ramaiah and Arumugaswami, 2020; 우 외, 2020a). 지배적인 단백질 E와 ORF3a는 (PDZ) 결합 모티프를 가지고 있으며 사이토카인 폭풍을 유발하고 선천적 면역 신호 센서인 NLRP3 inflammasome을 통해 세포 사멸을 유도하는 데 관여합니다(Nieto-Torres et al., 2015)(그림 2). 임상적으로 이는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 유발하는 폐부종 증가를 초래할 수 있습니다(Jimenez-Guardeno ~ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

또한, E 단백질은 인터페론 조절 인자 3(IRF3)의 활성화 및 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서(NF-kB)를 포함한 여러 신호 메커니즘에서 중요한 역할을 합니다. IRF3는 제1형 인터페론의 분비를 매개하는 것으로 알려져 있으며, 이는 야누스 키나아제/신호 변환기 및 전사 활성인자(JAK-STAT) 경로의 활성화 및 인터페론 자극 유전자의 발현을 유발합니다.

한편, E 단백질은 NF-kB 염증 신호 캐스케이드의 활성화 및 PDZ 결합 모티프(PBM)와 종양 괴사 인자-알파(TNF-) 및 인터루킨 6과 같은 염증 인자와의 상호작용을 유발합니다. IL-6) (Wang et al., 2007). 이러한 변화는 소포체/골지체 중간 구획막에서 칼슘 이온(Ca2 + ) 채널을 형성하고 세포질 선천 면역 NLRP3 인플라마솜을 활성화하는 강력한 자극으로 작용합니다. 또한, 다중 세포 신호 이벤트는 막에서 NLRP3를 활성화하여 칼륨(K + ) 또는 염소 이온(Cl- )의 유출 및 Ca2 +의 플럭스를 유발하는 것으로 나타났습니다(Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ~ et al., 2013; Perregaux and Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 2013 )뿐만 아니라 리소좀 파괴, 미토콘드리아 기능 장애, 대사 변화 및 트랜스-골지 분해(Swanson et al., 2019)(그림 2). 바이러스로 유도된 NLRP3 및 하류 매개체의 활성화는 종종 감염 동안 병리학적 조직 손상을 초래합니다.

NLRP3 inflammasome은 caspase-1를 조립하고 활성화하여 염증 관련 세포 사멸 과정인 파이롭토시스(pyroptosis)를 유도하고 주요 전염증성 사이토카인 IL-1 및 IL18의 성숙을 유도하여 염증 반응을 유발합니다. de TorreMinguela 외, 2017). NLRP3는 혈우병성 상호작용을 통해 N-말단 피린 도메인을 통해 카스파제 모집 도메인(ASC)을 포함하는 세포자멸사 관련 스펙 유사 단백질을 절단하여 프리온 유사 올리고머화를 형성합니다(Verkhratsky and Pelegrín, 2014). MHC class II transcription activator (CIITA), HET-E (Podospora anserina의 incompatibility locus protein), NLRP3 inflammasome complex 중간에 위치한 telomerase-associated protein과 같은 다양한 도메인의 존재는 deoxynucleoside triphosphate (dNTPs) 활성을 가진다. 하류 올리고머화를 매개한다(Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). 열충격 단백질(HSP) 및 SGT1과 관련된 C-말단 류신이 풍부한 반복 도메인(LRR)은 NLRP3 인플라마좀 활성의 조절을 담당하는 것으로 간주됩니다(Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

NLRP3 inflammasome이 활성화되면 pro-IL-1, pro-IL-18, 및 프로아폽토시스 인자 가스데르민 D(GSDMD)(Shi et al., 2015). GSDMD는 숙주 세포막에 부착되어 기공을 형성함으로써 IL-1/IL-18의 분비를 촉진하고 나아가 열분해를 유발한다(He et al., 2015).

따라서 SARS-CoV E 단백질과 ORF-3a가 NLRP3 인플라마좀을 활성화하고 숙주 항바이러스 상태를 확립한다는 것이 분명합니다(Zhao and Zhao, 2020). SARS-CoV-2에 대한 NLRP3- 매개 인플라마좀 반응은 SARS-CoV2 질병 치료를 위한 잠재적인 특정 약물 표적일 수 있습니다. 항염증 열충격 단백질 생산을 촉진하는 주변 온도는 SARS-CoV-2 치료 진행에 중요한 요소일 수 있습니다. HSP의 분자적 관여는 COVID-19 감염의 염증 경로 해결에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다(Heck et al., 2020).

