김명규, 양지현, 조상경

고려대학교 의과대학 내과학교실 신장내과

큰 미생물 군집은 내인성 기관으로 장에 상주하며 공생 관계를 통해 숙주 생리와 상호 작용하여 건강에 영향을 미칩니다. 높은 처리량 시퀀싱 기술의 최근 발전으로 인해 이러한 복잡한 미생물 군집과 숙주에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있게 되었습니다. 동물 및 임상 연구는 미생물군이 다음에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 상당한 증거를 제공했습니다.만성 신장 질환, 급성 신장 손상, 신장 결석증 및신장장 장벽의 기능을 변경하고, 국소 및 전신 염증을 조절하고, 대사 성분의 생성을 조절하고, 면역 반응에 영향을 미침으로써 이식. 미생물 이동의 기본 메커니즘과 질병 진행에 미치는 영향은 불확실하지만 신장-장 상호 작용은 분명히 신장 질환의 발병 및 진행에 중요한 역할을 하므로 치료 대상으로 유망합니다. 여기에서는 다양한 신장 질환에서 미생물과 인간의 양방향 관계에 관한 최근 문헌을 검토하고 미래의 신장학 미생물 연구 방향에 대해 논의합니다.

키워드: 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 미생물군, 신장결석증, 이식

소개

박테리아, 곰팡이, 원생동물(총칭하여 미생물군이라 함)을 포함한 100조 개가 넘는 미생물이 인간의 장에서 군집을 형성하고 숙주와 복잡한 방식으로 상호 작용하여 숙주의 건강에 직간접적으로 영향을 미칩니다. 미생물 종은 출생시 질관에서 먼저 옮겨지며 이러한 미생물 군집은식이, 스트레스 및 항생제 사용과 같은 다양한 환경 자극에 반응하여 계속 변화합니다. 장내 미생물군은 상당한 다양성을 특징으로 합니다. 그러나 미생물 구성은 시간이 지남에 따라 상대적으로 안정적으로 유지되며 일반적인 식습관을 가진 지역의 개인뿐만 아니라 가족 내에서도 유사합니다. 미생물군의 구조는 숙주와의 공생적 또는 적대적 관계에 의해 기능적으로 균형을 이룬다. 따라서 dysbiosis로 알려진 장내 미생물 균형의 변화는 구성 및 대사 기능의 양적 및 질적 변화와 함께 불균형한 장내 미생물과 관련이 있습니다. Dysbiosis는 비만, 암, 당뇨병, 염증성 장 질환, 천식 및 심혈관 질환을 포함한 다양한 질병의 발병에 기여할 수 있습니다. 이 리뷰에서는 다양한 환경에서 장내 미생물군의 새로운 역할에 대해 설명합니다.신장 질환마이크로바이옴 연구의 미래에 대해 논의합니다.

내인성 기관으로서의 미생물군

장내 미생물군은 숙주와 공생 관계를 유지하면서 다양한 기능을 발휘합니다. 결장 미생물군은 식이 섬유, 셀룰로오스, 저항성 전분을 포함한 비소화성 탄수화물을 발효시켜 단쇄 지방산(SCFA; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등)을 생성합니다. SCFA는 결장 세포의 에너지원으로 기능하고 장 장벽 무결성을 강화하며 강력한 항염증 및 면역 조절 기능을 발휘합니다. 미생물군은 다양한 비타민(비타민 B12, 티아민, 리보플라빈 및 비타민 K)의 합성과 아미노산 대사에 관여합니다.

