중등도 CKD 및 건강한 대조군 환자의 인슐린 감수성에 대한 체질량 지수 및 신장 기능 수정 효과
Mar 16, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
엘비스 A. 아크오1,2,3,6, 멜리스 사히노즈4,6, 아실 알수치4, 에드워드 D. 시우1,2,3 , T. 알프 이키즐러1,2,3,7및 Adriana M. Hung1,2,3,5,7
1미국 테네시주 내슈빌에 있는 Vanderbilt University Medical Center의 신장 및 고혈압과;2미국 테네시주 내슈빌에 있는 밴더빌트 신장병 센터;3Tennessee Valley Healthcare System, Nashville VA Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;4미국 테네시주 내슈빌에 있는 Vanderbilt University Medical Center의 의과대학; 그리고5Vanderbilt Precision Nephrology Program, 미국 테네시주 내슈빌
서론: 인슐린 저항성과 비만이 만연한만성 신장 질환(CKD) 환자. 의 상호 작용체질량 지수(BMI) 및신장기능추정 사구체여과율(eGFR)의 연속체를 가로지르는 것은 알려져 있지 않습니다. 방법: 139명의 환자, 52명의 CKD 환자를 대상으로 한 단면 연구(만성 신장 질환) 3기, 4기, eGFR이 정상인 87명의 환자를 대상으로인슐린 감수성index (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>9{31}}ml/min/1.73㎡), BMI는 ISI에 더 큰 영향을 미쳤습니다(BMI 20kg/㎡에서 mU/ml당 6.3mg/m vs. mU/ml당 4.6mg/min). 30kg/㎡의 BMI)(상호작용에 대한 P=0.046). 인구 통계 및 로그 변환 인터루킨{12}}, 고감도 C 반응성 단백질, 렙틴 및 아디포넥틴에 대해 조정된 모델에서 1-SD(1.73㎡당 28ml/min) 낮은 eGFR은 다음과 관련이 있었습니다. 통계적으로 유의한 1.{20}}비만 환자의 ISI(95% 신뢰 구간=1.80, -0.48)의 단위 감소. 비만 환자 중 효과 추정치는 -0.25(95% 신뢰 구간 =- 0.88, 0.39)였습니다. BMI와 HOMA-IR 사이의 연관성은 eGFR이 낮은 환자에서 더 강력했습니다(P for interaction{34}}.005). 결론: eGFR과 BMI는 모두 독립적으로인슐린 감수성그러나 BMI와 BMI 사이의 연관성의 강도인슐린 감수성eGFR에 따라 크게 다릅니다.
Kidney Int Rep (2021) 6, 2811–2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
키워드:만성 신장 질환; 인슐린 저항성; 상호 작용;신장 기능; 비만 국제 신장 학회를 대신하여 Elsevier Inc.에서 출판했습니다. 이것은 CC BY-NC-ND 라이선스에 따른 오픈 액세스 기사입니다.
Cistanche는 치료할 수 있습니다만성 신장 질환& 신장 기능 개선
인슐린 저항성은 다음과 같은 환자에서 흔합니다.만성 신장 질환(CKD) 및 CKD 사이의 중요한 연결을 나타낼 수 있습니다.(만성 신장 질환)및 이 집단에서 관찰된 심혈관 질환(CVD) 위험 증가. 이전 문헌에 따르면 CKD에서 인슐린 저항성은 주로 골격근에서 인슐린 작용의 수용체 후 결합 결함과 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 그것의 대사 상관관계는 제거율의 감소 및 아디포사이토카인의 조절 장애, 고인슐린혈증, 전신 염증 및 산화 스트레스 증가와 같은 다인성입니다.2-6 상당한 비율의 CKD 환자에서 비만의 동시 발생은 잠재적으로 인슐린을 악화시킵니다. 저항성을 유발하고 포도당 대사 장애, 내피 기능 장애 및 CVD를 포함한 다운스트림 심장 대사 효과의 위험을 합성합니다. 손상된 효과 사이의 잠재적인 상호작용신장 기능인슐린 저항성에 대한 비만은 내장 지방 조직에서 분비되고 주로 신장에서 제거되는 아디포사이토카인 렙틴과 아디포넥틴의 역할과 관련이 있을 수 있습니다. 렙틴과 아디포넥틴이 축적되어신장 기능감소7,8; 유지 혈액 투석 환자에서 렙틴 대 아디포넥틴 비율은 항상성 모델 평가와 같이 일반적으로 사용되는 인슐린 저항성의 실제 지표와 비교할 때 황금 표준 고인슐린혈증-정상혈당 클램프에 대해 검증된 인슐린 저항성의 가장 좋은 상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 인슐린 저항성(HOMA-IR) 및 정량적 인슐린 감수성 검사 지수(QUICKI).9
사이의 잠재적인 상호작용신장 기능및 비만의 예측인자로 아디포사이토카인을 포함한 비만 측정인슐린 감수성CKD가 있거나 없는 비당뇨병(만성 신장 질환)자세히 연구되지 않았습니다. 이 연구의 목적은 추정된 사구체 여과율(eGFR)과 비만의 대리 측정 사이의 상호 작용을 조사하는 것이었습니다.체질량 지수및 혈청 렙틴)과 (i) 말초인슐린 감수성클램프 유도 인슐린 감수성 지수(ISI) 및 (ii) 간을 통해 측정인슐린 감수성보존된 비당뇨병 환자의 샘플에서 HOMA-IR 지수를 사용하여 측정신장 기능및 CKD 단계 3 및 4.