2.2. SARS-CoV 감염에서 Toll-like 수용체 발병기전

TLR은 선천 면역 활성화, 사이토카인 발현 조절, 적응 면역 체계의 간접적 활성화, 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 인식에 관여하는 선천 면역 수용체 그룹입니다.

(Birra 외, 2020; Debnath 외, 2020; Hedayat 외, 2011). SARS-CoV-2 대유행 이전에 여러 연구에서 TLR 경로가 SARS-CoV 및 중동 호흡기 증후군(MERS)의 발병에 중요하다는 사실이 밝혀졌습니다(Birra et al., 2020). TLR은 10개의 슈퍼패밀리 구성원을 포함하며 막 수용체와 엔도좀 수용체로 나뉩니다. TLR은 수지상 세포, 대식세포, 자연 살해 세포, 적응 면역 세포(T 및 B 세포)를 비롯한 다양한 면역 세포에서 발현됩니다(Angelopoulou et al., 2020). TLR은 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 병원체 모두에 대해 광범위한 인식을 가지고 있습니다.

TLR의 신호 전달에는 Myeloid differentiation primary response 88(MyD88)과 Toll/interleukin-1 receptor(TIR)-도메인 포함 어댑터 유도 인터페론(IFN-)의 두 가지 주요 경로가 포함됩니다. 수용체 어댑터 분자 1(TRIF 또는 TICAM1)과 유사합니다. 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자(TRAF) 및 IL-1 수용체 관련 키나아제(IRAK) 단백질의 존재는 핵 인자(NF-kB) 및 인터페론 조절 인자(IRF) 및 납의 다운스트림 활성화를 시작할 수 있습니다. 1형 IFN 및 전 염증성 사이토카인-인터류킨-1(IL1), IL-6, 종양 괴사 인자-(TNF-) 및 IL-12의 생산에. TLR은 또한 보조 자극 분자의 발현을 조절함으로써 적응 면역 체계에서 간접적인 역할을 합니다. SARSCoV-2에 의한 TLR의 활성화는 inflammasome과 IL-1 및 IL-6의 생성을 활성화합니다. 연구에 따르면 인플라마좀의 장기적인 활성화가 COVID-19 환자의 나쁜 결과의 주요 원인이라고 보고되었습니다(de Rivero Vaccari et al., 2020). 또한, TLR은 야누스 키나아제 변환기(JAK/STAT)의 활성화를 유도하여 대식세포 활성화 증후군을 유발합니다.

일반적으로 TLR은 숙주 세포 신호 전달 경로를 매개하고 IFN 수용체의 발현과 1형 IFN 생산을 감소시켜 전신 염증 반응을 유발하며(Angelopoulou et al., 2020) CoV의 발병에 필수적입니다. TLR 회원의 참여를 연구하기 위해 여러 연구가 수행되었습니다. 이러한 연구는 TLR3가 TIRF 경로를 통해 작용하여 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염에서 보호 기능을 제공한다는 것을 보여주었습니다. TLR3 마우스 모델은 IRF3 및 NF-kB 경로와 1형 IFN 및 전염증성 사이토카인의 생성을 활성화하는 것으로 나타났습니다(Birra et al., 2020).

또한 TLR3 녹아웃 마우스에서 코로나바이러스 감염 후 사이토카인 분비 감소가 나타나지 않았습니다(Birra et al., 2020). TLR4는 TLR3와 동일한 경로를 활성화하지만 TLR4는 박테리아 감염에 필수적이며 대부분의 바이러스성 폐 감염에서 발견되는 산화 인지질에 의해 활성화되며 COVID-19에서도 확인됩니다.