장내 미생물 군집은 면역 체계의 발달과 성숙에 기여합니다. 무균 마우스에서 장 관련 림프 조직, 파이어반, 장간막 림프절 발달의 결함은 면역 체계 발달에서 미생물총의 중요한 역할을 나타냅니다. 무균 마우스는 또한 결함이 있는 면역글로불린 A 생산과 특정 병원성 박테리아에 대한 증가된 감수성 및 사망률을 나타내어 미생물군이 정상적인 생리학적 면역 반응에서 중요하다는 것을 시사합니다. 상피 세포와 면역 세포는 미생물군과 혼선을 이루고 병원성 미생물 또는 이들의 대사 산물을 인식하고 이어서 NF-κB(nuclear factor kappa B) 경로의 활성화를 통해 항균 단백질 및 염증성 사이토카인의 생성을 증가시킵니다. 장내세균에 의한 지속적인 면역활성화는 중요한 면역조절제로 작용하여 전염증 및 역조절 경로와 항염증 경로를 모두 활성화하며 다양한 면역세포의 유도를 통한 이러한 신호의 균형이 정상적인 생리를 유지하는데 중요합니다. . 미생물군과 숙주 사이에서 교환되는 면역 반응 신호의 Hohomeostasis는 2차 림프 기관의 발달에 중요합니다.

미생물-상피 상호작용은 또한 병원체가 장 상피 세포에 부착하는 것을 방지하고, 항염증 경로를 활성화하고, 점액 특성을 조절하는 것을 포함하는 여러 메커니즘에 의해 장 장벽을 보호하고 유지하는 역할을 합니다. 락토바실러스 균주의 혼합물로 무균 마우스의 집락화는 장벽 무결성을 향상시키는 것으로 나타났으며, 이는 미생물군이 장벽 무결성을 유지하는 데 중요함을 시사합니다. 대사 및 면역 기능 외에도 장내 미생물군은 복잡한 장 신경계의 발달에 기여하는 것으로 나타났습니다. 요약하면, 내인성 기관으로서 장과 미생물군은 숙주에서 신진대사, 장벽 무결성 유지, 면역 체계 발달, 면역 조절, 장 신경계 성숙 등 다양한 생리학적 역할을 수행합니다. 이러한 지식은 미생물 불균형이 장 질환뿐만 아니라 다양한 대사 질환, 암, 염증성 질환 및 심혈관 질환의 발병에 기여하고 미생물군을 표적으로 하는 전략이 이러한 질병의 예방 및 치료에 유망하다는 생각으로 이어졌습니다. .

장내 미생물군그리고 만성 신장 질환

여러 연구에서 만성 질환이 있는 동물 모델과 인간에서 장내세균불균형의 존재가 나타났습니다.신장병(CKD). ~ 안에CKD환자, 요독증,장의부종, 연장된 결장 통과 시간, 섬유질의 식이 제한, 대사성 산증 및 빈번한 항생제 사용은 직간접적으로 장내세균불균형 및 변경된 장 환경에 기여할 수 있습니다.

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초기 연구에서 Vaziri et al. 말기 단계 사이에 190개의 박테리아 작동 분류 단위의 풍부함에서 상당한 차이를 발견했습니다.신장 질환(ESKD) 및 건강한 통제. 그들은 ESKD에서 Lactobacillus 및 Bifidobacteria와 같은 당 분해 미생물의 풍부함이 감소하는 반면 Clostridium 및 Bacteroides와 같은 단백질 분해 미생물의 풍부함이 증가한다는 것을 보여주었습니다. 우레아 보충은 CKD 마우스 모델에서 유사한 장내세균불균형을 유발할 수 없었지만, 요독 독소의 축적은 공생 박테리아의 성장에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며 장세균불균형의 원인이 될 수 있습니다. 중국 ESKD 환자에 대한 최근 연구에서는 Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus 및 Prevotella를 포함한 부티레이트 생성 박테리아의 감소를 보고했습니다. Wong et al. 요소분해효소, 인돌 및 p-크레졸 형성 효소를 생산하는 세균군이 상대적으로 확장된 반면, SCFA를 생산하는 세균군은 감소했습니다. 이러한 대사 산물의 독성 효과와 SCFA의 유익한 효과를 감안할 때 ESKD 환자의 세균불균형은 전신 염증 및 요독 증상의 발달에 특정한 역할을 할 가능성이 있습니다.