#만성신장질환에 대한 PRODUCT_SHORT_NAME#
재료 및 방법
디자인 및 연구 샘플
인슐린 저항성만성 신장 질환(IRCKD) 연구는 140명의 피험자를 등록한 횡단면 임상 기반 조사였습니다: 52명의 CKD 환자(만성 신장 질환)단계 3 및 4 및 88 대조군(eGFR > 60ml/min/1.73㎡). CKD 환자는 Nashville Veterans Affairs(VA) 의료 센터에서 모집되었습니다. 대조군은 Researchmatch.org, Vanderbilt University Medical Center 이메일 배포 목록 및 외래 환자 진료소의 전단지를 사용하여 모집되었습니다. 모든 연구 참가자는 등록 당시 당뇨병이 없었고체질량 지수 (BMI) >18kg/㎡ . 당뇨병 상태는 병력, 차트 검토, 항당뇨병 약물 사용, 당화혈색소 또는 공복 혈당에 의해 확인되었습니다. CKD 그룹에는 eGFR이 있는 18세 미만의 환자가 포함되었습니다.<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5g/24시간, 혈압이 있는 사람<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">인슐린 감수성비만과 정상체중 환자들 사이에서신장 기능연속체, 우리는 BMI 환자를 제외했습니다.<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
두 그룹 모두에서 임산부 또는 모유 수유 중인 여성, 대사 증후군 치료를 위해 인슐린 감작제를 복용 중인 환자, 대상성 심부전 환자 또는 지난 6개월 동안 급성 CVD 사건이 있었던 환자를 제외했습니다. 또한 등록 후 1개월 이내에 전신 글루코코르티코이드/면역 조절제를 투여받았거나 활동성/중증 염증성 질환이 있는 환자를 제외했습니다. 이 연구는 Vanderbilt University Medical Center와 VA 기관 검토 위원회의 승인을 받았으며 모든 참가자로부터 사전 동의를 받았습니다.
연구 절차
혈액 샘플
포도당 측정에 사용된 샘플은 GM9 포도당 분석기(Analox Instruments, Atlanta, GA)를 사용하여 처리되었습니다. 인슐린, 아디포넥틴 및 렙틴에 대한 샘플을 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 튜브에 넣고 3000RPM에서 10~15분 이내에 원심분리하고 -80에 보관했습니다.0. 인슐린과 렙틴 샘플은 Vanderbilt's Hormonal Lab Core에서 분석되었습니다. 고분자량 아디포넥틴 및 인터루킨 6(IL{2}})은 효소 결합 면역흡착 분석법(R&D Systems, Minneapolis, MN)으로 측정하였고 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)은 Vanderbilt Clinical lab에서 측정했습니다. 면역탁도법에 의해
고인슐린혈증 정상혈당 클램프
클램프는 DeFronzo et al.에 의해 원래 기술된 포도당 클램프 기술을 사용하여 {{1}시간 밤새 금식한 후 모든 연구 참가자의 전신 포도당 처리를 평가하기 위해 수행되었습니다.0 간단히 말해서, 2개의 말초 정맥내 카테터는 상지에 놓고 공복 혈액 샘플을 채취했습니다. 고인슐린혈증을 달성하기 위해 CKD 환자의 경우 분당 80mU/m2, 대조군의 경우 분당 40mU/m2의 일정한 속도로 인간 레귤러 인슐린(50단위/0.9% 생리 식염수 50ml)의 정맥내 주입을 시작했습니다. 