감염의 폐 단계에서 활성화된 TLR4 경로는 산화 손상을 일으킵니다. TLR4 신호 경로는 COVID-19에서 호중구 세포외 트랩(NET) 및 NET 형성의 활성화에 역할을 하며 염증을 지속시키는 것으로 나타났으며 이는 COVID-19 환자에게 나쁜 결과를 초래할 수 있습니다(Cicco et 알., 2020). SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 TLR1, 4, 6에 결합하며 TLR4에 대한 친화력이 더 높습니다. TLR4 차단제는 COVID-19 환자를 위한 치료제로 투여될 수 있습니다(Choudhury and Mukherjee, 2020). 연구에 따르면 TLR7 및 TLR8은 SARS-CoV 감염 중에 폐에서 높게 발현되며 SARS-CoV-1의 사이토카인 폭풍에서 역할을 할 수 있습니다(de Groot and Bontrop, 2020). 전체 게놈 시퀀싱에 대한 연구에 따르면 SARS-CoV-2의 단일 가닥 RNA는 주로 TLR7로(Van Der Made 외, 2020). TLR7은 코로나-19 환자에서 NET 형성을 촉발하는 또 다른 후보가 될 수 있습니다. TLR7/8 경로의 활성화가 환자에게 강력한 전염증 반응을 유도하여 급성 폐 손상을 초래하기 때문입니다. 따라서 질병 진행에서 이중 역할을 할 수 있습니다(MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

또한, 선천성 면역 세포를 활성화하고 폐 상피 세포에서 다양한 저항 인자를 생성하기 위해 여러 TLR 작용제가 투여되었습니다. COVID-19 사망을 줄이기 위한 이러한 노력의 일환으로 TLR 활성화를 차단하기 위해 CD24Fc 접합체를 사용하여 COVID-19 환자의 항염증제 효과를 여러 임상 시험에서 평가했습니다(Florindo et al., 2020). 또한 TLR4에 대한 글리시레틴산의 길항 효과는 급성 호흡곤란 증후군이 있는 마우스의 폐에서 항염증 효과를 나타내어 조직 파괴로부터 보호합니다(Huang et al., 2020). 또한 덜 활성인 ACE2의 항염증 활동을 자극할 수 있고 덜 활동적인 ACE2의 항염증 활동을 자극할 수도 있습니다. 따라서 COVID-19를 제어하기 위한 잠재적 접근 방식이 될 수 있습니다(Murck, 2020).

3. HSP 매개 CoV-2 내성 대 면역 병리학

열충격 단백질(HSP)은 세포내 구획 사이의 단백질 폴딩 및 단백질 트래피킹에서 분자 샤페론 역할을 하는 세포내 단백질입니다. 산화 스트레스, 영양 결핍 및 방사선에 의해 점점 더 많이 나타납니다.

그러나 HSP는 완전히 알려지지 않은 메커니즘에 의해 세포외 환경으로 방출되지만 여러 선천적 면역학적 효과로 작용합니다. 중증 COVID-19 감염과 관련된 기존의 특정 동반이환 중 하나는 열충격 반응(HSR)의 상대적 결핍을 포함합니다(Heck et al., 2020). 충분한 HSR의 부족은 대부분의 만성 염증성 질환(Newsholme and de Bittencourt Jr, 2014)에서 바람직하지 않은 예후의 잠재적 원인으로 보고되었으며, COVID-19 사망 위험이 높은 그룹에서도 의심됩니다. (Heck et al., 2020).

선천성 면역 세포는 자극에 매우 민감하며 손상 부위로 몇 분(호중구)에서 몇 시간(단핵구/대식세포) 내에 세포를 빠르게 모집합니다. 이러한 빠른 반응은 주로 초기 단계에서 염증을 유발하는 NF-kB의 발현에 의해 조율됩니다(Oeckinghaus and Ghosh, 2009). Cyclooxygenase-2(COX-2)는 염증 유발성 아라키돈산 유래 프로스타글란딘(PG) 및 기타 지질 매개체뿐만 아니라 혈관 투과성을 증가시키고 도착 및 염증 세포의 활성화 및 조직 복구(Medzhitov, 2008). COX-2-에서 파생된 PG-E2는 시상하부 및 시상 전시각 영역에서 열감각 정보를 차단하여 발열을 유도하여 교감신경/부교감신경 열보존 기전을 활성화시켜 심부체온을 상승시킨다. Miragem 및 Homem de Bittencourt, 2017). 약 2–3 ºC의 온도 상승은 열충격 반응(HSR)을 촉발합니다(Singh and Hasday, 2013).

