신경퇴행성 질환의 병인에 대한 통찰: 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스에 초점 2부
Jul 16, 2024
여러 번역 후 변형도 미토콘드리아 역학을 조절합니다. Drp1 인산화는 인산화 부위에 따라 핵분열이나 융합을 자극할 수 있습니다.
신경과학의 지속적인 발전과 함께 미토콘드리아 역학과 기억 사이에 밀접한 관계가 있다는 사실이 점점 더 많은 연구에서 밝혀지고 있으며, 이는 긍정적이고 진보적인 의미를 갖습니다.
미토콘드리아는 세포의 중요한 기관으로 두 가지 주요 기능을 가지고 있습니다. 하나는 세포에 에너지를 제공하는 것이고, 다른 하나는 세포 발달과 생명 활동을 조절하는 것입니다. 미토콘드리아의 기능은 세포 건강뿐만 아니라 인체의 신체 건강과도 밀접한 관련이 있습니다. 인간의 기억도 그 중 하나입니다.
연구에 따르면 인간의 뇌에서는 미토콘드리아 밀도 증가, 미토콘드리아 이동 및 미토콘드리아 재생과 같은 미토콘드리아 역학에 많은 변화가 발생한 것으로 나타났습니다. 이러한 변화는 뇌 신경세포의 건강과 관련될 뿐만 아니라 뇌 기억력 향상과도 밀접한 관련이 있습니다.
특히, 미토콘드리아 역학은 뇌 뉴런 간의 정보 전달을 촉진하여 기억과 학습의 형성, 강화 및 재생을 촉진할 수 있습니다. 또한 익스트림 스포츠 등의 스포츠는 미토콘드리아 밀도의 증가를 촉진하여 뇌의 기억력과 인지능력을 향상시킬 수 있습니다.
그러므로 우리는 미토콘드리아 역학의 발달을 촉진하고 기억력과 인지 능력을 향상시키기 위해 운동, 건강, 좋은 식습관 개발 등 신체 건강에 유익한 일부 활동에 적극적으로 참여해야 합니다. 동시에 휴식에도 주의를 기울이고, 스트레스를 줄이고, 건강을 유지하여 미래의 삶을 적극적으로 치료해야 합니다.
요약하자면, 미토콘드리아 역학과 기억 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 활동적인 생활 방식과 건강한 습관은 미토콘드리아 역학의 발달에 유익하며, 이를 통해 뇌의 기억력과 인지 능력을 향상시킵니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.
MFF의 인산화는 Drp1 모집과 그에 따른 미토콘드리아 분열을 증가시키는 반면[102], 아세틸화된 Mfn1의 유비퀴틴화는 프로테아솜 분해를 촉진합니다[103]. ERK에 의한 Mfn1의 인산화는 미토콘드리아 융합을 억제하여 세포사멸을 촉진합니다[104].
특정 영양 상태는 또한 이 두 과정 사이의 균형을 간접적으로 조절합니다. 기아는 융합되고 긴 미토콘드리아로 이어지는 반면, 영양이 풍부한 환경은 단편화된 미토콘드리아를 동반합니다[105,106].
3.4. 자가포식
자가포식은 단백질 합성과 제거, 소기관 생물 발생 및 분해 사이의 균형을 유지하여 세포 건강을 촉진하는 또 다른 필수 단계입니다. 톨리소좀 분해를 위해 표적 화물이 운반되는 방식에 따라 자가포식은 다음과 같이 분류될 수 있습니다.
- 이중막 소포인 자가포식소체가 형성되어 리소좀과 융합한 후 리소좀의 산성 가수분해효소에 의해 내용물이 분해되는 거대자가포식;
- 미세자가포식(Microautophagy)은 리소좀이 막 퇴화 후 분해되는 다양한 세포질 화합물을 감싸는 과정입니다[109].
- 샤페론 매개 자가포식은 샤페론이 손상된 단백질과 리소좀 막의 수용체에 결합한 후 분해를 위해 단백질을 리소좀으로 이동시키는 과정입니다[110].