간의 포도당 생성을 억제하고 골격근의 포도당 처리를 증가시킵니다. CKD에서 인슐린 작용에 대한 저항성 증가로 인해(만성 신장 질환)대조군과 비교하여 환자는 간 포도당 생성을 완전히 억제하기 위해 더 높은 용량의 인슐린이 필요했습니다. 동시에 혈당 농도를 정상 혈당 범위(90-105 mg/dl)로 "고정"하기 위해 20% 포도당의 정맥내 주입을 다양한 속도로 투여했으며, 혈당 분석기를 사용하여 매 시간 혈당을 측정했습니다. 5 분. 고인슐린혈증으로 인한 저칼륨혈증을 예방하기 위해 인산칼륨을 주입하기도 했습니다. 인슐린 주입 시작 후 150분 이내에 다음과 같이 정의되는 정상 혈당의 정상 상태<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
간 포도당 생성이 고인슐린혈증 상태에 의해 억제되고 정상 상태 클램프 조건에서 혈당 농도의 순 변화가 관찰되지 않았다고 가정하고 정상 상태 동안의 평균 포도당 주입 속도와 동일한 포도당 처리 속도(M)를 추정했습니다. -상태. 추정된 M 값을 체중으로 정규화하여 클램프 유도 ISI를 계산하는 데 사용했습니다.
Cistanche는 만성 신장 질환을 치료할 수 있습니다
연구 결과
본 연구의 주요 종속변수는 근육과 간인슐린 감수성클램프 파생 ISI 및 HOMA-IR을 사용하여 각각 측정되었습니다. 말초 인슐린 감수성을 평가하기 위한 황금 표준은 몸 전체를 측정하는 고인슐린혈증-정상혈당 클램프입니다.인슐린 감수성HOMA-IR은 정상 상태에서 간 포도당 생성을 억제한 후 포도당 처리량을 직접 측정하므로 생체 내에서 측정됩니다.10 HOMA-IR은 공복 혈장 인슐린과 간 인슐린 저항성 지표인 포도당의 산물입니다11
ISI=M/(G×DI),12 여기서 M은 포도당 처리 속도(mg/kg/min)이며 M=(정상 상태에서의 포도당 주입 속도(ml/h) × 184) / (kg의 무게 × 60); G는 평균 정상 상태 포도당 농도(mg/dl)입니다. DI는 mU/ml로 측정된 정상 상태 기간의 시작과 끝에서 혈장 인슐린 농도의 차이입니다. HOMA-IR{8}} 공복 혈청 인슐린(mU/ml) × 공복 혈장 포도당(mg/dl)/405.5,11,13,14
공변량
본 연구의 주요 독립변수는 eGFR, BMI(체중[kg]/신장[m]2) 및 혈청 렙틴. eGFR은 다음을 사용하여 계산되었습니다.만성 신장 질환역학 협력(CKD-EPI) 방정식2, CKD는 eGFR로 정의되었습니다.<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. 공변량에는 인구 통계, 염증성 마커(IL{0}} 및 hsCRP), 아디포사이토카인(아디포넥틴 및 렙틴)이 포함됩니다.
통계 분석
ISI와 HOMA-IR을 결정짓는 eGFR과 지속적인 BMI 간의 상호작용
다변수 선형 회귀 모델은 ISI를 종속 변수로 사용했습니다. eGFR 및 BMI를 주요 독립 변수로(선형 모델링), eGFR BMI 상호 작용 항을 포함합니다. 평균 ISI의 추정치는 우리가 가장 많은 데이터를 가지고 있는 eGFR 및 BMI 값의 범위(2.5~97.5번째 백분위수)에 대해 얻었습니다. 평균 ISI의 모델 기반 추정치는 잠재적 상호 작용 패턴을 표시하기 위해 등고선 플롯을 사용하여 eGFR 및 BMI 모두에 대해 플롯되었습니다. 이 분석은 기능적 지방의 척도로 BMI 대신 log leptin을 사용하여 반복되었습니다. 위의 모든 분석은 종속 변수로 HOMA-IR에 대해 반복되었습니다.