열이 발생하는 동안 바이러스 발아를 포함한 원형질막의 구조적 변화는 열 충격 인자 1(HSF-1) 활성화에 직접적인 역할을 합니다(Anckar and Sistonen, 2011). HSF-1의 활성화는 HSP의 전사, 사이토카인의 발현 및 초기 유전자 반응(Chen et al., 2005)을 조절하며(Chen et al., 2005) 염증의 프라이밍/작용 단계(Gilroy et al., 1999). HSR은 NF-kB 및 기타 다운스트림 염증 유발 신호를 차단하여 급성 염증을 분해할 수 있습니다(Gilroy et al., 1999; Newsholme and de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011).

HSF-1 활성화에 대한 반응으로 HSP70의 생산은 NF-kB와 그 억제제(I-kB)가 NF-kB가 핵으로 전위하는 것을 방해하는 복합체 형성과 관련이 있습니다(Chen et al., 2005)(그림 . 삼). HSP는 NLRP3 inflammasome의 활성화 후를 포함하여 일련의 염증 상태를 개선하는 항염증 샤페론입니다(de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003). RNA 결합 단백질의 NLRP3-의존성 카스파제-1- 매개 절단의 지속적인 활성화는 강력한 HSR을 촉진하기 위해 HSF-1의 발현 및 전사 활성을 모두 향상시킬 수 있습니다(Newsholme 및 de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar 등, 2011; Wang 등, 2013).

SARS-CoV-2 감염 후 사망은 종종 "사이토카인 폭풍"이라고 불리는 바이러스에 의해 유발된 염증 유발 사이토카인 방출의 증가로 인한 것으로 생각됩니다(Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). 또는 감염 후 강력한 HSR을 나타내는 사람들에서 HSR의 항염증 활성은 사이토카인의 억제/분해를 일으켜 사이토카인 폭풍을 예방할 수 있습니다(Tanaka et al., 2014). 클로로퀸(Gao et al., 2020), 하이드록시클로로퀸(Gautret et al., 2020), 글루코코르티코이드(Wu et al., 2020b), 재전달(Wang et al., 2020a), favipiravir(Cai et al., 2020)가 테스트되었지만 아직 큰 이점이 나타나지 않았습니다.

만성 염증성 질환에 대한 고열 치료의 여러 유익한 효과와 관련된 메커니즘이 완전히 밝혀지지는 않았지만 인간의 심부 체온을 38~39ºC로 올리면 산화질소로 인해 항염증 효과를 발휘할 수 있다는 가설이 제기되었습니다. NO) 기반 내피 기능 개선 및 만성 NO 유발 HSP70 발현(Krause et al., 2015). HSP는 마우스 대식세포에서 NLRP3 inflammasome 활성화 및 caspase-1 활성을 모두 억제할 수 있습니다(Levin et al., 2008). 따라서 고열 범위(38–39 ºC) 수준에서 심부 체온을 의도적으로 높이거나 유지하면 HSR의 항염증 활성을 활성화하고 대체 치료를 제공할 수 있습니다.

4. 구성적 열충격 반응 및 CoV에 대한 내성-2

구성적 열충격 반응은 진화적으로 보존된 선천적 스트레스 반응 시스템입니다. 정상적인 생리학적 조건에서는 낮은 수준으로 존재하지만 허혈, 철분 과부하, 산화제 및 감염과 같은 열적 및 비열적 자극을 포함한 과도한 자극에 반응하여 농도가 여러 배로 증가할 수 있습니다(Jaattel ¨ a, ¨ 1993). ; Jaattel ¨ ¨ a 및 Wissing, 1992; Villar et al., 1994). 스트레스 유발/만성 질환 유발 HSP 축적은 강력한 세포 보호제로 간주됩니다(Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). 사하라 이남 아프리카의 주변 온도는 HSR의 강력한 자극제가 될 수 있으며 SARS-CoV-2에 대해 중요한 역할을 할 수 있습니다.

아프리카 국가의 SARS-CoV 전염병은 콩고민주공화국에서만 000 총 사망자 수를 약 300명으로 추산한 Chad Wells와 동료(Wells et al., 2020)의 관점을 잃고 있습니다. 그러나 그들의 예측은 아프리카 국가에서 SARS-CoV-2의 전염성, 증상이 나타나는 감염자의 비율, 선천적 면역 세포의 반응을 포함하여 역학 관계에 대해 알려진 것이 거의 없기 때문에 잘못된 것으로 입증되었습니다. 우리는 아프리카의 테스트 능력과 수집된 데이터의 품질이 부족하다는 것을 알고 있지만 SARS-CoV-2의 낮은 사망률에 대한 과학적 증거가 부족하여 - 사하라 아프리카 국가들은 잠재적으로 HSR과 항염증 효과를 자극하여 SARS-CoV-2 감염으로 인한 염증을 해소할 수 있습니다.

