이온화 방사선에 의해 유발된 뇌 세포 노화와 잠재적인 기본 분자 메커니즘 2부
Apr 23, 2024
2. 다양한 유형의 뇌 세포의 방사선 유발 노화
IR이 뇌 노화에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 이해는 IR이 개별 CNS 세포 유형에 미치는 영향을 설명하는 것에서 시작됩니다. CNS 세포는 크게 두 가지 범주, 즉 소교세포, 성상교세포, 희소돌기아교세포를 포함한 신경교세포와 뉴런으로 분류됩니다[45].
중추신경계는 인체의 중요한 부분으로 우리의 사고와 행동에 중요한 역할을 합니다. 동시에 중추신경계도 우리의 기억과 밀접한 관련이 있습니다.
중추신경계는 뇌와 척수를 포함하며 인체의 '지휘센터'이다. 우리의 사고 활동, 인식, 움직임 등은 모두 중추 신경계에서 비롯됩니다. 동시에 중추신경계는 정보를 다른 기관에 전달하고 몸 전체의 조화로운 작동을 유지하는 역할을 담당합니다. 그러므로 중추신경계의 정상적인 기능은 매우 중요합니다.
중추신경계는 우리가 사물을 기억할 때 매우 중요한 역할을 합니다. 우리의 두뇌는 정보를 전송하고 저장할 수 있는 일련의 뉴런 연결을 통해 복잡한 신경 네트워크를 형성합니다. 동시에 기억력은 신경계의 건강과도 관련이 있습니다.
연구에 따르면 중추신경계의 건강과 기억력 사이에는 강한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 신경 변성과 손상은 우리의 사고력과 기억력에 영향을 줄 수 있습니다. 신경계가 손상되면 기억 상실, 인지 장애 등의 문제가 발생할 수 있습니다. 따라서 운동을 통해 보호할 수 있는 중추신경계의 건강을 유지하고, 올바른 생활습관을 유지하며, 신경질환을 적시에 치료하는 것이 매우 중요합니다.
동시에 과학자들은 특정 훈련과 운동을 통해 우리의 기억력이 향상될 수 있다는 연구 결과도 발견했습니다. 이러한 훈련은 뉴런 간의 연결과 정보 전달을 촉진하여 기억력을 향상시킵니다. 지속적인 훈련과 운동은 새로운 지식을 배우고 복잡한 정보를 암기하는 데 있어 더 나은 결과를 얻는 데 도움이 됩니다.
간단히 말해서, 중추신경계는 우리에게 중요한 부분이며 우리의 사고와 행동과 밀접하게 연관되어 있습니다. 동시에 중추신경계를 건강하게 유지하면 기억력을 향상하고 인지 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 중추신경계의 기능을 보호하고 향상시키기 위한 적극적인 조치를 취하여 학습능력과 기억력을 향상시켜야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
대뇌 혈관의 내피 세포도 뇌와 밀접하게 연관되어 있습니다. 이는 혈액뇌장벽(BBB)의 형성을 유도하고 CNS 무결성을 유지하는 데 중요합니다[46].
IR은 이러한 모든 세포 유형, 특히 소교세포, 성상교세포, 대뇌 혈관 내피 세포 및 뉴런에서 노화를 유발하는 것으로 입증되었습니다(표 2). 이들 세포에서 노화의 누적 효과는 뇌 노화, 관련 신경학적 및 신경심리학적 장애, 수명 단축으로 이어질 수 있습니다[40].
2.1. 소교세포
소교세포는 CNS에 위치한 난황낭 유래 식세포입니다[51]. 이 세포는 면역 반응과 뇌 항상성 유지에 관여합니다. 소교세포는 또한 다양한 세포 표면 수용체를 상향 조절하고 다수의 분비 인자를 생성함으로써 조직 환경의 변화에 반응합니다[52]. 따라서 이러한 유형의 신경교세포는 수많은 신경 질환의 영향을 받았습니다.