단일 상피 내벽과 점액층으로 구성된 장 장벽은 영양분, 물 및 전해질의 선택적인 흡수를 허용하면서 내강 내용물의 이동을 방지합니다. 장내세균불균형CKD잠재적으로 박테리아 또는 그 대사 산물의 이동으로 이어지는 장벽 파괴와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 연구에 따르면 외인성 폴리에틸렌 글리콜에 대한 투과성 증가 또는 CKD 환자의 순환 내독소 수준 증가가 나타났으며 이는 파괴된 장벽을 통한 강화된 이동을 시사합니다. 우레아는 배양된 장세포의 경상피 저항성 감소를 직접 유발하고,CKD새는 장의 발달로 이어질 수 있습니다. 분자 수준에서 장 장벽 파괴는 열충격 단백질 70(HSP70) 및 claudin-1의 발현 감소, 기공 형성 claudin-2의 발현 증가, 대장의 상피 세포사멸과 관련이 있습니다. 의 마우스 모델CKD. CKD에 대한 최근 연구에서 세균불균형과 장벽 붕괴는 염증성 사이토카인 생성과 함께 염증성 대식세포의 활성화를 통해 변경된 점막 면역 반응과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이것은 잠재적으로 전신 염증 및 악화된 심혈관/신장 합병증을 유발할 수 있습니다.

장에서 파생된 요독 독소는 나쁜 결과와 관련이 있습니다.CKD. p-cresyl sulfate나 indoxyl sulfate와 같은 단백질 결합 요독 독소는 장내세균에 의한 티로신이나 트립토판의 발효에 의해 생성되며 세뇨관 분비에 의해 배설됩니다.신장, CKD 환자의 혈중 수치 상승으로 이어집니다. 인독실 설페이트는 변형 성장 인자 발현 및 산화 스트레스를 증가시키고 평활근 세포 석회화를 촉진하며 내피 세포 기능 장애를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 이러한 단백질 결합 요독 독소는 궁극적으로 심혈관 질환, 사망률 및 CKD 진행의 위험을 증가시킵니다. 4차 아민의 세균 대사에서 파생된 또 다른 요독 독소인 트리메틸아민 N-산화물(TMAO)은 다음과 같은 환자의 사망률 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다.CKD. 

이러한 결과를 바탕으로 미생물의 활성화를 유도하는 소화불량 식품원료인 프리바이오틱스; 프로바이오틱스, 살아있는 미생물; 프리바이오틱스와 프로바이오틱스의 조합인 신바이오틱스; 독성 물질을 흡착하는 흡착제는 CKD 치료에 유용할 수 있습니다. 인독실 황산염의 축적을 억제할 수 있는 불용성 장용성 탄소 흡착제인 AST-120는 최근 이중 맹검 대조 시험에서 부정적인 결과가 나타났음에도 불구하고 투석 개시를 지연시키고 사구체 여과율 감소를 늦추는 것으로 나타났습니다. 프로바이오틱스 보충은 최근 당뇨병성 혈액투석 환자의 염증 및 산화 스트레스 지표를 감소시켜 포도당 항상성을 개선하는 것으로 나타났습니다. CKD 환자에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 교차 시험에서 신바이오틱스는 분변 미생물총의 유리한 변형과 ​​관련된 혈청 p-크레실 황산염 감소에 유익한 효과를 나타냈습니다. 그러나 현재까지 발표된 임상 연구는 CKD 환자에 대한 프리바이오틱스 또는 프로바이오틱스의 효능에 대한 강력한 증거를 제공하지 못하는데, 이는 연구의 수가 제한되어 있고 샘플 크기가 작을 수 있기 때문일 수 있습니다. 더 중요한 것은 CKD와 인과 관계가 있는 장내세균불균형의 특성에 대한 이해 부족이 마이크로바이옴을 대상으로 하는 중개 연구에서 가장 큰 장애물입니다. 흥미롭게도 Lobel et al. 최근 미생물 효소의 번역 후 변형을 유도하는 식이 개입이 미생물군집 구성을 변경하지 않고 요독 독소 생성을 억제함으로써 CKD 진행에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 결과는 박테리아 대사 산물 또는 대사 경로를 표적으로 하는 치료 전략이 미생물 군집에 영향을 미치는 것보다 더 효과적일 수 있음을 시사합니다. 많은 양의 증거가 의의를 나타낸다는 점을 감안할 때신장 창자CKD 환자의 상호 작용, 근본적인 분자 메커니즘에 대한 더 나은 이해신장 창자혼선, 마이크로바이옴 분석 기술의 추가 개발 및 개선된 생물 정보학 도구가 필요합니다.