eGFR과 측정값 간의 선형 관계인슐린 민감도BMI 카테고리 전반에 걸쳐
비만에 의한 eGFR과 ISI의 연관성의 잠재적 효과 수정을 조사하기 위해 종속 변수로 ISI가 있는 선형 모델을 eGFR, BMI 범주(비만 vs. 비비만) 및 eGFR×BMI 범주 상호작용 매개변수로 맞추었습니다. 기간(모델 1). 선형 대조를 사용하여 비만 및 비비만 참가자 간의 eGFR SD 변화당 ISI의 평균 차이(b)를 얻었습니다. 이 분석은 HOMA-IR 지수를 종속변수로 사용하여 반복되었습니다. 모델은 이후 모델 2에서 염증성 마커(IL-6 및 hsCRP) 및 아디포사이토카인(렙틴 및 아디포넥틴)의 혈장 수준에 대해 조정되었습니다. 이러한 변수(IL-6, hsCRP, 아디포넥틴 및 렙틴)는 log -4 노트의 제한된 큐빅 스플라인을 사용하여 변환 및 모델링되었습니다. 매듭은 표본 크기에서 동일한 간격으로 공변량 분포의 분위수에 배치되었습니다.16 모델 3에서 연령, 성별 및 인종에 대한 추가 조정을 통해 교란 효과를 조사했습니다. 건강한 대조군으로 제한된 분석도 수행되었습니다.
완전히 계층화된 분석에서 HOMA-IR 점수의 수정된 평균 차이는 비비만/비CKD 그룹과 함께 선형 모델을 사용하여 4개 범주(CKD/비만, CKD/비비만, 비-CKD/비만, 비비만/비-CKD)에 걸쳐 계산되었습니다. 참조 범주로.
모든 모델은 등분산성 가정을 완화하기 위해 강력한 표준 오차를 사용하여 적합했습니다. 통계적 추론에는 2-5% 유의 수준이 사용되었으며 모든 분석은 Stata 버전 15.1(StataCorp LLC, College Station, TX)을 사용하여 수행되었습니다. hsCRP는 6개, 혈청 adiponectin은 2개, 혈청 IL{7}}은 1개였습니다. 완전한 사례 분석이 수행되었습니다.
Cistanche는 만성 신장 질환을 치료할 수 있습니다
결과
연구 샘플의 기준선 특성
이 분석에 포함된 139명의 참가자(52명의 CKD 환자 및 87명의 대조군)의 기준선 특성이 표 1에 나와 있습니다. 중앙 연령은 56세(사분위수 범위[IQR]=42, 66세)였습니다. 49.6%는 남성이었고 36%는 아프리카계 미국인이었습니다. CKD 중 중앙값(IQR) eGFR(만성 신장 질환)사례 및 대조군은 1.73m당 46.1(4{11}}.4, 52.6) 및 94.3(84.9, 107.0) ml/분이었습니다.2, 각각. 대조군에 비해 CKD(만성 신장 질환)환자는 더 나이가 많고 비만할 가능성이 더 높으며 수축기 혈압이 더 높았습니다. CKD 환자는 또한 공복 혈당 중앙값, 공복 인슐린, HOMA-IR 및 혈청 렙틴이 높았지만 대조군에 비해 아디포넥틴, M 값 및 ISI가 더 낮았습니다(표 1).
표 1. 연구 참가자의 기준 특성
연속 변수에 대한 데이터는 중앙값(사분위수 범위)으로 표시됩니다. 그룹 간 부스트 비교는 인종, 렙틴, 및 아디포넥틴. cCKD=eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. 동안 단백질 및 크레아티닌 수치는 단백뇨 샘플에서 측정되었습니다.
