신경퇴행성 질환의 병인에 대한 통찰: 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스에 초점 5부
Jul 17, 2024
7.2. 파킨슨병의 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 삼음
현재 PD에 처방되는 치료법은 1-아미노산 탈탄산효소 억제제가 포함된 레보도파, 도파민 작용제(프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴), MAO-B 억제제(셀레길린, 라사길린), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제(엔타카폰) 및 항콜린제입니다. 불응성 사례는 수술적 심부 뇌 자극 절차를 받을 수 있습니다.
카테콜은 기억, 학습, 사고와 같은 인간의 인지 기능에 중요한 역할을 하는 신경 신호 전달을 촉진하는 강력한 신경 전달 물질입니다. 많은 연구에서 카테콜과 기억력이 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀졌습니다.
연구에 따르면 카테콜은 인간 인지의 핵심 영역인 대뇌피질, 해마, 대상이랑에 주로 나타난다. 따라서 카테콜의 부족과 결핍은 사람들의 인지 및 기억 능력 저하로 이어질 것입니다.
또한, 카테콜은 장기 기억의 생성과 저장을 촉진하여 학습 내용, 경험, 감정을 더 잘 기억하도록 도와줌으로써 세상에 대한 이해를 심화시키고 사고 능력과 창의성을 향상시키며 성공을 촉진합니다. 우리의 직업과 삶.
또한 최근 몇 년간의 일부 연구에서는 카테콜이 인간의 기억 기능에 중요한 영향을 미칠 뿐만 아니라 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 일부 신경퇴행성 질환을 예방하고 치료하는 데 도움이 될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 그러므로 차, 코코아, 건포도 등 카테콜이 풍부한 음식을 더 많이 섭취하고 좋은 생활습관과 식습관을 유지하여 뇌를 보호하고 인지력과 기억력을 증진시켜야 합니다.
요약하자면, 카테콜과 기억은 불가분의 관계에 있습니다. 우리는 낙관적인 태도를 유지하고 자기인식과 기억력을 향상시키는 방법을 적극적으로 모색해야 합니다. 이는 삶의 어려움에 더 잘 대처하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 정신적, 육체적 건강을 보호하는 데도 도움이 됩니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 기억력을 크게 향상시킬 수 있으며, 이는 뇌의 산화 및 염증 반응을 줄여 신경계의 건강을 보호하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.
증상 완화에는 도움이 되지만, 이들 접근법 중 어느 것도 신경퇴행 과정을 방해하지 않으며, 레보도파 대사로 인한 신경퇴행 가속화 및 그에 따른 산화 스트레스 증가에 대한 우려가 제기되었습니다[416].
PD 치료의 최근 개발은 α-시누클레인의 증식을 제한하는 면역요법, GDNF(신경교세포 유래 신경영양 인자)와 같은 신경영양 인자, 손실된 기능을 대체하기 위한 세포 기반 및 유전적 접근법을 사용하는 재생 요법에 중점을 두고 있습니다. 도파민성 뉴런, 비도파민성 신경전달을 표적으로 삼아 신경전달물질 사이의 균형을 재구축하거나, 신경염증 반응을 방해하거나, 정위적 수술적 치료를 개선합니다.
미토콘드리아 기능을 지원/개선하고 산화 스트레스를 표적으로 삼는 것과 관련하여 지금까지 수행된 임상 시험과 그 결론은 아래에 설명되어 있습니다. 크레아틴은 항산화제 역할을 하며 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다[418].
2006년에 보고된 예비 연구에서는 2년간 매일 2~4g 크레아틴을 투여한 후 PD환자의 UPDRS 점수가 개선되지 않았지만[419], 미노사이클린과 크레아틴에 대한 후속 2상 다기관, 이중 맹검, 예비 연구에서는 질병 진행을 늦추는 효능을 테스트하기 위해 치료되지 않은 초기 PD 환자 195명을 대상으로 실시되었으며(국립 신경 장애 및 뇌졸중 파킨슨병 신경 보호 시험, NCT00063193) 유망한 결과를 보였으며[420], 더 큰 규모의 3상 이중 맹검, 병렬 그룹이 이어졌습니다. ,위약 대조 연구(NET-PD LS-1, NCT00449865)는 1741명의 참가자를 등록하여 5년 동안 하루 10 크레아틴을 투여했지만 임상적 결과의 개선을 보여주지 못했습니다[421].
비타민 E는 또한 여러 연구에서 평가되었지만 결과는 엇갈렸습니다. 인구 기반 연구에서 비타민 E 섭취와 PD 발생 사이에 부정적인 연관성이 나타난 후[422], 유사한 후속 연구에서는 식이 항산화제와 관련된 PD 위험 감소를 확인하지 못했습니다[423].