장내 미생물 및 급성 신장 손상

CKD와 달리 다음을 분석한 연구는 거의 없습니다.신장 창자급성 신장 손상(AKI)의 혼선. Yang 등의 최근 연구에서 마우스 허혈/재관류 손상(IRI) 모델에서 1일째 장내세균의 증가와 락토바실러스 및 루미노코카세의 감소를 특징으로 하는 장세균불균형이 유도되었습니다. 또한 저자는 IRI 마우스의 대변을 이식한 무균 마우스가 더 심각한 허혈 후신장 손상컨트롤에 비해. 이러한 결과는 급격한 변화를 보여줍니다.신장 기능또는 부상은 단기간에 장내세균불균형을 유발하기에 충분하며 미생물 구성의 변화는 AKI의 중요한 수정 인자로 작용할 수 있습니다. 이러한 발견을 뒷받침하기 위해 저자는 또한 IRI 전에 비흡수성 항생제의 조합을 사용하여 미생물군을 고갈시키면 허혈 후 손상이 크게 감소한다는 것을 보여주었습니다. 같은 연구에서 저자들은신장IRI에 의해 유발된 세균불균형은 새는 장, 세균 전좌, 배설물 SCFA 수치 감소, 선천적 및 적응적 면역 반응 모두의 활성화와 관련이 있습니다. 호중구와 전염증성 대식세포는 대장의 고유층에 축적되는 것으로 나타났으며, Th17 경로는 소장에서 활성화되는 것으로 나타났습니다. 미생물 고갈은 Th17 활성화를 억제하고 장에서 전 염증성 대 식세포 축적을 감소 시켰습니다. 동시에 신장과 대장 모두에서 조절 T 세포와 M2 대식세포의 수치를 증가시켰습니다. 이러한 데이터는 dysbiosis와 관련된 변경된 점막 면역 반응이 AKI의 신장-장 누화에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 또한, 데이터는 장내세균총과 점막 면역이 장내세균불균형과 IRI 유발 AKI의 전염증성 변화로 이동하여 신장 손상을 더욱 악화시킬 수 있음을 나타냅니다.

AKI의 장-신장 혼선은 프로바이오틱스 또는 장내 미생물 유래 대사산물의 신장 보호 효과를 입증한 여러 최근 연구에 의해 뒷받침됩니다. 락토바실러스 살리바리우스 BP121은 시스플라틴 유발신장 손상신장 염증, 산화 스트레스 및 요독 독소의 혈청 수준을 감소시킴으로써. 장내 미생물 유래 대사산물 중 SCFA(아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트) 투여 완화신장 손상,이들 분자의 신장보호 효과는 자가포식 증가, 염증 감소 및 산화 스트레스 감소와 관련이 있습니다. Nakade 등의 연구에서 장내 미생물 유래 D-세린은 AKI에서 세뇨관 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 전체적으로, 이러한 데이터는 장내 미생물군이 중요하고 AKI에서 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 이러한 발견을 인간 AKI 치료에 적용하려면 복잡한 신장-장 상호 작용에 대한 이해를 높이는 추가 연구가 필요합니다.