정상적인 생리학적 조건에서는 뇌의 염증 촉진 매개체와 항염증 매개체 사이에 균형이 유지됩니다[53]. 그러나 뇌가 노화되는 동안 염증 촉진 상태로의 전환이 관찰됩니다. 흥미롭게도 이러한 변화는 방사선 노출 후에도 관찰됩니다[54].
따라서 방사선 유발 신경염증은 뇌 노화 및 인지 장애 발생의 잠재적인 원인이 될 수 있습니다[55]. 비록 소교세포 활성화가 외부 물질로부터 보호하기 위해 필요하지만 특정 임계값을 초과하면 이러한 활성화는 해를 끼칠 수 있습니다. 활성화된 소교세포는 신경독성 표현형을 나타내며 신경 손상 및 사망을 유발할 수 있습니다.
이 표현형은 다양한 신경퇴행성 질환, 방사선 유발 뇌 손상 및 뇌 노화와 관련이 있습니다[47,56]. 이 신경독성 표현형의 여러 특징은 노화와 유사합니다. 나이든 쥐의 미세아교세포에서는 IL-6, IL-1 및 종양 괴사 인자-(TNF- )와 같은 전염증성 사이토카인이 상향 조절됩니다. ], 텔로미어가 짧아진 것으로 보입니다[58].
이러한 요인들은 또한 노화가 가속화되는 쥐 모델에서도 상향조절됩니다[59]. 또한, 방사선에 의해 비정상적으로 활성화된 소교세포는 IL-1, TNF 및 IL-6을 포함한 신경독성 사이토카인을 지속적으로 생성합니다[60].
더욱이, 이들 세포는 증가된 반응성산소종(ROS) 수준을 보여 산화 스트레스와 그에 따른 DNA 손상을 유발합니다[61]. 더욱이 시험관 내에서 만성적으로 활성화된 소교세포는 노화의 여러 특징을 나타내며 SA{1}}Gal 활성, 변색성 초점 형성 및 성장 정지 [62]. 만성 노화는 노화 관련 조직 기능 장애의 원동력으로 간주됩니다.
연구에 따르면 노화의 주요 지표인 SA{0}}Gal과 p16INK4a는 방사선 조사로 처리된 미세아교세포에서 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. 또한 이러한 마커는 조사 후 1개월이 지나도 계속해서 표시됩니다. 노화 세포는 종종 다량의 사이토카인과 매트릭스 금속단백분해효소(MMP)를 분비하고 지속적인 산화 및 유전독성 손상을 보여 결국 조직 손상과 노화로 이어집니다.
IR은 진행성 DNA 손상을 유발합니다. 더욱이, 결과적인 산화 스트레스의 유도는 정상 세포의 노화를 유발할 수 있습니다[64]. 연구에 따르면 IR은 염증, DDR 및 대사 변화를 특징으로 하는 소교세포의 노화를 유도할 수 있음이 입증되었습니다[66]. 조사된 미세아교세포는 방사선 유발 뇌손상[56] 및 노화 관련 질병[48]의 병리학에 관여합니다.
2.2. 성상 세포
가장 흔한 뇌 세포 중 하나인 성상교세포는 이전에는 뇌 네트워크를 구성하는 기능을 하지 않는 세포로 간주되었습니다. 그럼에도 불구하고 최근 연구에서는 여러 프로세스에서 기능적 역할을 입증했습니다.
이전 연구들에서는 소교세포와 성상교세포가 서로 상호작용을 하고 있으며, 성상교세포가 면역활동에 참여하는 것으로 알려져 있다[67]. 성상세포는 삼투압 균형을 제공하므로 CNS 항상성 유지에 기여합니다.
또한 대사 지원 톤뉴런을 제공하고[69] BBB의 확립 및 유지를 돕습니다[70]. 성상세포는 신경 전달을 촉진하고 신경 전달 물질 회복에 관여합니다.
