독성 병리학 저널
Jan 12, 2024
추상적인발암성에 대한 화학물질의 장기 안전성 시험에서 독성학자는 시험물질의 발암성 작용으로 인한 것이 아닌 신세뇨관 종양 또는 그 전구체가 발생하는 여러 시나리오를 인식해야 합니다. 신장에서 위양성 결과가 나타나는 상황에는 다음이 포함됩니다.만성 진행성 신장병(CPN) 쥐의 경우 혼란비정형 세뇨관 증식(의무적 선구자세뇨관 종양) 양성 CPN 관련 신세뇨관 세포 증식의 병소, 시험 항목 종양 수에 양친성 액포 종양과 같은 자연 종양 개체의 포함, 자발적 형태의 세뇨관 확장과 신세뇨관 종양 형성 사이의 연관성 가능성 쥐와 쥐 모두에서 신장 발암성에 대한 화학적으로 유발된 핵비대증의 예상 예측 가능성. 이러한 오해의 소지가 있는 상황의 예가 설명되고 논의됩니다.
키워드생쥐,세뇨관 종양, 작용 방식, 클로르페누론의 경우,낭성세뇨관.
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소개
새로운 의약품, 의료 기기, 산업용 화학 물질, 농약 또는 식품 첨가물/성분 등 발암성에 대한 화학 물질의 장기 안전성 테스트에서 독성학자는 신세뇨관 종양 또는 그 전구체가 발생하는 여러 상황을 알고 있어야 합니다. 시험 물품의 발암성 작용으로 인한 것이 아닙니다. 설치류 신장에서 위양성 결과가 나올 가능성이 있는 상황에는 다음이 포함됩니다.만성 진행성 신장병(CPN) 쥐의 경우; 혼란비정형 세뇨관 증식, 양성 CPN 관련 신장 세뇨관 세포 증식의 병소를 갖는 신장 세뇨관 종양의 절대 전구체; 생쥐에서 세뇨관 확장의 자발적인 형태와 신세뇨관 종양 형성 사이의 연관성 가능성을 포함하여 시험 항목 종양 수에 양친매성 액포 종양과 같은 자발적인 종양 개체 포함; 그리고 쥐와 생쥐 모두에서 신장 발암성에 대한 화학적으로 유발된 핵비대에 대한 예상 예측성.
여기에서 고려되지 않은 한 가지 개체는 쥐의 알파-2u-글로불린 신장병증입니다. 많은 다양한 화학물질이 알파{2}}u 글로불린의 발현 증가 및 간 분비 유도를 통해 신세뇨관 종양을 유발할 수 있습니다. 알파{2}}u 글로불린은 생체이물과 결합할 때 근위 세뇨관에 축적되어 지속적인 상피 세포 손상과 보상 세포 교체를 유발합니다. . 이 경우 종양은 실제로 화학물질에 의해 유발되지만 신장 종양 유발을 뒷받침하는 메커니즘, 즉 화학물질과 알파{4}}u-글로불린의 비공유 결합은 인간에게 적용되지 않습니다. 시험 물품이 결합할 수 있는 유사한 단백질이 없습니다.
참고로 사용될 연구는 1992년 국립 독성학 프로그램(National Toxicology Program) 2-년 설치류를 대상으로 한 케르세틴의 발암성 생물검정입니다1. 퀘르세틴은 인간이 섭취하는 널리 분포된 식물 플라보놀입니다. 이 연구에서는 고용량 수컷 쥐에서 세뇨관 과형성 및 선종의 병소가 약간 증가했으며, 단일 암종도 눈에 띄게 증가했습니다. 이러한 결과로 인해 NTP는 퀘르세틴을 수컷 쥐에서 발암성 활동의 일부 증거를 보여주는 것으로 분류했습니다. 이는 퀘르세틴의 유익한 억제 효과를 탐구하는 수많은 출판물과 상충됩니다.
