Ishige Okamurae에서 분리된 Ishophloroglucin A는 -MSH에 의해 유도된 멜라닌 생성을 억제합니다: In Vitro 및 In Vivo Part 2
Apr 03, 2023
3. 토론
IOE에서 분리한 화합물 DPHC는 이미 in vitro에서 UV-B 방사선 유발 세포 손상에 대한 티로시나제 억제 활성 및 보호 효과를 보고했습니다[8]. 그러나 IOE in silico에서 유래된 성분의 항멜라닌 생성 효과는티로시나제, 동물 모델에서의 생체 내 표현형 연구 및 그 기본 분자 메커니즘은 아직 조사되지 않았습니다. 본 연구에서는 -MSH로 유도한 후 생체내 제브라피쉬 척추동물 모델과 체외 B16F10 흑색종 세포에서 IO 및 IOE로부터 분리된 플로로탄닌인 IPA의 항멜라닌 생성 및 티로시나제 억제 활성을 결정하였다.
담배의 기능을 갖는다콜라겐 생성 촉진, 피부의 탄력과 광택을 증가시키고 손상된 피부 세포를 복구하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 시탕슈페닐에탄올 배당체티로시나아제 활성에 상당한 하향 조절 효과가 있으며, 티로시나아제에 대한 효과는 경쟁적이고 가역적인 억제인 것으로 나타났습니다.호분재료Cistanche에서. 따라서 cistanche는 피부 미백에 중요한 역할을 합니다. 그것은 내가 할 수멜라닌 생성 억제변색과 칙칙함을 줄이기 위해; 콜라겐 생성을 촉진하여피부 탄력 개선그리고 광채. Cistanche의 이러한 효과에 대한 광범위한 인식으로 인해 많은 피부 미백 제품이 소비자 요구를 충족시키기 위해 Cistanche와 같은 허브 성분을 주입하기 시작하여 피부 미백 제품에서 Cistanche의 상업적 가치를 높였습니다. 요약하면, 피부 미백에 있어서 cistanche의 역할은 매우 중요합니다. 그것은산화 방지제효과 및 콜라겐 생성 효과로 색소 침착 및 칙칙함을 감소시키고 피부 탄력 및 윤기를 개선하여 미백 효과를 얻을 수 있습니다. 또한 피부 미백 제품에 Cistanche를 광범위하게 사용하는 것은 상업적 가치에서 그 역할을 과소평가할 수 없음을 보여줍니다.
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-MSH 처리는 멜라닌 합성 및 티로시나제 활성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다[20]. 또한 티로시나아제는 멜라닌 생성에 필수적인 것으로 입증되었습니다[29]. 이전 연구에서는 분자 도킹이 티로시나제 억제 활성을 평가하는 데 사용될 수 있음을 보여주었습니다[30,31]. 따라서, 양성 대조군으로서 알부틴보다 항-멜라닌 생성 활성에서 더 높은 결합 에너지를 나타내는 IO로부터 분리된 공지된 폴리페놀인 IPA 및 DPHC의 결합 모델을 이해하기 위해 분자 도킹 계산을 수행하였다. 결과(그림 1)에 따르면 IPA는 가장 낮은 도킹 점수를 나타냈으며, 이는 IPA와 표적 단백질 티로시나아제의 상호 작용이 다른 두 화합물인 DPHC 및 알부틴보다 강함을 나타냅니다. 그러나 배양된 멜라닌 세포에서 버섯 티로시나아제 활성 억제와 세포 티로시나아제 또는 멜라닌 생성 억제를 연관시키는 데에는 한계가 있다[32]. 따라서, 티로시나제 활성 및 멜라닌 생성에 대한 IPA의 억제 효과를 제브라피쉬 생체내 모델 및 마우스 B16F10 흑색종 세포에서 조사하였다.
멜라닌 색소는 제브라피쉬의 표면에 축적되어 복잡한 실험 절차 없이도 색소 침착 과정을 현미경으로 관찰할 수 있어 멜라닌 생성 억제제를 선별하는 데 적합한 모델이 됩니다[33,34]. 멜라닌 함량 결정을 통해 -MSH로 자극된 제브라피쉬 유충 모델에서 IPA와 IOE의 멜라닌 억제 효과를 평가했습니다. 테스트된 모든 샘플은 심각한 독성 없이 제브라피시 색소 침착에 대해 상당한 억제 효과를 발휘했습니다(그림 S2). 색소 침착의 억제 효과는 다른 처리와 관련된 제브라피쉬 유충의 형태학적 분석을 통해 관찰되었습니다(그림 2). 또한, 성충이 아닌 초기 유충을 사용하는 것은 의약 또는 화장품 화합물의 경피적 효과를 시험하는데 또 다른 이점을 제공한다[33,35]. 이 경우, 생체 내 제브라피시와 시험관 내 B16F10 흑색종 세포 모두에서 유도제로 -MSH를 선택했습니다. 제브라피쉬 배아와 B16F10 흑색종 세포의 두 가지 결과에 따르면 -MSH 자극에 의해 멜라닌 함량이 증가했습니다.