또한 COVID-19 발병 사례는 이전 SARS-CoV-1(Araujo and Naimi, 2020)와 마찬가지로 비교적 서늘하고 건조한 환경에서 클러스터링 패턴을 나타냅니다. COVID-19 기상 모델에 따르면 따뜻하고 추운 기후는 바이러스 확산에 유리한 반면 건조하고 열대 기후는 덜 유리합니다(Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). 그러나 이 모델은 사하라 사막 이남 아프리카와 동남아시아에서 여전히 불확실합니다(Araujo and Naimi, 2020). 기후는 SARS-CoV2를 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다(Araujo and Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020).

고열 치료를 통한 면역 염증 균형의 회복이 제안되었으며(Cohen, 2020), 면역 억제 접근법을 사용하지 않고 만성 자가 면역 질환을 치료하기 위한 유망한 치료 옵션이 될 수 있습니다(Tukaj and Kaminski, 2019). 온열 요법으로 인한 열 스트레스는 병원체의 직접적인 억제, 면역 체계의 선천적 및 적응적 전사 유전자 모두의 자극, 염증을 분해하는 조절 과정의 활성화, 사이토카인 폭풍의 예방을 통해 바이러스 감염을 완화하는 것으로 나타났습니다. 과도한 조직 손상을 유발합니다(Evans et al., 2015). 열 개입은 미생물 제어의 가장 오래된 형태 중 하나이며 오늘날에도 병원체를 제어하고 박멸하는 가장 일반적인 방법 중 하나입니다. 60ºC에서 30분 또는 65ºC에서 15분 또는 80ºC에서 1분 동안 온도를 조절하면 코로나바이러스 감염이 최소 4배 감소하는 것으로 나타났습니다(Cohen, 2020). 그러나 생체 내에서 SAR-CoV-2를 분해하는 데 필요한 치료 온도, 습도 및 시간은 아직 결정되지 않았습니다.

역학적 증거에 따르면 사우나 목욕을 자주 하면 폐렴 위험이 감소하고(Kunutsor et al., 2017a) 호흡기 바이러스 감염 발생률이 감소합니다(Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). 또한 43℃ 이상의 따뜻하고 습한 공기를 30분 동안 흡입하면 바이러스 발산을 줄이고 감기 증상을 완화할 수 있습니다(Tyrrell et al., 1989). 뜨거운 공기의 흡입은 비리온이 처음 머무르는 사골동에서 비리온을 직접 억제하거나 비활성화함으로써 면역계의 첫 번째 방어선에 중요합니다(Conti et al., 1999).

전신 열 적용은 또한 열의 영향을 모방하여 HSR 경로에 의존하는 면역 체계의 두 번째 방어선을 지원하는 것으로 입증되었습니다(Schieber and Ayres, 2016). 발열 범위의 더 높은 온도는 면역 세포를 활성화하고 세포막 유동성을 촉진하며 세포 분화 및 바이러스 항원 활성화를 증가시켜 바이러스 위협에 신속하게 대응할 수 있습니다. 감염의 첫 징후에서 상기도에 직접 열을 가하면 비리온을 억제하거나 비활성화하는 역할을 할 수 있습니다. 세포를 45℃에 20분 동안 노출시키면 면역 세포가 적절한 HSP를 방출하도록 자극하고 라이노바이러스 증식을 90% 이상 억제합니다(Conti et al., 1999). 항바이러스 충혈 완화제와 함께 유칼립투스, 페퍼민트, 라벤더와 같은 에센셜 오일을 첨가한 증기 흡입은 점액섬모 제거를 촉진하고 바이러스 부하를 줄이는 데 도움이 될 뿐만 아니라 신체적, 심리적 완화를 제공할 수 있습니다. 이 가설은 SARS-CoV-2 환자를 치료할 때 재평가와 주의가 필요합니다.