1). 만성 진행성 신증의 악화
만성 진행성 신장병일반적으로 쥐의 신장에 영향을 미치는 자발적인 질병입니다. 이 질병은 어린 나이에 시작되며, 아마도 출생 후 몇 달 이내에 눈에 띄는 기저막과 붐비는 핵을 가진 호염기성 세뇨관 세포의 산발적 병소(그림 1)로 식별됩니다. 특히 수컷 쥐의 경우 중년을 거쳐 점점 더 많은 신장 실질을 차지하게 되어 쥐가 나이가 들 때 말기 만성 신장 질환을 일으키는 경우가 많습니다. 진행성, 특히 말기 CPN은 신세뇨관 종양 발생률이 낮거나 미미한 발병의 위험 요인이 될 수 있습니다. 이는 Hard et al3에 의해 대조군 쥐에서 입증되었습니다.
CPN의 발달은 식이요법과 성호르몬에 의해 현저하게 영향을 받습니다. 식이 요법의 높은 단백질과 안드로겐은 모두 CPN 중증도에 도움이 됩니다. 병리학적으로나 생물학적으로나 인간에게는 CPN과 정확히 대응되는 것이 없는 것으로 보입니다. CPN은 식이요법과 성호르몬에 의해 매우 쉽게 영향을 받기 때문에 자발적인 질병 중증도의 화학적 강화가 위험 평가와 관련된 이상 반응으로 간주될 수 있는지 여부는 논쟁의 여지가 있습니다.
화학적 치료는 질병의 심각도가 진행되는 속도를 증가시켜 CPN의 발병을 악화시킬 수 있습니다 3 . 말기 CPN이 매우 진행된 쥐의 수가 심한 CPN 악화에서 증가하기 때문에, 질병 진행의 악화를 동반하면 세뇨관 선종이 발생할 위험이 더욱 증가합니다. 전통적으로 세뇨관 종양의 미미한 증가는 시험 물질 때문이라고 여겨져 왔지만 이는 시험 물질의 잠재적인 CPN 악화 특성을 간과하고 있습니다. 연구에서 말기 CPN의 빈번한 사례에 대해 CPN의 중증도가 증가하고 신세뇨관 종양 발생률이 미미하거나 낮은 경우, CPN 악화와 관련된 작용 방식을 고려해야 합니다.
저자의 NTP 퀘르세틴 연구에서 신장 병변을 재검사한 결과, 각 쥐의 CPN 등급을 0-8라는 특별한 척도로 분류했습니다. 여기서 등급 8은 말기 신장이었고, 증식과 선종의 병소는 다음과 관련이 있었습니다. CPN 악화.
자주 오해되는 말기 CPN의 또 다른 측면은 소위 유두 내막의 이행 세포 증식이며, 때로는 요로상피 증식이라고도 합니다. 이 병변은 진행된 심각도의 CPN의 결과이며 시험 제품 투여의 직접적인 결과는 아닙니다. Souza et al4에서 우리는 이 병변을 검토하고 유두의 내벽이 요로상피가 아니며 병변 자체가 증식이 아닌 것으로 보인다는 사실에 주목했습니다. 병변은 유두 내벽의 수포성 돌출로 시작되는 것으로 보이며(그림 2), 보다 정확한 명명법은 "유두 내벽의 수포성 변화"라고 제안합니다4 . 이 병변은 진행된 CPN에서만 관찰된다는 점을 인식하는 것이 중요합니다.
2). 양성 CPN 세뇨관 세포 증식과 종양 전구체의 구별
본 컨설턴트의 경험에 따르면, 일부 장기 연구에서는 신세뇨관 세포 증식의 전종양 유형과 양성 유형을 구별하지 못하여 혼란스러운 경우가 자주 있었습니다. 예를 들어, 국립 독성학 프로그램의 기술 보고서 시리즈에서는 단순 세뇨관 증식(그림 1), 양성 유형의 세뇨관 세포 증식 및 비정형 세뇨관 증식5을 포함하는 단일 용어 증식을 사용했습니다. 세뇨관 선종의 전구체(그림 3). 이 문제는 진행된 CPN이 있는 쥐의 신장에서 오해의 소지가 있는 화려한 형태를 갖는 비신생물성 세뇨관 세포 증식의 예가 흔히 발견되기 때문에 진행된 말기 CPN 사례가 빈번한 연구에서 특히 분명합니다.