멜라닌 함량은 티로시나아제의 활성 및 단백질 수준과 직접적인 관련이 있습니다[36]. 따라서 B16F10 세포에서 -MSH에 의해 유도된 티로시나제 활성에 대한 IPA 및 IOE의 억제 효과를 확인하였다. 우리는 IPA 처리 그룹이 약 35%의 티로시나제 활성 및 40%의 멜라닌 함량 감소와 함께 -MSH에 의해 자극된 감소된 티로시나제 활성 및 멜라닌 함량을 가짐을 발견했습니다(그림 4A, C). IOE는 용량 의존적으로 티로시나제의 활성을 억제하고 B16F10 세포에서 멜라닌 생성을 유의하게 감소시켰다(도 4B, D). 알부틴과 비교하여 IPA 및 IOE는 멜라닌 생성 및 티로시나제 활성에 상당한 억제 효과를 가지며, 이는 이전의 분자 도킹 연구 결과였습니다.
세포에서 -MSH로 유도된 멜라닌 합성에 대한 억제 효과의 기전을 알아보기 위해 Western blotting을 시행하였다. IPA 또는 IOE 처리 후 ERK, JNK 및 p38을 포함하는 멜라닌 관련 단백질의 발현 수준을 평가하였다. ERK의 활성화된 인산화는 ubiquitin-proteasome-dependent pathway를 통해 MITF의 분해를 촉진할 수 있습니다. 이것은 잠재적인 멜라닌 생성 억제제가 ERK 신호 경로의 활성화와 관련된 MITF의 프로테아좀 분해를 촉진하여 멜라닌 합성을 억제할 수 있음을 시사합니다[37]. ERK, JNK 및 p38 MAPK는 MAPK 계열에 속합니다[38–40]. 또한, p38 MAPK 경로의 활성화는 MITF 발현을 유도했습니다[41]. 이 연구에서 웨스턴 블롯 분석은 IPA가 p-JNK 및 p-p38을 촉진한다는 것을 밝혔습니다(그림 5B, C). 대조적으로, p-ERK의 수준은 IPA 및 IOE의 치료에 따라 변하지 않았습니다(그림 5A). 이러한 결과는 티로시나제 활성 및 멜라닌 생성에 대한 IPA 및 IOE의 억제 효과가 JNK 및 p38 신호 전달 경로와 관련이 있을 수 있음을 의미합니다.
4. 재료 및 방법
4.1. 화학물질 및 시약
디메틸설폭사이드(DMSO), 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT), L-DOPA, 알파-멜라닌세포 자극 호르몬(-MSH)과 인산염 완충 식염수(PBS)는 Sigma-Aldrich Chemical Co.(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다. Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM) 및 fetal bovine serum(FBS)은 Invitrogen-Gibco(Grand Island, NY, USA)에서 구입했습니다. 세포외 신호 조절 키나아제(ERK1/2), 인산화 ERK1/2(p-ERK1/2), c-Jun N-말단 키나아제(JNK), 인산화 JNK(p-JNK), p38, 인산화 p38(p- p38), cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB), 인산화된 CREB(p-CREB), 소안구증 관련 전사 인자(MITF), 티로시나제 관련 단백질-1(Trp-2), 티로시나제- 관련 단백질-1(Trp-1), 티로시나제(TYR), 항마우스 및 항토끼 IgG 항체는 Cell Signaling Technology(Beverly, MA, USA)에서 구입했습니다. -MSH를 포함한 다른 모든 시약은 Sigma–Aldrich Chemical Co.에서 구입했습니다.
4.2. Tyrosinase의 분자 도킹
도킹 연구를 위해 Protein Data Bank에서 tyrosinase(PDB: 3NM8)의 결정 구조를 얻었습니다. 도킹 연구는 Accelrys Discovery Studio 3.0(Accelrys, Inc., San Diego, CA, USA)에서 CDOCKER를 사용하여 수행되었습니다. 전체 뉴클레오타이드 서열이 수용체 그리드에 의해 덮일 때, 리간드는 최적의 도킹 위치를 선택하는 것으로 추정됩니다[42]. 도킹 절차는 이전 연구에서 언급되었습니다. 간단히 세 단계를 따랐습니다: (1) 2D 구조를 3D 구조로 변환; (2) 요금 계산; (3) 유연한 도킹 프로그램을 사용한 수소 원자의 추가[31,43].
4.3. IOE 준비 및 IPA 격리
IO는 6월 2일018일 한국 제주도 동해안에서 수확되었습니다. 조류를 수돗물로 2회 세척하여 표면에 부착된 염분, 착생식물, 모래를 제거하였다. 그런 다음 깨끗한 물로 조심스럽게 헹구고 -20 ºC의 의료용 냉장고에 보관했습니다. 그 후, 냉동된 조류를 동결건조하고 분쇄기로 균질화한 후 추출하였다. IOE를 실온에서 24시간 동안 교반하면서 50% 에탄올(v/v, 수중)로 추출한 다음 여과했습니다. 여액 추출물을 감압하에 농축하고 분말(IOE)로 동결 건조시켰다. 아이오의 50% 에탄올 추출물은 (주)신우(Lot No. SW9E29SA, 경기도, 대한민국)에서 수행하였다. IPA는 이전에 설명한 대로 IOE에서 분리되었습니다[9]. 간략하게, IOE는 원심 분할 크로마토그래피를 사용하여 분획화되었습니다. 모든 분획을 수집하고 IPA를 준정제용 HPLC 컬럼(YMC-Pack ODS-A, 10mm, 250mm, 5m)으로 결국 정제했습니다. IPA는 폴리페놀로 결정되었고 그 화학 구조(그림 S1, 보충 자료)는 질량 m/z가 992.1315인 LC/MS 분석을 통해 확인되었으므로 C96H66O48(계산된 분자량의 1986.26, Δ0.6, [M - 2H] 2-).