손상된 미토콘드리아에 대한 자가포식은 미토파지라고도 알려져 있습니다. 첫 번째 스테인 미토파지 개시는 분리막인 자가포식소체(autophagosome)의 형성으로, 이는 MAM, ER의 막 또는 원형질막에서 유래된 것으로 믿어지며[111,112], 이어서 ULK1(Unc{{ 4}}kinase1, Atg 13 및 101(자가포식 관련 단백질) 및 FIP200(초점 접착 키나아제 계열 상호작용 파트너 200)과 유사합니다[113]. 사전 개시 복합체는 클래스 III 포스파티딜이노시티드 3-키나아제(PI3K)를 모집합니다. beclin1, Atg 14, 자가포식 및 beclin 1 조절자(AMBRA1)뿐만 아니라 혈관 단백질 분류 34 및 15(Vps 34 및 15)를 통해 포스파티딜이노시톨3-인산염(PI3P)을 생성합니다.
Pi3P는 개시 복합체로도 알려져 있습니다[114]. 활성화 후, 두 복합체 모두 phagophore의 핵 생성 부위로 이동합니다[108]. PI3P는 포스포이노시티드(WIPI)와 상호작용하는 WD 반복 단백질 및 FYVE 도메인 함유 단백질과 같은 다른 IM 위치 단백질을 인식하고 상호작용하며[115] 식세포에서 Atgs의 일련의 접합을 유도하여 pro-LC3의 절단으로 정점에 이릅니다. (경쇄 3)은 Atg4에 의해 LC{11}}I로 전환되고, 포스파티딜에탄올아민에 의해 LC{12}}II로 추가로 변형되어 분리막이 신장되고 폐쇄됩니다[116,117].
Υ아미노부티르산 A형 수용체 관련 단백질(GABARAP)과 GABARAP 유사 1 단백질(GABARAPL1)은 자가포식소체 확장에서 LC3와 유사한 역할을 하는 것으로 여겨집니다[118].
신호 단백질 mTOR(포유류의 라파마이신 표적)은 자가포식을 강력하게 조절합니다. 기아 상태에서 발생하는 mTOR의 억제는 Atg13을 탈인산화하고 활성화하여 미토파지 과정을 촉발합니다[119].
성장 인자와 세포 영양소가 풍부할 때 mTOR는 Atg 13을 인산화하여 ULK1과의 결합 및 FIP200 모집을 방지합니다[107]. 자가포식소체와 리소좀의 융합은 리소좀 막횡단 단백질인 Rab7과 LAMP{5}}에 의해 매개됩니다[120,121]. 융합 후, 주로 카텝신인 리소말렌자임은 자가포식소체의 함량을 저하시킵니다.
비수용체 매개 미토파지에서 미토파지 유도 과정은 OMM에 축적되어 Parkin을 모집하고 인산화시키는 PTEN 유도 키나제 1(PINK1)을 활성화합니다. Parkin은 OMM에 축적되고 OMM단백질을 유비퀴틴화하여 PINK1의 활동이 증가하고 Parkin 모집이 더 많이 발생합니다[113].
Parkin에 의해 유비퀴틴화되는 단백질 중에는 전압 의존성 음이온 채널 1(VDAC1), Mfn1 및 Mfn2와 미토콘드리아 융합을 관장하는 TOM20(외부 미토콘드리아 막 20의 전좌)이 있습니다.
Mfn1/2의 유비퀴틴화는 융합 과정을 차단하고 작고 손상된 미토콘드리아의 분리를 허용합니다[125].
유비퀴틴화된 단백질은 상호작용하는 OPTN(옵티뉴린), NBR1(이웃 BRCA1), TAX1BP1(세금{4}} 결합 단백질), NDP52(핵점 단백질52) 또는 sequestosome-1과 같은 자가포식 어댑터 단백질을 모집합니다. GABARAP 또는 LC3와 같은 자가포식소체 단백질을 통해 LC3 상호작용 영역(LIR)을 통해 자가포식소체 형성 및 리소좀과의 융합을 중재합니다[126,127]. 그림 2는 미토파지 과정을 개략적으로 보여줍니다.
그림 2. 미토파지의 개략도. 미토파지 유도 과정은 OMM에 축적되어 Parkin을 모집하고 인산화시키는 PINK1을 활성화시킵니다.
후자는 미토푸신 1 및 2(Mfn), 전압 의존성 음이온 채널 1(VDAC1) 및 TOM20(외부 미토콘드리아 막 20의 전좌)과 같은 OMM 단백질을 유비퀴틴화합니다.