현재 COVID-19 치료에 열을 사용하여 계획되거나 설계된 임상 연구는 없지만 열은 이 환경에서 오랫동안 전통적으로 사용되었습니다. 화상, 경련, 현기증 및 졸도, 열탈진, 열사병과 같은 치료의 위험을 최소화할 뿐만 아니라 치료 중 교차 감염의 위험을 최소화하기 위해 향후 연구를 설계하고 임상 실습을 알리기 위해 열 기반 임상 프로토콜이 필요합니다.

흥미롭게도 박쥐는 타의 추종을 불허하는 HSP 기반 항염증 HSR을 나타내며 퇴행성 질환이나 사이토카인 폭풍을 나타내지 않습니다(Ahn et al., 2019). 박쥐 면역 세포는 바이러스/박테리아 및 무균 자극에 대한 반응으로 NLRP3 인플라마좀 활성화를 계속 억제합니다(Ahn et al., 2019). MERS 코로나바이러스를 포함한 다른 바이러스에 대해서도 바이러스를 물리치는 능력에 영향을 미치지 않고 동일한 일이 발생합니다(Ahn et al., 2019). 지속적인 염증 반응은 HSP70- 유도 항바이러스 인터페론-감마와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.

IFN을 통한 (IFN-) 생산(Jacquemin et al., 2017)은 HSP 발현을 조절하여 열 충격 유전자의 전사율을 더욱 강화하고 HSP를 코딩하는 mRNA의 안정성을 증가시킵니다(Zhao et al., 2002). 박쥐에서 IFN-은 또한 바이러스 감염 세포에서 cyPG 유도 HSP70 합성을 강화할 수 있으며(Pica et al., 1996), IFN- - 유도 합성 및 HSP70의 세포외 엑소좀 경로를 향한 방출은 영향을 받지 않는 수지상 세포에 영향을 미칩니다. 세포(Bausero et al., 2005). 박쥐의 HSR은 바이러스로 유발된 ER 스트레스에 대한 지속적인 빠른 단백질 분해 반응과 조직 손상을 방지하기 위한 염증의 빠른 해결을 보여줍니다. 종의 차이에도 불구하고 HSR을 포함하는 박쥐와 인간의 항바이러스 및 항염증 보호 경로 사이의 비교 생리학 및 유사성은 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍을 피하거나 치료하는 방법에 대한 몇 가지 단서가 될 수 있습니다.

5. mRNA 또는 벡터 기반 코로나 면역에 대한 선천적 면역 반응

현재 백신을 사용하여 전 세계 인구를 보호하려는 노력은 전염병에서 벗어날 수 있는 가능한 경로를 제공할 수 있으며 백신은 전 세계적으로 승인되었습니다. 이 백신의 목표는 코로나바이러스가 인간 세포를 마스킹하는 데 사용하는 스파이크 단백질을 표적으로 하는 SARS-CoV-2 항원 조각을 인식하도록 면역 체계를 유도하고 훈련시키는 것입니다. Pfizer/BioNTech 및 Moderna가 개발한 승인된 백신은 mRNA 및 지질 나노입자(LNP) 전달 기술을 사용하는 반면, AstraZeneca, Johnson 및 Johnson 및 Gam-COVID-vac(Sputnik V)의 승인된 제형은 비복제 재조합 아데노바이러스 내에 DNA를 포함합니다. (AdV) 벡터 시스템(Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Pfizer/BioNTech(BNT162b2)와 Moderna(mRNA1273)의 백신은 모두 mRNA 백신으로, COVID-19에 대한 90~95%의 효능 성공을 보고했습니다(Baden et al., 2021; Polack et al., 2020). 반면 AdV 백신(ChAdOx1 nCoV-19)과 Gam-COVID-vac(Sputnik V)는 평균 70%의 효능과 COVID-19에 대해 91%의 보호 효과가 있습니다(Logunov et al., 2021; Voysey 외, 2021). 면역 반응을 동원하는 백신, 보호의 내구성 및 새로운 변종에 대해 추가로 최적화하는 방법에 대해서만 알려진 것이 거의 없습니다.