4.4. 부모 Zebrafish의 기원과 유지
4.5. 제브라피쉬 애벌레의 멜라닌 함량 측정
IPA 및 IOE 및 자극제-MSH 농도를 사용하여 배아 발달에 대한 농도의 영향을 조사했습니다. 15개의 제브라피시 배아(3–4 hpf)를 12-웰 파종 플레이트에서 1.9mL 배아 배지로 구성된 각 웰에 파종했습니다. 시험 샘플을 1X PBS와 함께 1% DMSO에 용해시키고 잘 혼합하였다. 매일 아침 처음 5 pdf 동안 생존 가능한 배아를 열거하여 생존 측정을 얻었습니다. 멜라닌 함량을 결정하기 위해 7–9 hpf의 배아를 각 웰에 30개의 배아가 있는 6-웰 플레이트에 2.7-mL 배아 배지에 시딩했습니다. 3일 후 유충을 1X PBS로 두 번 헹구어 잔류 시약 또는 입자를 제거하고 유사한 양의 유충을 e-튜브에 넣었습니다. 멜라닌 함량을 측정하기 전에 각 군의 여러 유충을 현미경으로 포획하고 나머지는 원심분리하였다.
4.6. B16F10 세포에서 IPA 및 IOE의 세포독성
4.7. 세포 멜라닌 함량 측정
세포 멜라닌 함량은 이전에 설명한 방법을 사용하여 측정했습니다[33]. 세포(2 x 104개 세포/mL)를 다양한 농도의 IPA 및 IOE와 함께 72시간 동안 인큐베이션하였다; 따라서 그들은 얼음처럼 차가운 PBS로 세척되었습니다. 간단히 말해서, 세포를 1mL의 1N NaOH/10% DMSO에서 1시간 동안 80ºC에서 배양한 다음 와동시켜 멜라닌을 용해시켰습니다. 흡광도는 450nm에서 측정되었습니다. 대조군에서의 억제의 광학 밀도는 100%인 것으로 간주되었다. 데이터는 평균 백분율의 형태로 표시되며 결과는 3회 반복됩니다.
4.8. -MSH에 의해 유도된 티로시나제 억제 활성 및 멜라닌 함량
세포 티로시나아제 활성은 이전에 보고된 방법에 따라 약간 수정하여 측정했습니다[33]. 간단히 말해서, 세포를 24-웰 플레이트에서 2 × 104 세포/mL로 배양했습니다.
4.9. 웨스턴 블롯 분석
4.10. 통계 분석
5. 결론
보충 자료:다음은 그림 S1 웹 사이트에서 온라인으로 사용할 수 있습니다. Ishige Okamurae에서 분리한 Ishophloroglucin A(IPA, A) 및 Diphlorethohydroxycarmalol(DPHC, B)의 구조. 그림 S2: B16F10 흑색종 세포의 세포 생존력 및 멜라닌 함량에 대한 -MSH 및 알부틴의 효과. B16F10 흑색종 세포에서 -MSH(A) 및 알부틴(B)의 세포독성. 세포는 서로 다른 농도의 -MSH 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 nM) 및 알부틴(10, 30, 100 및 300 μM)으로 배양되었습니다. ) 72시간 동안 세포 생존력을 MTT 분석으로 측정하였다. 결과는 통제를 위해 정규화됩니다. B16F10 세포에서 -MSH 그룹(C)과 알부틴 그룹(D)의 멜라닌 함량. 72시간 배양 후, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 멜라닌 함량은 백분율 값으로 표시됩니다. 데이터는 독립적인 실험의 평균 ±SD로 표시됩니다. ns, 중요하지 않음; *p < 0.05, **p < 0.01 및 ***p < 0.001은 샘플 처리되지 않은 그룹과 비교됩니다.
저자 기여:XL은 주요 실험과 데이터 분석을 수행하고 원고를 작성했습니다. J.-YO는 공식 분석 및 검증을 수행했습니다. YJ는 이소플로로글루신 A(IPA) 및 세포 활성을 분리하고 제공했습니다. H.-WY는 검증 실험을 조언했습니다. Y.-JJ와 BR은 프로젝트를 구상하고 연구를 감독했습니다. 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:본 연구는 해양수산부가 지원하는 '수산자원 천연소재를 이용한 기능성식품 개발(제20170285호)' 과제의 일환으로 수행되었습니다.
이해 상충:저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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