자가포식소체 형성은 ULK1(Unc-51-like Kinase 1), Atg 13 및 101(자가포식 관련 단백질), FIP200(초점 접착 키나아제 계열 상호 작용 파트너 200)을 포함하는 사전 개시 복합체의 활성화로 시작하여 다음과 같이 계속됩니다. 클래스 III 포스파티딜이노시티드 3-키나제(PI3K), beclin1, Atg 14, AMBA1(자가포식 및 beclin 1 조절자), Vps 34 및 15(혈관 단백질 분류)를 모집하여 포스파티딜이노시톨을 생성합니다3- 인산염(PI3P).
유비퀴틴화된 단백질은 이웃 BRCA1 유전자(NBR1), 옵티뉴린(OPTN), 세금-1결합 단백질(TAX1BP1), 핵점 단백질 52(NDP52) 또는 sequestosome-1과 같은 자가포식 어댑터 단백질을 모집합니다. 자가포식소체 형성을 중재하기 위해 GABARAP 또는 LC3와 같은 자가포식소체 단백질과 상호작용합니다. 자가포식소체와 리소좀의 융합은 LC3, Rab7, LRRK2 및 LAMP-2(본문 참조)에 의해 매개됩니다.
그러나 수용체 매개 미토파지와 같은 파킨 독립적인 미토파지 경로도 존재합니다[113]. 수용체 매개 미토파지에 관여하는 가장 많이 연구된 단백질은 OMM에 위치한 AMBRA1, FUNDC1(FUN14 도메인 함유 단백질 1), NIX(Nip{9}}유사 단백질) 및 BNIP3뿐 아니라 카디오리핀 및 프로히비틴 2(PHB2)입니다. ) IMM [113]에서.
이들 수용체는 파킨 독립적인 방식으로 LC3에 결합하여 미토파지를 유도할 수 있습니다. 이들의 전사는 다양한 조건에서 활성화될 수 있습니다. 예를 들어, BNIP3 및 NIX의 전사는 저산소증 유도 인자 1 알파(HIF1)를 통해 저산소증에 의해 활성화되며[129], 이는 인산화 후에 LC3에 대해 높은 결합 친화도를 갖습니다[130]. 저산소증에 의한 FUNDC1의 탈인산화는 LC3과의 결합을 촉진합니다.
최근 몇 년 동안 연구자들은 미토콘드리아가 세포에서 빠져나와 이웃 세포의 세포내이입 또는 식균작용에 의해 흡수되어 궁극적으로 세포간 미토파지라고 불리는 현상인 미토파지를 겪을 수 있음을 보여주었습니다[113,132].
미토콘드리아를 수상돌기 오락손에서 세포 체세포로 다시 전달하는 것은 에너지적으로 바람직하지 않을 것이라고 가정하는 것이 합리적이며, 이것이 바로 뉴런이 미토콘드리아 시냅스를 방출하여 신경교 세포에 의해 분해되는 이유입니다.
차례로, 신경아교세포는 미토콘드리아를 뉴런으로 전달하고 뉴런을 저산소증과 에너지 장애로부터 보호할 수 있습니다[134]. 미토콘드리아 전달의 정확한 경로는 아직 조사 중이지만 일부 연구에서는 미토콘드리아를 세포골격 운동 단백질, 즉 MIRO1에 연결하는 단백질의 중요한 역할을 제안한 반면[135] 다른 연구에서는 성상교세포 GFAP(신경교 산성섬유단백질) 및 신경 UCP2(결합 해제 단백질 2)의 관련성을 보여주었습니다. ) [136]. 손상된 미토콘드리아를 처리하는 또 다른 방법은 1992년에 확인되었으며 [137] 미톱토시스라고 명명되었습니다.
이는 MPTP를 열고 세포사멸을 일으키지 않고 세포가 미토콘드리아를 분해할 수 있게 해줍니다. 미토프토시스는 미토콘드리아막 탈분극, 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 손상 및 ROS에 의해 활성화될 가능성이 높습니다.
유사분열의 정확한 기전은 추가 연구가 필요하지만, OMM의 파열을 통한 크리스타 조각의 세포질 돌출 또는 크리스타의 부종 및 단편화와 같은 몇 가지 상황이 설명되어 있습니다. 또는 온전한 OMM을 보존하면서 IMM의 유착을 통한 크리스타의 악화 등이 있습니다. [138].