eGFR, BMI 및 ISI의 관계
Log ISI는 eGFR(r{0}}.39)과 양의 상관관계가 있었고 BMI(r{2}}.30) 및 log 렙틴(r{4}}.42)과 역의 상관관계가 있었습니다. 그림 1a의 등고선 플롯은 ISI와 eGFR 및 BMI의 연관성을 보여줍니다. 가장 낮은 eGFR과 가장 높은 BMI 값을 동시에 가진 환자는 가장 낮은 평균 ISI(mU당 mU당 2.3mg/min, 플롯의 왼쪽 상단 부분에 표시)를 가졌던 반면, 연구 참가자는 가장 높은 eGFR과 가장 낮은 BMI 값을 모두 가지고 있었습니다. 평균 ISI가 가장 높았습니다(ml당 mU당 7.4mg/분, 플롯의 오른쪽 아래 부분에 표시됨). 윤곽선의 강조된 곡률은 ISI와 관련된 BMI와 eGFR 간의 상호 작용을 암시합니다. 그림 1a에서 eGFR이 낮은 환자(특히 CKD(만성 신장 질환)3단계 범위, 1.73m당 w30ml/min2) BMI가 정상 범위(20- 24.9kg/m)인 경우에도 낮은 ISI(mU/ml당 2.9mg/min, 따라서 인슐린 저항성)를 보였습니다.2). 더 높은 eGFR에서 BMI의 단위 변화당 ISI의 변화가 더 컸습니다. 예를 들어, 1.73m당 90ml/min의 eGFR에서2, 평균 ISI는 20kg/m의 BMI에서 6.3이었습니다.230kg/m2의 BMI에서 겨우 4.62, 1.7 단위의 차이. 상호작용에 대한 P-값은 0.046으로 낮은 eGFR과 높은 eGFR에서 BMI와 ISI 간의 연관성에 차이가 있음을 나타냅니다. BMI 대신 로그 렙틴을 사용한 상호 작용 분석에서 유사한 상호 작용 패턴이 관찰되었습니다(보충 그림 S1). 1.73m당 30ml/min의 낮은 eGFR에서2, 평균 ISI는 ml당 mU당 3.{1}} mg/min으로 낮게 유지되었으며 log 렙틴 값은 1.4에서 2.9로 증가했습니다. 1.73m당 90ml/min의 더 높은 eGFR에서2, log 렙틴의 유사한 증가(1.4에서 2.9로)는 ml당 mU당 7.8에서 5.4 mg/min으로 평균 ISI의 상당한 감소와 연관되었습니다. 상호작용에 대한 P-값은 0.01로 낮은 eGFR과 높은 eGFR에서 로그 렙틴과 ISI 사이의 연관성에 상당한 차이가 있음을 나타냅니다.
그림 1b는 BMI 범주에서 ISI와 eGFR 간의 선형 관계에 대한 차등 기울기를 보여줍니다. eGFR과 ISI 사이의 연관성에 대한 회귀 기울기는 비만 대상에 비해 비비만에서 더 컸습니다. A 1-SD(1.73m당 28ml/분2) 낮은 eGFR은 유의미한 1.{1}}단위 낮음(95% 신뢰 구간[CI]=-1.97, -0.70) ISI와 관련이 있었습니다. {{30}}.{8}}단위 낮음(95% CI {{1{56}}}}.98, -0.{61}}5 ) 비만 참가자의 ISI(상호작용의 경우 P{14}}.04). 비만이 아닌 대상에서 log IL{16}}, log hsCRP, log 렙틴 및 log 아디포넥틴을 조정한 후에도 낮은 eGFR은 유의하게 낮은 ISI(b=-1.36, 95% CI {{20 }}.02, - 0.70) (표 2). 비만 참가자의 경우 eGFR과 ISI 사이의 회귀 기울기가 상당히 감소했으며(b=-0.40; 95% CI=-0.83, 0.04), 이는 더 이상 중요하지 않습니다. 인구통계(나이, 성별, 인종)에 대해 추가로 조정된 모델에서 비만이 아닌 경우에도 유사한 패턴이 관찰되었습니다(b=-1.14; 95% CI=-1.80, -0.48). 및 비만(b=-0.25; 95% CI=-0.88, 0.39) 환자. 통제 대상으로 제한된 분석에서 유사한 패턴을 발견했습니다. 인구통계(나이, 성별, 인종), log IL-6, log hsCRP, log leptin 및 log adiponectin을 완전히 조정한 후 1-SD 낮은 eGFR은 여전히 유의미한 2와 관련이 있었습니다.{{ 50}}단위 낮음(95% CI=-3.96, -0.15) 비만이 아닌 피험자의 ISI이지만 유의미하지 않은 0.{57}}단위 낮음(95% CI {{59} }.01, 0.41) 비만 피험자의 ISI. 그림 1c는 eGFR $60(b=-0.97, 95% CI=-1.55, {{71 }}.38) eGFR 환자와 비교<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche는 신장 기능을 향상시킬 수 있습니다