파일럿 공개 라벨 연구에서는 질병 진행을 늦추는 토코페롤의 효능을 평가하고 비타민 E가 레보도파 치료의 필요성을 2.5년 연기할 수 있다고 주장했습니다[424]. 이는 후속 다기관, 무작위, 위약 대조 연구의 결과와 모순됩니다. (DATATOP)은 800명의 환자를 대상으로 레보도파 요법의 필요성을 촉발하는 장애 발병에 대한 셀레길린 및/또는 토코페롤 대 위약의 효과를 평가하기 위해 수행되었으며[425] 셀레길린에 대해서는 유익한 효과가 발견되었지만 토코페롤에 대해서는 유익한 효과가 발견되지 않았습니다.
현재 PD의 운동 장애 지연에 대한 토코트리에놀의 효능을 평가하기 위해 2상 파일럿, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(NCT04491383)이 싱가포르에서 100명의 참가자를 모집하고 있습니다[394].
복합체 I 활성이 PD에서 감소된 것으로 밝혀졌기 때문에 복합체 I과 II에 대한 항산화제이자 전자 수용체인 코엔자임 Q10이 합리적인 접근 방식으로 보였습니다. 80명의 초기 단계 PD 환자를 등록한 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서는 하루 300~1200mg의 코엔자임 Q10이 용량 의존 방식으로 장애를 크게 줄일 수 있음을 보여주었습니다[426].
그러나 600명의 참가자가 포함된 대규모 3상 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험(QE3, NCT00740714)에서는 매일 1200 또는 2400mg의 코엔자임 Q10에 대한 임상적 이점을 보여주지 못했습니다[427]. 코엔자임 Q10의 감소된 BBB 투과성을 극복하기 위해 나노 분산 용액으로 300mg(보조효소 Q10 1200mg에 해당)/일 용량을 3상 임상시험(NCT00180037)의 참가자 132명에게 전달했지만 역시 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 결과 [428].
아미토콘드리아 표적 합성 조효소 Q10 유사체인 MitoQ는 양전하와 친유성 특성을 갖고 있어 BBB를 쉽게 통과하여 미토콘드리아 내에 축적될 수 있습니다.
그러나 128명의 참가자가 등록된 2상 임상 시험(NCT00329056)[429]에서 질병 경과를 변경하지 못했습니다. 글루타티온은 여러 임상 시험에서 테스트된 내인성 항산화 분자입니다.
환원된 글루타티온 1200mg/일의 정맥 투여는 장애를 크게 개선하는 것으로 나타났지만[430], 700mg 글루타티온/일을 IV로 투여한 후속 시험에서는 이러한 결과를 확인하지 못했습니다[431].
1단계 안전성 시험(NCT01398748) 후, 비강 내 투여된 글루타티온은 45명의 참가자를 대상으로 12주 동안 2b단계 연구에서 질병 진행에 대한 효능을 테스트했지만((in) GSH, NCT02424708) null 결과가 나타났습니다[432].
다른 식이 항산화제에 대한 연구는 비임상 단계이지만, 이들 화합물의 BBB 침투가 좋지 않다는 점을 고려하면[433] 임상 환경에서 성공적으로 전환될 가능성은 낮습니다.
양친매성인 멜라토닌은 BBB를 통과하여 중추신경계에서 항산화 활성을 나타낼 수 있습니다. 동물 모델에서 유망한 결과를 얻은 후, 18명의 PD 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 4주 동안 하루 3mg의 멜라토닌을 운동 능력과 수면의 질에 미치는 영향으로 평가했습니다.
수면 장애는 PD의 일반적인 불만 사항이며 인지 저하에 대한 보다 공격적인 과정과 보다 빠른 진행을 예고할 수 있습니다[434]. 이 시험에서는 멜라토닌이 주관적인 수면의 질을 향상시켰지만 운동 능력에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다[435].
흑질 뉴런의 철분 함량이 높고 ROS 생성에 철분이 관여한다는 점을 감안할 때, 철 킬레이트제의 효능은 22명의 참가자를 대상으로 한 파일럿 연구(DeferipronPD, NCT01539837)에서 먼저 평가되었으며 유의미하지 않은 운동 개선을 보였습니다[436]. 활성군에 37명의 환자, 위약군에 40명의 환자를 등록한 2/3상 시험(FAIR PARK-I, NCT00943748)에서는 실질암의 철분 감소와 운동 개선이 나타났습니다[437].
현재 372명의 참가자를 등록하는 확장된 임상 시험(FAIR PARK-II, NCT02655315)이 활성화되어 있지만 모집은 진행되지 않습니다[394].
PPAR 보조활성화제-1(PGC-1) 작용제, Nrf2 강화제 또는 천연 항산화 화합물과 같은 다른 물질은 PPAR 보조활성화제-1 작용제인 피오글리타존을 제외하고는 전임상 단계에만 있습니다[415]. 210명의 PD환자(NCT01280123)에게 1일 15~45mg의 용량을 투여한 결과 상당한 운동 효과가 나타나지 않았습니다[438].