ROS는 자가포식과 미토파지 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 위에서 언급한 경로 중 하나는 mTOR 경로입니다. 아미노산이 풍부한 환경은 mTOR 복합체 1(mTORC1)을 리소좀 표면으로 전이시켜 Rheband와 상호작용하여 mTOR을 활성화시키는 반면[139], 기아 상태에서는 mTOR이 LC3와 함께 위치하여 자가포식을 시작합니다[140].
mTOR 산화가 그 활성을 억제한다는 점을 고려하면 ROS가 이 단계를 조절할 가능성이 매우 높습니다[141]. 또한, 산화질소에 의한 IκB 키나제 및 JNK1의 S-니트로화는 이들의 활성을 억제하고, 이는 결국 mTOR 불활성화 및 Beclin-Bcl{4}} 복합체로부터 Beclin의 방출을 방지합니다[93,142].
또 다른 경로는 AMBRA1, Bax 상호작용 인자 1(Bif{5}}) 또는 Rubicon(RUN 도메인 및 시스테인이 풍부한 도메인 함유 beclin)과 같은 일련의 보조 인자를 포함하는 beclin-1-클래스 III PI3K 복합체입니다. -1-상호작용 단백질) [143]. 자가포식의 다른 조절물질로는 IP3 수용체, AMPK(50-AMP 활성화 단백질 키나제) 및 DAPK(사망 관련 단백질 키나제)가 있습니다[144,145].
ROS와 반응성 질소종은 전사 인자의 활성을 조절하는 번역 후 단백질 변형을 유도합니다. 예를 들어, Nrf2(핵인자-적혈구계 2-관련 인자 2)/Keap1(Kelch 유사 에노일-CoA 수화효소 관련 단백질 1) 경로에서 Keap1의 변형은 Nrf2의 방출로 이어지며, 이는 ARE( 항산화 반응 요소) 핵으로 이동하여 p62 또는 p53과 같은 항산화 효소 유전자 및 단백질의 전사를 활성화합니다.
p62가 자가포식을 활성화하는 반면[146,147], p5는 각각 TIGAR(종양 단백질 53-유도 해당작용 및 세포사멸 조절제) 및 DRAM(손상 조절 자가포식 조절제)을 통해 자가포식 억제 및 촉진 유전자 모두에 연결됩니다[148,149].
결과적으로, 자가포식 조절이 손상되면 산화 스트레스가 증가하고 유비퀴틴화된 단백질이 축적되며, 후자는 미토콘드리아 기능 장애를 일으키고 피드포워드 루프에서 ROS 생성을 더욱 증가시킵니다.
4. 뇌와 산화 스트레스
산소는 적절한 세포 기능에 중요하며 ATP 생성에 관여합니다 [61]. 불행하게도, 산소의 1가 대사 환원 상태로 인해 산소의 두 개의 고립 전자가 평행하게 회전하므로 한 번에 하나의 전자만 받아들일 수 있으며[150] 스스로 존재할 수 있는 하나의 짝을 이루지 않은 전자를 갖는 종의 생성으로 이어집니다. Halliwell은 자유 라디칼로 정의했습니다 [151].
산소 유도체는 과산화물 음이온(·O2−), 하이드록실 라디칼(HO·), 하이드로퍼옥실라디칼(HO2·) 및 퍼옥실 라디칼(ROO·)과 같은 자유 라디칼이거나 라디칼로 변환될 수 있는 비라디칼(예: 과산화수소(H2O2)로 [61,152].
산화환원 신호전달은 뇌에서 광범위하게 사용되며[153] 신호 전달 및 유전자 전사에 관여합니다. 예를 들어, NADPH 산화효소(NOX)는 해마의 장기 강화를 조절하고[154], NOX2- 유래 초산화물과 과산화수소는 포스파티딜 이노시톨 3 키나제(PI3K)/Akt 신호 전달 경로를 통해 성인 뇌의 해마 전구 세포 성장을 조절합니다. [155].