장내 미생물총과 신결석증

신장결석증은 비교적 흔한신장 질환한국 남성 인구의 6.0%, 여성 인구의 1.8%에서 보고되었습니다. 이 질환의 가족력이 있는 개인의 경우 발병률이 약 3배 증가합니다. 가족 구성원이 공유하는 유전적 소인이나 환경 조건은 질병의 병태생리학에 영향을 미칠 수 있습니다. 요중 칼슘, 옥살산염, 인산염 및 요산의 농도는 결석 형성에 중요한 역할을 하며, 새로운 증거는 신결석증의 병인에 장/미생물 군집이 적극적으로 참여함을 나타냅니다. 가장 흔한 유형의 성분인 옥살레이트(Oxalate)신장결석은 장에서 흡수된 후 소변을 통해 배설됩니다. 옥살레이트 분해 활동을 하는 공생 박테리아의 부족은 결석 형성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 요산 배설에서 요산의 1/3이 장내 소변검사에 의해 분해되며, 이는 또한 요산 결석의 병인에서 장내 미생물총의 가능한 역할을 시사합니다. 관찰 결과 신장 결석 환자의 전체 미생물 구성은 건강한 대조군의 미생물 구성과 상당히 다르며, 이는 결석 형성에 중요한 기여를 하는 장내 미생물군을 추가로 뒷받침합니다. 25건의 연구에 대한 최근의 체계적 검토에 따르면, 장내세균과와 연쇄구균의 증가와 프레보텔라과, 프레보텔라, 로즈부리아의 감소는 결석 환자의 미생물군의 특징입니다. Oxalobacter formigenes는 그람음성 혐기성 세균으로 옥살산염의 흡수와 배설을 감소시켜 칼슘 옥살산염 결석 형성을 잠재적으로 예방합니다. 재발성 칼슘 옥살레이트 결석이 있는 47명의 환자를 259명의 대조군과 비교한 사례 대조 연구에서 O. formigenes로 집락화하면 재발성 칼슘 옥살레이트 결석 형성 위험이 약 70% 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 작은 표본 크기로 수행된 예비 연구에서 O. formigenes 보충이 소변 또는 혈장 옥살산염 수치를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났음에도 불구하고 원발성 고산소뇨증 환자에 대한 최근의 무작위 시험에서는 O. formigenes 보충의 유익한 효과가 보고되지 않았습니다.

단일 미생물 균주가 옥살레이트 대사의 병리학적 위험을 충분히 낮추지 못할 수도 있지만, 다른 미생물 균주의 조합 치료, 식이 조절 및 대변 이식과 같은 미생물 조절 전략에 대한 치료적 시도는 유망하며 장내 환경을 고려할 수 있습니다. 신장 결석증의 새로운 치료 표적.

장내 미생물과 신장 이식

환자의 DysbiosisCKD만성 염증 및 심혈관 위험 증가에 중요한 기여 요인으로 나타났습니다. 그러나 요독증의 호전, 면역억제제 투여, 항생제의 빈번한 사용 등 이식 수혜자의 보다 복잡한 임상 조건을 고려할 때 장내 미생물의 역할과 숙주 면역 체계와의 상호 작용 또는 환자 결과를 이해하는 것이 중요합니다. 도전. Frikeet al. 첫 달에 환자의 미생물총에 급격한 변화가 보고되었습니다.신장 이식(KT)예방적 항생제 및 고용량 면역억제제 투여 시 신기능 개선과 관련. 그러나 면역억제제 및 다양한 이식 후 합병증에 대한 지속적인 노출은 미생물 구성의 실질적인 종적 변화를 초래할 수 있습니다.

KT 수혜자에서 동종이계 면역 반응의 활성화와 면역억제제를 사용한 억제 사이의 균형은 이식 결과를 결정하는 핵심 요소입니다. 따라서 장내 미생물과 다양한 면역 세포의 중요한 면역 조절 역할을 고려할 때 미생물의 수와 구성의 변화가 이식 거부 및 이식 후 감염을 포함한 이식 결과에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

Lee et al. 직장 대변 샘플에서 Enterococcus가 풍부한 것은 요로 감염과 관련이 있고 Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus 및 Dorea의 부재는 신장 이식 후 설사와 관련이 있다고 보고했습니다. 장내 미생물 외에도 Diaz et al. 면역억제제를 장기간 투여하면 기회 병원체의 구강 집락화가 촉진되어 이식 후 이차 감염이 증가한다는 사실이 입증되었습니다.