7.3. ALS의 산화 스트레스와 미토콘드리아 표적으로 삼기
수년 동안 ALS에서 유일하게 승인된 치료법은 흥분독성 신경 세포 사멸을 방해하는 글루타메이트 길항제인 리루졸이었습니다[439]. 에다라본(3-메틸-1-페닐{{ 3}}피라졸린-5-1 또는 MCI-186)인 FDA는 2017년에 이 분자를 ALS에 사용하도록 승인했습니다[440].
Edaravone은 하이드록실 및 퍼록실 라디칼, 과산화수소 및 퍼옥시니트라이트의 자유 라디칼 제거제 역할을 하며[441] Nrf2/HO{2}} 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 사멸로부터 세포를 보호합니다[440]. 이로써 적당한 임상적 이점을 제공합니다. .수면-각성 주기 조절에 관여하는 내인성 분자인 멜라토닌은 항산화 특성도 나타냅니다[442].
ALS 환자에서는 운동 장애의 진행이 느려졌습니다[443]. 그러나 ALS에서 멜라토닌을 사용한 임상 시험은 현재 진행 중입니다[394]. 알파-리포산은 하이드록실 라디칼 제거제이며 ERK/PI3K/Akt 경로를 유도하여 항산화 유전자의 발현을 조절합니다.
ALS에서의 안전성과 효능은 현재 절강대학교 의과대학에서 실시한 근위축성 측삭 경화증에서 리포산의 신경보호 효과 탐색(NCT04518540) 시험에서 리루졸과 비교되고 있습니다[394].
프라미펙솔과 같은 도파민성 약물은 산화 스트레스[444] 및 글루타메이트 흥분독성[445]을 감소시킵니다. 덱스프라미펙솔의 안전성과 유효성은 여러 임상 1, 2, 3상 연구에서 평가되었습니다.
지금까지 942명의 참가자를 등록한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구(EMPOWER, NCT 01281189)에서 발표된 결과는 우수한 안전성 프로필을 나타냈지만 위약과 비교하여 치료군의 효능은 유의미하지 않은 것으로 나타났습니다[446] 2상 무작위 이중 맹검 안전성 및 내약성 연구(NCT00647296)의 유망한 결과에도 불구하고[447].
확장 단계의 결과인 NCT01622088이 아직 기다리고 있습니다[394]. 현재 PD 치료에 사용되는 또 다른 약물인 모노아민 산화효소 B 억제제인 라사길린은 항산화 및 항세포사멸 활성을 나타내어 ALS의 잠재적인 치료 옵션이 됩니다.
그 안전성과 효능은 36명의 참가자를 등록한 공개 라벨 시험(NCT01232738)의 두 가지 2상 시험에서 평가되었으며, 임상 과정은 개선되지 않았지만 감소된 세포사멸을 제안했습니다[448]. 두 번째 2상, 이중 맹검, 위약 대조 시험 (NCT017866030) 유효성을 평가했는데, 12개월 치료 후 null 결과가 나타났습니다[449].
식이 항산화제와 항산화 식품 보충제도 여러 실험을 통해 테스트되었습니다. ALS에 고용량의 코엔자임 Q10을 사용한 2상 시험(NCT00243932)에서는 3상 시험을 정당화할 증거가 불충분하다고 결론을 내렸으며[450], ALS 환자 치료를 위한 식품 보충제를 사용한 1상 시험은 중단되었습니다. [394].
그러나 계획되었지만 아직 모집되지 않은 두 가지 추가 연구에서는 비타민 E, N-아세틸 시스테인 및 L-시스테인(MICABO-ALS, NCT04244630)을 함유한 코엔자임 Q10과 리포좀 폴리페놀인 레스베라트롤 및 커큐민(NCT04654689)의 안전성과 효능을 평가할 것입니다. ) ALS 환자의 경우.
8. 결론
신경퇴행성 질환의 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스를 표적으로 하는 약물의 반복적인 실패로 인해 임상 진단 시점에 이러한 개입을 시작하는 것은 아마도 너무 늦은 것으로 보입니다.
모욕에 대한 뇌의 탄력성으로 인해 설명된 병원성 연쇄 및 루프는 이미 본격화되었으며 임상 증상으로 진단이 가능해지면 이미 상당한 신경 손실이 발생했습니다. 가족성 신경퇴행성 질환에 대한 유전자 검사를 통해 전임상 단계에서 이러한 치료법을 시작할 수 있습니다.
현재의 의료 시스템은 인구 전체에 대한 광범위하고 침습적인 평가를 감당할 수 없기 때문에 건강한 생활 방식을 장려하고 항산화제를 많이 섭취하고 외인성 산화제를 피하면 신경 퇴행성 질환의 발병을 지연시킬 수 있습니다.
진행 중인 연구가 인구 노령화로 인해 세계적인 위협이 되고 있는 이러한 질병의 발병을 방해하는 보다 효율적인 다중 모드 분자를 제공할 수 있기를 바랍니다.
자금 지원: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
감사의 말: 저자는 이 흥미로운 주제별 컬렉션을 편집한 José L. Quiles와 이 리뷰에 감사를 표한 두 명의 익명 리뷰어에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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