유사하게, NOX 유래 H2O2는 발달 중인 뇌의 배선 동안 축삭 재생 및 축삭 경로 찾기에 유익한 역할을 합니다[156,157]. 저산소증의 결과로 미토콘드리아 유래 초산화물에 의한 신호 전달은 적응 반응을 유도합니다.
과도한 자유라디칼로 인해 발생할 수 있는 해로운 영향을 상쇄하기 위해 생물학적 시스템에는 일련의 항산화 방어가 있는데, 이는 효소방어(초산화물 디스뮤타제, 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 전이효소, 티오레독신, 퍼옥시레독신)와 비효소 방어로 나눌 수 있습니다. 비타민 A, C, E, 베타카로틴 또는 글루타티온과 같은 [159]
자유 라디칼 생성 속도가 생물학적 시스템의 이를 중화하는 능력을 초과할 때마다 산화 스트레스가 발생합니다.
4.1. 산화 스트레스에 대한 뇌의 취약성
신경계는 일련의 이유 때문에 산화 스트레스에 매우 민감합니다[153,160–162]:- 활동 전위는 칼슘 유입을 유발하고 세포 내 칼슘 농도를 약 0.001μm에서 약 100μm로 높입니다. 163].
높은 세포내 Ca2+는 nNOS(신경세포 산화질소 합성효소)를 활성화하고 NO(산화질소) 형성을 유도하며[164], 이는 사이토크롬 C 산화효소와 결합하여 미토콘드리아 호흡을 억제합니다[165]. 미토콘드리아는 세포내 칼슘을 완충하려고 시도하지만, 그에 따른 칼슘 과부하로 인해 MPTP가 장기간 개방되고 ATP 생성이 억제되어 세포사멸이 유도됩니다.
뇌는 이온 구배를 유지하고 시냅스 전달을 지원하기 위해 매우 높은 에너지 수요를 가지고 있으며[19] 필요한 에너지 생성을 위해 주로 시냅스 미토콘드리아에 의존합니다[167]. 예를 들어, 신경전달물질 소포 방출에는 1.64 × 105 ATP/s/소포가 필요합니다[19].
- 뇌의 항산화 방어력은 낮습니다. 신경 세포는 간세포보다 카탈라아제가 50배 적고[168] 세포질의 글루타티온은 다른 세포에 비해 신경 세포에서 약 50% 낮으며[153] 이는 퍼옥시레독신 활성을 감소시킬 수 있습니다[169].- 뇌의 면역 세포인 소교세포는 H2O2에 의해 활성화되고[170] 박테리아 살해에 필요한 NADPH 산화효소 이소형을 통해 슈퍼옥사이드를 생성합니다[171].
- 모노아민산화효소를 통한 도파민 대사와 같은 신경전달물질의 대사는 ROS를 생성합니다[153,172].- 도파민, 세로토닌, 아드레날린과 같은 신경전달물질은 자가산화되어 과산화물을 생성할 수 있습니다[173,174].
- 뇌에는 Cu+ 또는 Fe{3}}[175]와 같은 산화환원 활성 전이 금속이 풍부합니다. 아이로니스는 하이드록실 라디칼 생성 펜톤 반응의 촉매제이며, 또한 스페록실 및 알콕실 라디칼 생성을 촉매하여 지질 과산화 및 Fe2+ [176]에 의존하는 세포 사멸의 한 형태인 페로프토시스(ferroptosis)에 기여합니다. Cu+는 Cu/ZnSOD의 보조 인자이며 세포 신호 전달에 중요하지만[177,178] 구리 촉매 펜톤 반응을 향상시킵니다[175].
- 뇌는 특히 자가 산화를 겪을 수 있는 콜레스테롤이 풍부하고[179] 뇌 세포는 막 표면/세포질 부피 비율이 더 높으며, 세포막은 유리를 통해 과산화되기 쉬운 고도 불포화 지방산(PUFA)이 풍부합니다. 급진적 공격[153].- 뇌 발달과 가소성은 비코딩 RNA(긴 비코딩 RNA 및 마이크로RNA)에 의존하지만[180] 이러한 분자에는 보호용 히스톤이 부족하고 쉽게 산화됩니다[181]. 산화된 메신저 RNA는 잘못 접히기 쉬운 잘리고 돌연변이된 단백질을 생성합니다[182].
4.2. 자유 라디칼의 출처
과도한 자유 라디칼은 다양한 원인에서 생성될 수 있습니다.