또한 외상, 감염 및 신경 퇴행으로부터 뇌를 보호하여 뇌의 건강과 기능을 유지하는 데 도움이 됩니다[71]. 나이가 들면서 p16INK4a 및 MMP3(노화 관련 분비 표현형과 밀접하게 연관된 프로테아제)를 발현하는 성상교세포의 수가 증가합니다[72]. 인간 뇌 조직에서 분리된 1차 성상교세포는 여러 계대 후에 노화 관련 특성을 획득합니다[48].
덧붙여 말하면, IR에 노출되면 노화 관련 분비 표현형(SASP)과 조사된 인간 성상교세포의 노화가 유도되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 과도한 DNA 손상 축적으로 인한 것으로 보입니다[73]. 방사선 유발 뇌 손상의 마우스 모델에서 TNF- 및 IL{4}} mRNA의 발현 변화와 관련 신호 전달 경로가 해마에서 관찰되었습니다.
또한 전염증성 사이토카인의 방출과 해마 신경발생의 억제가 소교세포의 활성화와 관련될 수 있고 방사선 유발 뇌 손상에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것도 관찰되었습니다[74]. 또한, 조사된 성상교세포에서는 노화 관련 표지인 p16INK4a 및 p21의 발현, 세포 크기 및 다핵 세포 수가 증가하는 것으로 나타났습니다[75].
대조적으로, 그들은 노화 동안에도 관찰되는 세포 수와 신경교섬유성 산성 단백질(GFAP)의 발현 감소를 보여주었습니다[76]. 전체적으로, 이러한 발견은 조사된 성상교세포가 신경염증을 촉진할 뿐만 아니라 방사선에 의한 뇌 노화의 가속화에도 기여한다는 것을 시사합니다.
2.3. 뇌 내피 세포
방사선 유발 노화는 뇌 미세혈관 내피세포에서도 관찰됩니다[49]. 뇌 내피 세포의 세포 표면 단백질은 혈액 및 뇌와 소통합니다.
따라서 이들 세포는 BBB를 통한 신호 전송 및 변환에 관여합니다. IR에 노출되면 내피 세포의 조기 퇴화와 뇌 혈관의 얇아짐을 유발하여 일시적인 맥락 학습 상실, 작업 기억 중단, 점진적인 공간 학습 장애 및 치매 위험 증가를 초래할 수 있습니다[77].
세포 배양과 살아있는 동물 연구 모두 방사선이 내피 세포에서 스트레스로 유발된 조로증 유사 표현형을 촉진한다는 것을 보여주었습니다[78-80]. 방사선 조사에 노출된 쥐의 뇌 미세혈관 내피 세포에 대한 연구는 뇌혈관 내피 세포가 소교세포 및 뉴런보다 방사선에 더 민감한 것으로 나타났습니다. - 방사선 조사는 또한 두개내 혈관신생에 필수적인 뇌 혈관 내피 세포의 클론 형성 및 증식 능력을 파괴하는 것으로 관찰되었습니다.
방사선 조사로 인한 뇌미세혈관 손상은 건강한 조직의 노화 가속화를 촉진하고 점진적인 인지 저하를 초래하는 것으로 밝혀졌습니다.<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82].
동시에 IR은 대뇌 혈관 내피 세포 노화 동안 세포 주기 정지의 주요 원인인 p16INK4a의 발현을 유도하여 영구적인 세포 주기 정지를 초래할 수도 있습니다[83,84]. 이러한 방사선은 또한 SA- -Gal 양성 뇌혈관 내피 세포의 비율을 증가시킵니다[3].
성상교세포와 유사하게, 대뇌 혈관 내피 세포도 염증 유발 분자, 사이토카인, 케모카인, 성장 인자 및 MMP 생산의 향상을 포함하여 IR 유도 SASP를 발현합니다. 따라서 방사선 유발 SASP는 내피세포의 미세환경을 변화시켜 신경염증을 촉진하고 신경손상을 일으킬 수 있습니다[86].