기증자와 수혜자 사이의 미생물 거리가 6-개월 예상 사구체 여과율과 상당한 음의 상관관계를 보인 다른 관찰에서는 장내 미생물 유사성이 이식편 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 같은 연구에서 기증자와 수혜자 사이의 미생물총의 차이는 이식 후 감염률 증가와 관련이 있었습니다. 또한, 특정 미생물 종은 약물 약동학을 조절하여 면역억제제의 혈중 농도에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 치료 효능을 달성하기 위해 투여되는 타크로리무스 용량의 개인차를 설명할 수 있습니다. KT 이전의 미생물군에서 특정 종의 존재는 이후의 거부 반응과 유의미하게 관련이 있는 것으로 보고되었으며, 이는 면역 조절에서 미생물군의 가능한 역할을 시사합니다. 그러나 증가하는 증거에도 불구하고 미생물 군집이 면역 활성화, 거부 또는 약동학에 미치는 영향은 거의 알려지지 않았습니다. 개인의 종적 변화의 영향과 더 큰 집단에서 특정 미생물의 역할을 평가하는 향후 연구는 KT에서 미생물군의 역할을 밝히는 데 도움이 될 것입니다.

결론

처리량이 많은 시퀀싱 기술의 발전은 다양한 점막 표면의 복잡한 미생물 군집에 대한 전례 없는 통찰력을 제공했습니다. 당뇨병, 비만 또는 류마티스 관절염을 포함한 여러 다른 대사 및 만성 염증 상태와 유사하게, 새로운 데이터는 장내 미생물의 변화가 다양한신장 질환. Dysbiosis 및 관련 장벽 기능 장애, 박테리아 전위 및 변경된 면역 반응은 AKI 및 CKD 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 옥살레이트 분해에 참여하는 여러 종류의 박테리아가 옥살레이트 결석 형성과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 최근 연구에서는 미생물군과신장이식 수용자에서 (그림 1). 그러나 이러한 연구 중 상당수는 상관관계만 보여주며 인과관계는 대체로 불분명합니다. 미생물군을 표적으로 하는 치료제를 개발하기 위해서는 미생물군, 대사산물의 이동과 질병 발병에 미치는 영향의 기본 메커니즘을 밝히는 추가 연구가 필요합니다.

다양한 임상 시험에서 프리, 프로, 신바이오틱스의 효과를 테스트한 여러 임상 시험의 유망한 데이터에도 불구하고신장 질환,소수의 환자만 등록한 연구에서 파생됩니다. 또한 결과가 일관성이 없고 제한적입니다. 개별 유전적 특성, 인종, 환경적 요인과 같은 다양한 요인이 미생물 군집과 숙주 사이의 상호 작용을 복잡하게 만들고 단일 미생물 군집을 대상으로 하는 것은 복잡한 숙주와 미생물 상호 작용에 대한 충분한 제어를 제공하지 못할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고, 점막 표면의 미생물군은 이전에는 인식되지 않은 요인으로, 잠재적으로 다양한 질병의 병인과 결과를 수정할 수 있습니다.신장 질환.개선된 동물 모델과 분석 기술뿐만 아니라 변경된 미생물군과 숙주와의 혼선을 연결하는 분자 메커니즘에 대한 더 나은 이해는 이러한 발견을 인간에게 쉽게 번역할 수 있도록 개발되어야 합니다.

이해 상충

모든 저자는 선언할 관심의 충돌이 없습니다.

펀딩

본 연구는 교육부(2017R1A2B1002734)의 지원으로 한국연구재단 기초과학연구사업의 지원을 받아 수행되었습니다.

저자의 기여

개념화: MGK, SKJ

작성-원본: MGK, SKJ

집필-검토 및 편집: 모든 저자

모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

참조

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