말기 CPN이 있는 쥐 신장에는 정상적인 실질이 거의 없습니다. 대부분의 피질 조직은 수축된 위축성 상피 조각과 호산구성 유리질 물질로 가득 찬 확장된 세뇨관의 더 큰 쐐기 모양으로 교대로 구성되어 있습니다. 이 패턴은 특히 신장 표면에서 두드러집니다. 확장된 세뇨관으로 인해 쥐 CPN의 말기 신장이 정상 쥐 신장보다 커지는데, 이는 쥐 CPN과의 주요 차이점입니다.말기 신장인간7. 인간의 말기 신장은 정상적인 인간 신장보다 수축되고 작습니다.
CPN에 영향을 받은 피질의 세뇨관과 근위 세뇨관을 포함하는 외부 수질의 외부 줄무늬 내에서 작은 화려한 상피 증식이 말기 CPN 쥐 신장에서 흔할 수 있습니다. 이러한 병변은 종양 발생 경로의 병변, 즉 비정형 세뇨관 증식증을 구별하는 것과 관련하여 연구 병리학자에게 진단 문제를 제기했습니다. 그러나 일련의 단면 분석은 이러한 CPN 관련 세관 세포 증식이 종양 전이 아니라 위축성 세뇨관으로 점차 사라지는 것을 보여줍니다6. 화려한 CPN 증식성 병변은 눈에 띄는 기저막 비후로 둘러싸인 핵소체 돌출이 없는 작고 부드러운 세포로 구성되는 경향이 있습니다(그림 4). 약화된 섬유아세포로 병변을 둘러싸는 현상(병변의 확장을 의미함)은 없습니다8. CPN 증식성 병변은 단면 세뇨관의 일부에 보통의 다세포 세뇨관 내벽이 있는 약간 확장된 세뇨관의 형태를 취할 수도 있습니다. 일반적으로 영향을 받은 세뇨관에는 세포의 내강 박리가 일부 있습니다. 많은 경우, 병변은 세뇨관이 회선으로 바뀌는 지점을 나타내며, 세뇨관 세포가 함께 모여 쌓이는 경향이 있습니다. 말기 CPN 신장의 연속 절개는 위축성 변화를 겪고 있는 세뇨관을 포함하는 이러한 다양하고 비정상적인 증식 병변을 보여줍니다6. 이러한 병변은 신장 기능이 저하되어 일부 세관 상피를 보존하고 일부 신장 기능을 유지하려는 시도를 나타내는 것으로 추측될 수 있습니다. NTP 퀘르세틴 연구에서 증식의 일부 초점은 CPN 관련 세뇨관 세포 증식이었으며 따라서 신생물/전신생물 결과에 포함시키는 것과 관련이 없었습니다.
삼). 최종 종양 수에 자연 발생 종양 포함
2-년 생물검정을 수행하는 목적은 시험 물질의 장기적인 안전성을 결정하고, 특히 발암성 물질에 사람이 노출될 가능성을 제거하는 것입니다. 이를 수행할 때 최종 종양 수에 자연 발생 신생물이 포함되는 것을 피하는 것도 중요합니다. 이렇게 하면 화학적 치료와 관련 없는 종양이 포함되므로 숫자가 부정확해집니다. 따라서, 쥐의 표현형적으로 독특한 종양과 저자가 CD{2}} 쥐에서 발견한 낭포성 세뇨관 형성 경향에 관심이 쏠리고 있습니다.
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