eGFR, BMI 및 HOMA-IR의 관계
Log HOMA-IR은 eGFR(r=-0.49)과 역 상관관계가 있었고 BMI(r=0.52) 및 log 렙틴(r=0.46)과 양의 상관관계가 있었습니다. 그림 2a는 HOMA-IR과 eGFR 및 BMI의 연관성을 보여줍니다. HOMA-IR 점수는 모든 BMI 값에서 낮은 eGFR에 비해 높은 eGFR을 가진 사람에서 더 낮았습니다. 예를 들어, BMI가 30kg/m일 때2, HOMA-IR은 1.73m당 eGFR이 120ml/min인 사람의 경우 2.1이었습니다.21.73m당 eGFR이 30ml/min인 사람의 경우 4.8과 비교2. 따라서 eGFR(1.73m당 120ml/min)이 높은 사람은2) 비만 범위의 BMI에서도 유의하게 인슐린 민감성(낮은 HOMA-IR)이었습니다. 더 중요하게는, BMI의 단위 변화당 HOMA-IR의 변화는 높은 eGFR에 비해 낮은 eGFR에서 더 컸습니다(낮은 eGFR 대 높은 eGFR에서 윤곽의 더 큰 기울기로 입증됨). eGFR이 높은 사람(1.73m당 120ml/min)2), HOMA-IR 점수는 BMI 값이 20kg/m에서 30kg/m로 증가함에 따라 2.1로 낮게 유지되었습니다.2. 1.73m당 30ml/min의 낮은 eGFR에서2, BMI의 유사한 기울기(20~30kg/m2)는 평균 HOMA-IR이 2.1에서 4.8로 유의하게 증가하는 것과 관련이 있습니다. 상호작용에 대한 P-값은 0.005로, 낮은 eGFR과 높은 eGFR에서 BMI와 HOMA-IR 간의 연관성에 상당한 차이가 있음을 나타냅니다. HOMA-IR과의 연관성에 대해 BMI(보충 그림 S2) 대신 로그 렙틴을 사용한 상호 작용 분석에서 유사한 상호 작용 패턴이 관찰되었습니다.
표 3은 CKD/비비만, 비만/비CKD로 분류된 참가자에 대한 HOMA-IR 점수의 조정된 평균 차이를 보여줍니다.(만성 신장 질환), CKD/비만 참가자를 대상 비-CKD/비비만 그룹과 비교했습니다. 모델 1에서 CKD/비만 그룹에 대한 HOMA-IR 점수의 평균 차이(b=4.39)는 CKD/비 비만 그룹에 대한 평균 차이의 합계(b=1)보다 컸습니다. 91) 및 비 CKD/비만 그룹(b=1.78)은 더 높은 평균 HOMA-IR과 관련하여 CKD와 비만 간의 유의한 상승적 상호작용(상호작용에 대한 P < 0.001)을="" 시사합니다.="" 점수.="" 인구="" 통계,="" 염증성="" 표지자="" 및="" 지방="" 사이토카인을="" 완전히="" 조정한="" 후에도="" ckd="" 환자(비만="" 및="" 비비만)는="" 기준="" 비="" ckd/비비만="" 그룹과="" 비교하여="" 여전히="" 더="" 높은="" homa-ir="" 점수를="" 가졌던="" 반면,="" 보존된="" egfr을="" 갖는="" 비만="" 참가자는="" 더="" 이상="" 유의하게="" 더="" 낮은="" homa를="" 가지지="" 않았습니다.="" -ir="" 점수.="" 토론="" 우리는="" 근육="" 및="" 간과="" egfr="" 및="" 지방량="" 측정(bmi="" 및="" 혈청="" 렙틴)의="" 연관성을="">인슐린 감수성CKD 환자를 포함하는 비당뇨병 인구에서(만성 신장 질환)3단계 및 4단계 및 eGFR이 보존된 사람. 우리의 연구 결과는 eGFR과 BMI가 둘 다 인슐린 감수성과 독립적으로 연관되어 있지만 BMI와 BMI 사이의 연관성의 강도는인슐린 감수성eGFR 수준과 인슐린 감수성 표현형에 따라 크게 다릅니다.
골격근인슐린 감수성또는 클램프 유래 ISI는 낮은 eGFR에서 크게 감소하고 낮은 eGFR에서 BMI(또는 렙틴)와 덜 강하게 연관되었습니다. 한편, BMI와 간 인슐린 감수성(HOMA-IR)의 연관성은 eGFR 수준이 낮을수록 더 뚜렷했으며, BMI 수준이 점진적으로 높아지면 간 인슐린 저항성이 유의하게 높아짐(HOMA-IR 상승)이 나타납니다. 따라서 비만 CKD 환자는 감소된 eGFR과 높은 BMI의 독립적인 기여에서 예상했던 것보다 현저하게 간 인슐린 저항성(HOMA-IR 상승)이 뚜렷했으며, 이는 비만과 CKD 사이의 상승적 상호작용을 강조합니다.(만성 신장 질환).