4.2.1. 미토콘드리아와 산화 스트레스
미토콘드리아는 전통적으로 ROS의 주요 원천으로 간주됩니다. ROS 생산의 적어도 10가지 잠재적 소스가 확인되었지만[183] ETC의 복합체 I(NADH 탈수소효소)과 III(유비퀴논 사이토크롬 c 환원효소)[184]이 가장 중요합니다.
복합체 I 및 II에 의해 조효소 Q 또는 유비퀴논으로 전자를 전달하면 이누비퀴놀(환원된 유비퀴논, QH2)이 생성되고, 이는 전자를 분자 산소로 전달할 수 있는 불안정한 중간체인 세미퀴논 음이온(•Q−)을 통해 조효소 Q를 재생하여 초산화물 형성을 초래합니다. [60]. 비효소적 반응이기 때문에 대사율이 높을수록 초과산화물 생성이 증가합니다.
과산화물은 매우 불안정하며 미토콘드리아의 과산화물 제거효소 2(SOD2, 망간 SOD)와 세포질 SOD1(구리-아연 SOD)에 의해 보다 안정적인 과산화수소(H2O2)로 변환됩니다.
후자는 아쿠아포린 채널을 통해 IMM에서 빠져나와 OMM을 통해 세포질로 확산되어 산화환원 신호 전달에 사용되거나 추가로 물 부카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제 및 퍼옥시레독신으로 환원됩니다. ROS 형성에 기여하는 다른 미토콘드리아 구성 요소에는 모노아민 산화효소, 글리세롤 인산염 탈수소효소, -케토글루타레이트 탈수소효소 및 p66shc가 포함됩니다[60,183,190].
미토콘드리아 ROS 생산은 대사 요인에 의해 유도된 변화에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들어, NADH/NAD+ 비율은 ROS 생성 속도에 영향을 미치며, 이는 NADH 감소에 따라 거의 선형적으로 증가합니다[191]. 숙신산염 수준은 0.3 ~ 1mM 사이의 정상 조건에서도 변동될 수 있으며[192], 숙신산염 농도가 증가하면 미토콘드리아 ROS 생성이 크게 증가합니다[183,193].
ROS 생산 속도는 미토콘드리아 막 전위의 영향도 받습니다. ADP의 활성 미토콘드리아 인산화 또는 미토콘드리아 칼슘 흡수는 막 전위를 감소시키며, 이는 ETC의 산화환원 전위에 영향을 미치고 ROS 생성을 감소시킵니다. 산소 결핍 또는 허혈은 미토콘드리아 ROS 생성을 크게 증가시킵니다[195]. 그러나 이 효과는 미토콘드리아 자체에 기인한 것이 아니라 저산소증에 의해 유발된 신호 전달 경로에 기인할 수 있습니다[196].
4.2.2. ROS의 원천인 NADPH 산화효소
NADPH 산화효소(NOX)는 식세포에서 처음으로 기술되었으며[197], 이후 7개의 NOX 유전자(NOX 1-5 및 DUOX 1 및 2[198])가 확인되었습니다. 뇌는 주로 NOX2와 NOX4를 발현하는데, 둘 다 피질과 CA1 해마 영역에 설명되어 있습니다[199].
NOX2 효소 복합체에는 막 결합 시토크롬 b558, 여러 세포질 단백질 및 Rac G 단백질이 있습니다. 세포질단백질의 인산화와 Rac의 활성화 이후, 효소는 막으로 이동하여 시토크롬 b558과 함께 activeNOX2를 형성합니다. 또한, NOX2는 막을 통해 양성자를 전달하여 초산화물 생성을 유도합니다[198].
NOX4는 주로 세포 증식과 분화를 위한 2차 전달자로 사용되는 H2O2를 생성합니다[201].
NOX는 뉴런, 성상교세포, 미세아교세포에 기술된 반면[202], 세포 수준에서 NOX 동형은 소포체, 핵, 원형질막 및 미토콘드리아에 국한됩니다[203,204]. 활성화된 NOX에 의해 생성된 ROS는 미토콘드리아 막을 탈분극시킬 수 있으며 칼슘과 함께 MPTP를 열 수 있을 뿐만 아니라 포스포리파제 C를 활성화하여 막 구조를 변화시킬 수 있습니다[198].