최근에는 Remes et al. 방사선 치료 종료 후 20년 동안 장기간 소아 뇌종양 생존자를 대상으로 뇌혈관 질환의 역학을 조사했습니다.
이들 인구에서 허혈성경색, 미세출혈, 열공경색의 발생률은 70세 이상의 일반 인구에서 관찰된 것과 비슷하거나 더 높은 것으로 나타났다[87]. 이러한 임상 데이터는 방사선이 뇌혈관 시스템의 노화를 가속화한다는 가설을 뒷받침합니다.
2.4. 뉴런
뉴런은 신경계의 가장 기본적인 구조적, 기능적 단위입니다. 그들은 뇌의 다른 기능 세포와 상호 작용하고 서로 영향을 미칩니다. 소교세포 노화는 자연 노화 동안 신경 활동과 인지에 지대한 영향을 미칩니다[88].
나이가 방사선 반응에 미치는 영향을 연구한 결과, 늙은 쥐의 미성숙 뉴런 수가 전뇌조사 후 지속적으로 감소하지는 않았지만 어린 쥐에 비해 염증 반응이 더 컸다는 사실이 관찰됐다.
따라서 이 반응은 노인의 방사선 유발 인지 장애 발병에 더 큰 기여를 할 수 있습니다[50]. 더욱이, 뉴런은 가장 고도로 산소화된 세포 중 하나이며 내인성 ROS에 장기간 노출된 후 산화성 게놈 손상을 경험합니다. 세포 호흡의 산물 [88] 이들 세포는 산화 스트레스 및 IR과 같은 유전독성 물질에 의해 유발되는 DNA 손상에 매우 취약합니다.
DNA 손상이 발생하면 강력한 DNA 복구 메커니즘이 활성화되어 산화적 손상의 축적을 제한합니다[89]. 그러나 복구되지 않은 DNA가 축적되면 노화와 여러 가지 신경퇴행성 질환이 발생할 수 있다[90]. 만성 저선량률 방사선 조사는 뇌 노화를 유발하고 신경 밀도를 감소시킬 수 있습니다 [34].
마우스 연구에서 고용량 방사선 조사는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성을 감소시키고 노화와 관련이 있을 수 있는 자유라디칼의 양을 증가시키는 것으로 나타났습니다[91].
생쥐에서는 전신 방사선 조사(100 mGy) 후 수 시간이 지나면 인지 기능, 진행된 노화, 알츠하이머병, 신경정신 질환과 관련된 분자 및 네트워크의 발현 수준 변화가 관찰됩니다[35,36].
Tanget al. 출생 후 여러 날에 방사선에 노출된 생쥐의 뇌에서 H2AX의 발현을 연구했습니다. 그들은 생쥐의 생애 초기에 방사선 조사 후 120일과 15개월 동안 지속적인 방사선 유발 DNA 손상이 뇌 노화 및 기대 수명 단축과 관련이 있을 수 있다고 제안했습니다[92].
방사선 유발 산화 스트레스 및 염증은 과립하 영역의 신경 발생을 방지하고 과립 세포 집합체의 노화를 유도하여 인지 장애를 유발합니다[93-95].
3. 방사선에 의한 뇌 노화의 영향
의료 개입의 개선으로 기대 수명이 증가함에 따라 노인들 사이에서 방사선 방호의 이점을 이해하는 것이 중요해졌습니다. 염증 증가, 산화환원 균형 상실, 지속적인 텔로미어 마모, DDR 효율성 감소, 미토콘드리아 기능 장애 및 자가포식은 모두 노화 중에 발생하는 변화이며 게놈 무결성에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다(그림 1).
또한 방사선은 이러한 변화를 악화시킬 수 있으므로 방사선 노출 및 뇌 노화의 영향과 관련된 메커니즘을 이해하는 것이 중요합니다. 방사선 유발 ROS는 미토콘드리아 호흡 사슬 파손과 물 분자 분해를 유발하여 호흡 사슬 기능 장애와 항산화 능력 감소를 직접적으로 유발할 수 있습니다.