CKD 환자는 심혈관(CV) 사망률이 증가할 위험이 있으며, 이는 전통적인 CV 위험 요인으로 완전히 설명되지 않습니다. 17 인슐린 저항성은 당뇨병이 없는 경우에도 CVD 위험 증가와 관련이 있으며18 CKD에서 "전통적이지 않은" CV 위험 인자로 간주됩니다(만성 신장 질환)19 염증, 내피 기능 및 산화 스트레스에 대한 영향을 통해.{1}} 현재 증거는 인슐린 저항성이 신장 질환의 진행을 가속화할 수도 있음을 시사합니다.24,25 또한, 우리 그룹26은 이전에 인슐린 저항성이 상당한 영향을 미칠 수 있다고 보고했습니다. CKD에서, 특히 유지 혈액투석 환자에서 단백질 에너지 소모에서의 역할.27 기본 메커니즘을 특성화하는 것은 CKD에서 인슐린 저항성과 그 결과를 개선할 수 있는 중재를 개발하는 데 중요합니다.
인슐린 저항성은 CKD의 초기 단계에서도 존재합니다.(만성 신장 질환),28, 그리고 그 유병률은 에서 추가 감소와 함께 증가합니다.신장 기능.29 요독증에서 인슐린 저항성의 병태생리가 수십 년 동안 인식되고 탐구되었지만 인슐린 저항성에서 중등도 CKD 및 비만의 영향과 관련된 증거는 여전히 불안정합니다. Fliser et al. eGFR과 사이에 상관관계가 관찰되지 않았다고 보고했습니다.인슐린 감수성iv 포도당 내성 검사로 측정했습니다.28 연구에 따르면 BMI가 CKD 전반에 걸친 인슐린 저항성의 주요 결정 요인이라고 제안했습니다.(만성 신장 질환)고인슐린혈증-정상혈당 클램프30 및 HOMA-IR5로 측정한 CKD 3기 및 4기 비당뇨병 환자의 스펙트럼. 대조적으로, 우리 결과와 유사하게 Kobayashi et al. 사이의 상관관계를 보고했다.신장 기능및 다양한 단계의 CKD를 갖는 비당뇨병 환자에서 클램프에 의해 측정된 인슐린 감수성(만성 신장 질환).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >1.73m2당 50ml/min, eGFR과인슐린 감수성클램프 기술로 측정.31
Cistanche는 신장 기능을 향상시킬 수 있습니다
우리의 현재 연구 결과는신장 기능주변 환경의 맥락에서 BMI와 상호 작용인슐린 감수성. 낮은 eGFR 수준에서 신장 질환은 말초 인슐린 저항성의 동인인 것으로 보이지만 높은 eGFR에서는 BMI가 eGFR과 무관하게 말초 인슐린 저항성의 주요 조절인자일 수 있습니다. 낮은 eGFR 관련 말초 인슐린 저항성의 병태생리는 복잡하고 아마도 다인자일 것입니다. 관련된 잠재적 요인으로는 인슐린 및 아디포사이토카인의 제거 감소, 만성 염증, 대사성 산증, 산화 스트레스 증가, 요독증 독소, 비타민 D 결핍, 조절되지 않는 이차 부갑상샘 기능항진증 및 빈혈이 있습니다. 그리고 이 연구에서 관찰된 상호작용 패턴.
우리의 연구는 ISI와 HOMA-IR에 대한 뚜렷한 패턴을 추가로 제안합니다. BMI가 높을수록 모든 eGFR 수준에서 ISI 감소와 관련이 있지만 eGFR이 감소함에 따라 이러한 연관성의 크기는 더 낮아집니다. 1.73m당 w30ml/min의 eGFR에서2, 피험자는 BMI에 관계없이 현저한 말초 인슐린 저항성을 나타냅니다. 대조적으로, HOMA-IR로 측정한 BMI와 간 인슐린 저항성의 상관관계는 Fr 수치가 낮을수록 더 커집니다. 말초 인슐린 저항성과 간 인슐린 저항성 사이의 결과 차이는 CKD에서 말초 인슐린 저항성의 존재에 관한 문헌과 일치합니다.(만성 신장 질환).