그러나 백신은 주사 2~4주 후에 항체와 바이러스 T 세포를 중화시키고(Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021), 선천적 적응 반응을 유발하여 적응 면역을 유도하지 않고 자극하는 것으로 보고되었습니다. 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 전신 염증. mRNA 백신은 면역원(바이러스 단백질을 암호화함)과 보조제(Th 또는 Th2 반응을 활성화할 수 있음)로 기능합니다. ssRNA(single-stranded RNA) 또는 dsRNA(double-stranded RNA)가 유입되면 다양한 엔도솜 및 세포질의 선천성 면역 센서에 의해 인식됩니다. Endosomal Toll-like 수용체(TLR3 및 TLR7)는 dsRNA에 결합하고 염증성 케모카인의 발현을 자극하는 주요 TLR이며 MDA5, RIG-I, NOD2 및 PKR과 같은 inflammasome의 구성 요소는 시토졸에서 ssRNA 및 dsRNA에 결합합니다. 유형 I 인터페론 및 다중 염증 매개체의 세포 활성화 및 생성에 대한 것입니다(Pardi et al., 2018).

림프절 나노입자(LNP) 운반체는 단백질 번역이 일어나도록 촉진하는 림프계로의 안전한 표적 전달을 위해 mRNA를 보호하는 데 도움이 됩니다(Pardi et al., 2018). 일단 LN에 들어가면 LNP는 수지상 세포(DC)에 의해 삼켜지고, 이어서 적응 면역 반응의 활성화를 위해 T 세포에 항원을 생성하고 제시합니다. AdV 백신은 면역원을 암호화하는 DNA를 감싸는 바이러스 입자와 함께 존재하지만 고유한 보조제 특성도 포함합니다. AdV 주사 후, 수지상 세포 및 대식세포는 선천 면역을 자극하여 감염된 폐에서 TLR9-유도 I형 인터페론 분비를 비롯한 여러 패턴 인식 수용체에 관여합니다(Sayedahmed et al., 2020).

mRNA 백신은 TLR9에 결합하지 않지만 두 백신 모두 유형 I 인터페론 생산에 관여합니다. I형 인터페론 생산에 관여하는 수지상 세포 및 기타 세포는 S 단백질을 암호화하는 백신 유래 핵산을 흡수하여 항원 및 염증 신호를 모두 자극하여 림프절에서 T 세포를 활성화하여 SARS-SARS에 대한 적응 면역을 동원합니다. 코로나-2. mRNA 및 AdV 백신은 S 단백질의 세포내 생산과 선천적 면역 반응을 촉진하여 CD8 플러스 및 CD4 플러스 T 세포 모두 효과기 및 기억 하위 집합으로 분화하도록 합니다. I형 인터페론의 백신 구동 생산은 염증 및 세포독성 매개체를 생성하는 CD4 플러스 및 CD8 플러스 이펙터 T 세포의 분화를 촉진하고, CD4 플러스 T 여포 헬퍼(TFH) 세포는 항체 분비 형질 세포로의 B 세포 분화를 촉진합니다. 이러한 2차 염증 반응은 '훈련된 면역'(Yao et al., 2018)이라는 현상을 통해 대식세포와 같은 선천 세포에 단기적인 변화를 제공할 수 있으며, 이를 활성화시키는 초기 주입부터 기억 T 세포와 B 세포의 활성화 I형 인터페론은 T 세포 기억을 증폭하고 B 세포 분화와 생존을 촉진하므로 백신 관련 염증이 장기 면역 기억의 생성을 촉진하고 촉진할 수 있음을 시사합니다.

6. 결론

이 리뷰는 당시에 작성되었습니다. 전 세계 SARS-CoV-2 감염률은 1억 6400만 명을 넘어섰고 300만 명 이상이 사망했으며 전 세계적으로 점점 더 확산되고 있습니다. 이 리뷰의 이전 정보와 새로운 정보는 COVID-19 치료에 대한 희망과 해결책을 제공합니다. 현재 이해에 따르면 SARS-CoV-2는 주로 접촉 및 호흡기 비말을 통해 전파됩니다. 어떤 상황에서는 공기를 통한 전파가 실내외에서 모두 발생할 수 있습니다.