4.2.3. ROS의 원천인 모노아민 산화효소
모노아민 산화효소(MAO A 및 B)는 세로토닌, 에피네프린 및 도파민과 같은 아민 신경 전달 물질을 분해하는 OMM에 위치한 플라보효소입니다.
MAO-A는 뉴런에서 발현되는 반면, MAO A와 B는 신경교세포에서 발견될 수 있습니다. 그들은 FAD를 사용하여 알데히드가 생성되는 과정인 모노아민을 분해하고, H2O2는 FAD-FADH2 순환에서 발생합니다[198].
4.2.4. 퍼옥시좀과 ROS 생산
H2O2 생성으로 이어지는 주요 대사 퍼옥시솜 과정은 유리지방산의 산화이지만[60], 크산틴옥시다제, D-아스파르트산 산화효소, 아실 CoA 산화효소, D-아미노산 산화효소, 요산 산화효소 또는 L과 같은 여러 다른 퍼옥시솜 효소도 있습니다. - -하이드록시 산화효소는 슈퍼옥사이드, 과산화수소, 산화질소 또는 하이드록실 라디칼과 같은 다양한 ROS를 생성할 수 있습니다[207].
4.2.5. ROS의 외인성 소스
내인성 ROS의 다양한 소스 외에도 외인성 ROS는 산화 스트레스를 증가시킬 수 있습니다. 가장 일반적인 원인은 수질 및 대기 오염, 자외선 노출, 알코올 및 담배 연기, 살충제, 산업용 용제, 건강에 해로운 식단(훈제 고기, 고지방 식단), 중금속 또는 전이 금속(Fe, Cr, Co, Cu)에 대한 노출입니다. ,Hg, Pb, As)뿐만 아니라 Doxorubicin, Bleomycin, Metronidazole, Paracetamol과 같은 특정 약물도 포함됩니다[60].
4.3. ROS의 표적
반응성이 높은 자유 라디칼은 단백질, 지질 및 핵산을 손상시킵니다.
4.3.1. 단백질과 ROS
단백질은 슈퍼옥사이드, 하이드록실 라디칼, 퍼옥실, 하이드로퍼옥실 또는 알콕실 라디칼뿐만 아니라 비라디칼 종 또는 일중항 산소와 같은 라디칼에 의해 산화될 수 있습니다[208].
라이신, 아르기닌, 프롤린 또는 트레오닌과 같은 아미노산의 산화는 산화 스트레스의 지표로 사용되는 카르보닐 유도체를 생성합니다[209]. 황 함유 아미노산인 메티오닌과 시스테인은 산화에 매우 취약하여 이황화물과 메티오닌 설폭사이드가 생성됩니다.
단백질 산화는 단백질-단백질 교차 결합, 기능 변경, 효소 활성 상실, 수용체 및 수송 단백질의 기능적 변형을 초래합니다[211].
더욱이, 과산화수소와 하이드록실 라디칼은 성상교세포의 글루타메이트 흡수를 억제하여 흥분 독성을 증가시킵니다. 결과적으로, 이러한 변형된 단백질은 자가포식-리소좀 경로 또는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 제거되어야 합니다[213,214].
유비퀴틴화된 잘못 접힌 단백질과 수명이 짧은 신호 분자의 주요 분해 경로인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 19S 하위 단위와 촉매 활성 20S 코어를 포함합니다. 샤페론 단백질을 함유한 조절 캡은 표적 단백질을 펼쳐서 ATP 의존 과정에서 유비퀴틴 태그를 제거한 후 표적 단백질이 촉매 코어로 공급되어 프로테아솜 효소에 의해 분해됩니다.
심한 스트레스를 받으면 UPS가 압도되고 자가포식-리소좀 경로는 증가된 단백질 손상을 보상합니다[107]. p62, NDP52 또는 NBR1과 같은 일련의 자가포식 수용체는 유비퀴틴 부분을 인식하고 태그가 붙은 단백질을 자가포식소체에 결합하여 표적으로 삼습니다. Atg8/LC3 [216,217].