NADPH옥시다제는 NADPH를 전자 공급원으로 사용하여 산소를 과산화물 음이온(O2-)으로 전환시키는 것을 활성화하고 혈관 내피 세포에 존재하는 다중 하위 단위 복합 효소 계열입니다. 또한 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및 5-리폭시게나제(5-LPO)는 아라키돈산 대사 중 프로스타글란딘 H2(PGH2) 생성과 ROS 형성을 촉매합니다.
IR에 노출된 세포는 2차 전자에 의해 직접적으로 및/또는 ROS에 의해 간접적으로 파괴될 수 있으며, 결과적으로 DSB[18]와 DDR[19,20,96-100]이 발생합니다. 이 반응의 시작은 일반적으로 DNA 손상 후 몇 분을 초과하지 않습니다.
손상된DNA는 손상된 세포에 의존하는 복잡한 반응 네트워크에 의해 모집됩니다. 세포가 생성하는 반응은 DNA 손상 유형과 환경 요인에 따라 달라집니다.
예를 들어, 세포 주기 체크포인트의 일시적인 활성화와 DNA 복구, 즉 세포 생존을 통한 반응이 있습니다. [101]. DSB는 일반적으로 DNA 의존성 단백질 키나아제에 의해 조정되는 오류가 발생하기 쉬운 비상동성 말단 연결부에 의해 복구됩니다. 상동성 재조합은 세포 주기의 S 또는 G2 단계에서만 작동됩니다[101].
복구되지 않거나 잘못 복구된 DSB는 게놈 불안정 및 세포 사멸 또는 세포 노화(세포 주기 정지의 돌이킬 수 없는 상태)로 이어질 수 있습니다[19,102]. 방사선 노출은 미토콘드리아 DNA, 특히 일반적인 결실 돌연변이를 직접적으로 변화시킵니다. IR은 또한 ROS를 생성하여 미토콘드리아 기능 장애를 간접적으로 변경하여 전자 전달 사슬을 파괴하고 핵 인자 E{2}}관련 인자 2(Nrf2)를 통해 항산화 효소의 생성을 증가시킵니다[103].
세포는 단축된 텔로미어를 통해 노화에 들어가고, 짧은 텔로미어는 방사선에 대한 세포의 민감성을 증가시키며, 방사선에 민감한 인간 세포는 정상 세포보다 짧은 텔로미어를 가집니다[104]. 짧은 텔로미어를 가진 개인은 긴 텔로미어를 가진 개인보다 방사선 손상 빈도가 더 높습니다[105]. 텔로미어 유지 메커니즘은 DNA 손상과 직간접적으로 관련되어 있습니다[106]. 텔로미어 단축은 노화의 중요한 신호입니다.
정상적인 조건에서 핵 인자 κB(NF-κB)는 억제 단백질(IKB)과 결합하여 단백질 복합체를 구성하고 졸린 상태를 유지합니다. 그러나 세포가 IR에 노출되면 NADPH 산화효소 활성 및 기타 산화 스트레스 반응이 증가하고 미토콘드리아 전자 전달이 손상되어 빠르게 발생합니다.
ROS는 산화 스트레스 반응에서 과도하게 생성되며, IL{1}} 및 TNF는 염증 세포에 의해 각각 IL-1 수용체 및 TNF 수용체에 연결되어 다운스트림NF-κB 신호 전달을 활성화하여 다음을 유도합니다. 염증 관련 유전자의 전사.
활성화된 NFκB는 COX-2 및 5-LPO 발현을 유도하여 ROS 생성을 유도하고 양성 피드백 루프를 형성하여 염증과 산화 스트레스를 증가시킵니다. 세포내 ROS는 IL{4}} 및 TNF를 포함한 사이토카인의 발현을 상향 조절할 수 있는 NF-κB를 직접 자극합니다. 이 사이토카인은 백혈구를 유인하고 NF-κB를 활성화시켜 염증을 증가시킵니다.
For more information:1950477648nn@gamil.com