TLR이 COVID-19 감염에 유해하고 유익한 영향을 미친다는 가설을 세울 수 있습니다. SARS-CoV 및 MERS의 오래된 데이터는 COVID-19 감염에서 선천 면역 및 적응 면역 구성 요소의 정확한 역할을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. TLR7/8만이 COVID-19의 ssRNA를 인식하는 반면 TLR3, TLR4 및 TLR6은 COVID-19 감염에 관여할 수 있습니다. SARS-CoV-2 감염에서 TLR의 치료 및 유해 효과를 결정하기 위해 길항제와 작용제 모두의 사용을 조사해야 합니다. 감염 단계는 TLR 관련 유형을 결정하는 데에도 중요합니다. 또한 인플라마솜의 과도한 활성화 및 NET 형성의 감쇠도 치료 목표가 될 수 있습니다. 마지막으로, 생물정보학 연구는 TLR과 COVID의 단백질 및 RNA-19의 상호작용을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

최근 연구에 따르면 SARS-CoV-2 감염을 포함한 특정 병원체에서 NLRP3는 특정 리간드를 감지하고 카스파제-1를 활성화하며 바이러스 감염에 중요한 역할을 하는 다양한 전염증성 사이토카인의 방출을 유도할 수 있음이 입증되었습니다. (Komune et al., 2011). 몇 년 전, 바이러스와 NLRP3 인플라마좀 사이의 관계를 조사하기 위한 노력이 있었습니다. 바이러스 RNA, 바이로포린 및 감염성 바이러스 입자는 NLRP3 인플라마솜을 활성화합니다(Chen and Ichinohe, 2015). 대부분의 RNA 바이러스 감염은 이온 채널과 ROS 모델을 조절하여 NLRP3 inflammasome을 활성화하거나 억제합니다. K 플러스 유출은 NLRP3 활성화에 중요한 역할을 하지만 Ca2 플러스 채널과 ROS 모델은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다.

현재 박쥐 연구는 매력을 얻고 있습니다. 비행 외에도 다양한 생물학적 특성이 포유류 중에서 박쥐를 독특하게 만듭니다. Bat1K 컨소시엄147과 같은 연구 기관과 단일 세포 RNA 시퀀싱을 사용하는 기술을 통해 박쥐의 면역 세포 집단과 특정 기능 및 경로를 공정하고 심층적으로 특성화할 수 있습니다. 박쥐 숙주 방어 면역 내성 및 균형 바이러스 염증은 탁월한 건강을 부여합니다. 이러한 항상성 균형을 유지하기 위해 박쥐가 사용하는 주요 조절기와 기계는 인간의 바이러스의 수많은 염증성 질병을 제어하고 퇴치하는 데 귀중한 교훈입니다.

우리는 HSR이 염증 해결을 위한 필수 경로임을 제안합니다. 마지막으로 HSR 활성제의 사용이 잠재적으로 COVID-19 합병증을 완화할 수 있으므로 조사해야 한다고 제안합니다. 그러나 지속적인 염증 반응은 HSP 발현을 조절하는 IFN을 통한 HSP70- 유도 항바이러스 인터페론-감마(IFN- ) 생성(Jacquemin et al., 2017)과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 열 충격 유전자 및 HSP를 암호화하는 mRNA의 안정성 증가(Zhao et al., 2002).

SARS-CoV-2에 대해 현재 권장되는 새로 개발된 백신은 성공적인 것으로 입증되었지만 이러한 백신의 투여는 소인이 있는 일부 그룹의 자가 면역 발현과 관련이 있습니다. 이러한 백신은 자연 감염 자체보다 더 현저한 위험을 초래하지 않는다는 것이 입증되었으며, 또한 환자와 임상의 모두 주로 데이터 부족으로 인해 자가 면역 질환의 재발 또는 악화에 대한 잠재적 위험에 대해 우려하고 있습니다. 관련된 백신 접종 위험을 피하는 것은 백신 거부로 이어지지 않아야 하며, 임상시험은 이러한 집단에서 새로 구현된 백신/보조제의 근본적인 면역학적 메커니즘을 명확히 할 것입니다.

저자 기여

저자는 원고를 적극적으로 기여하고 공동 집필했습니다. JD와 HS는 원고의 내용과 문헌을 정의했습니다. JD가 수치를 준비했습니다.

경쟁 이해관계 선언

모든 저자는 경쟁적인 관심 없이 비판적으로 검토했으며 이 원고 내용의 최종 버전을 출판하도록 승인했습니다.

승인

이 원고를 작성하는 동안 도움을 주신 Thomas Ragnar Wood 박사에게 진심으로 감사드립니다.

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