FOXO3(forkhead box O3)는 산화 스트레스에 의해 활성화되는 전사 인자로, 프로테아솜 및 자가포식 단백질 분해에 관여하는 유전자의 전사를 조절합니다[218]. 또한 Parkin, ubiquitin ligases 및 CHIP(Hsc70-상호작용 단백질의 C-말단)은 단백질의 프로테아좀 및 자가포식소체 분해에 모두 기여합니다[107,219].
BAG(Bcl-2 관련 이식유전자) 1과 공동 샤페론 단백질인 BAG3 사이의 상대적 수준은 세포 단백질 분해 경로를 프로테아솜 또는 포식체 쪽으로 유도합니다[220].
4.3.2. 지질과 ROS
자유 라디칼 또는 비라디칼 산화 종은 지질의 CC 이중 결합을 공격하므로 다중 불포화 지방산이 산화 공격에 매우 취약합니다 [221].
초기 단계에서 자유 라디칼은 지방산의 메틸렌 그룹과 상호 작용하고 수소 원자를 해리하여 지질 라디칼을 생성합니다 [222]. 또한, 지질 라디칼은 분자 O2와 반응하여 퍼옥실 라디칼(ROO·)을 형성하며[223], 이는 과정을 증폭시키는 일련의 자체 지속 반응을 시작합니다.
이로 인해 알데히드로 더 분해될 수 있는 순환 과산화물과 하이드로과산화물이 생성되며 최종 생성물은 말론디알데히드(MDA), 히드록시노네날(HNE) 및 아크롤레인이 됩니다.
이 과정은 지질 라디칼과 지질 과산화물의 상호 작용을 통해 비반응성 안정 종을 생성하거나 [221] 내인성 또는 외인성 항산화제(비타민 C 및 E) [222,225]의 개입을 통해 종료됩니다.
낮은 농도에서 4-HNE는 신호 분자로 작용하고 번역 후 단백질 변형을 유도하여 유전자 발현을 조절함으로써 중요한 항상성 역할을 합니다.
가장 일반적인 표적은 티올 잔기입니다[225]. Keap1의 시스테인 티올과 상호작용함으로써 4-HNE는 Nrf2의 방출을 유도하며, 이는 핵으로 이동한 후 글루타티온-S-전이효소, NADPH 의존성 퀴논 환원효소 또는 헴 산소화효소와 같은 ARE 유전자의 발현을 활성화합니다. {7}} [226]. 4-HNE의 또 다른 표적은 전염증성 사이토카인의 전사 인자인 NF-κB이며, 일반적으로 IκB(억제제 카파 B)에 결합하여 정지 상태를 유지합니다.
세포 스트레스 하에서 IκB 키나제는 IκB를 인산화하여 항세포사멸 Bcl-2 단백질과 인터루킨-6(IL{3}})과 같은 염증성 사이토카인의 전사를 매개하는 전사 인자인 NF-κB의 방출을 촉진합니다. .
4-HNE는 IκB 키나제를 억제하여 IκB 인산화 및 NF-κB 핵 전위를 방지합니다[227]. 그러나 막 지질 과산화의 결과로 막의 투과성이 변경되고 강성이 증가하며 심지어 무결성을 잃을 수도 있습니다[228] .
또한 지질 과산화 생성물은 복잡한 신호 전달 경로에 관여합니다. 4-HNE의 세포내 축적은 내인성 경로와 외인성 경로 모두를 통해 세포사멸을 유발할 수 있습니다[225]. 4-HNE는 p53의 발현을 증가시킨 다음 p21, JNK, Bax 및 카스파제 3을 활성화시켜 [229] 카스파제 매개 세포사멸을 유도합니다.
또한, 4-HNE는 사망 관련 단백질 Daxx가 Fas의 세포내 표면에 결합하도록 시작하여[230], 이에 따라 하류 신호 전달 단백질 ASK1 및 JNK를 통해 세포사멸의 외인성 경로 조절에 관여합니다[225].
더욱이, 높은 수준의 HNE는 히스톤 변형 및 핵 전위 촉진을 담당하는 JNK와 접합체를 형성할 수 있거나[231] SPKK1(스트레스 활성화 단백질 키나제 키나제-1) 활성화를 통해 JNK를 활성화할 수 있습니다[232]. 유사하게, HNE는 MEK1/2 및 p38MAPK(미토젠 활성화 단백질 키나제)의 활성화를 통해 ERK를 활성화할 수 있습니다[233,234].
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