우리의 결과는 또한 염증과 아디포사이토카인 조절장애가 현재 문헌과 일치하는 비만 환자의 말초 인슐린 저항성에 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 축적된 증거는 지난 수십 년 동안 염증과 비만 유발 인슐린 저항성 사이의 직접적인 연관성을 제공했습니다. 종양 괴사 인자-a(TNF-a)와 같은 지방 조직 유래 전염증성 사이토카인은 비만 관련 인슐린 저항성에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.33 염증성 사이토카인(TNF-a, IL{8}}) 및 핵 factor-kB(NF-kB)는 인슐린 수용체 기질 1(IRS{12}})의 세린 인산화를 증가시켜 인슐린 저항성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다.34–36만성 신장 질환지방 조직 기능 장애를 통해 전신 염증을 유도하며, 이는 지방 사이토카인의 제거 감소와 결합될 때 인슐린의 대사 작용에 대한 무감각을 악화시킵니다.
CKD에서 간 인슐린 작용에 관한 현재 증거(만성 신장 질환)불분명하게 남아 있습니다. DeFronzo et al.29 및 Friedman et al.37의 이전 연구에서는 CKD에서 변경된 인슐린 작용이 주로 골격근으로의 포도당 흡수 기능 장애로 인한 것이라고 문서화했습니다. 그러나 Rubenfeld와 Garber38는 CKD에서 증가된 포도당 생산을 보고했습니다.(만성 신장 질환)주로 방사성 표지된 알라닌을 사용하여 측정한 증가된 포도당신생합성으로 인한 환자에서 말초 및 간 인슐린 저항성을 시사합니다. 현재 연구에서 우리는 HOMA-IR 점수가 낮은 eGFR 수준에서 가장 크다고 보고합니다. 연구에 따르면 eGFR이 감소하면 고인슐린혈증(제거율 감소로 인해)이 유발되며, 이는 GLUT4의 발현 감소, 인슐린 신호 장애 및 말초 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 항상성을 회복하기 위해 내인성 인슐린 생산을 감소시키는 대신, 인슐린 저항성을 자가 영속시키는 인슐린 저항성을 극복하기 위해 증가된 인슐린 생산을 특징으로 하는 부적응 반응이 발생합니다. 따라서 eGFR 감소, 인슐린 및 아디포사이토카인 제거 감소, 고인슐린혈증과 관련하여 점진적으로 높은 BMI 또는 증가된 비만은 인슐린 저항성 악화와 상관관계가 있습니다. 이것은 표 3에서 볼 수 있듯이 낮은 eGFR 또는 높은 BMI의 단일 기여에서 예상되는 것보다 훨씬 높은 HOMA-IR 점수와 동시에 낮은 eGFR과 높은 BMI의 상승적 상호작용이 상관관계가 있는 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다.
본 연구의 한계는 역인과성의 가능성을 높이고 CKD 간의 인과적 추론을 제한하는 횡단면 설계를 포함한다.(만성 신장 질환)및 인슐린 저항성. 또한, 우리 연구는 대조 매칭이 불충분한 상대적으로 작은 표본 크기를 가졌다. 더 큰 전향적 연구의 데이터는 인과관계 추론의 가능성을 강화할 것입니다. 또한 우리 연구 인구는 주로 CKD 환자로 구성되어 있습니다.(만성 신장 질환)3단계는 더 진행된 CKD 환자에 대한 일반화 가능성을 제한합니다. 또 다른 한계는 CKD 인구에서 비만의 대리인으로 BMI를 사용하는 것입니다. BMI가 CKD 환자의 단백질 에너지 소모를 포함하지 않는다는 사실은 체지방 비율이 실제로 비만으로 분류될 때 근육감소성 비만 환자를 정상으로 잘못 분류할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 "비만 역설"이라고 합니다.39 우리 연구의 장점은 말초를 측정하기 위한 황금 표준 고인슐린혈증-정상 혈당 클램프의 사용을 포함합니다.인슐린 감수성및 BMI 수준 전반에 걸친 인슐린 감수성과의 연관성을 조사하기 위해 충분히 넓은 범위의 eGFR을 가진 참가자를 등록합니다.
결론적으로, 신장 질환과 비만은 둘 다 CKD에서 인슐린 저항성에 기여하는 독립적인 요인이지만(만성 신장 질환), 인슐린 저항성에 대한 BMI의 기여도는 신장 질환의 단계에 따라 다릅니다. 낮은 eGFR은 지방과 관계없이 말초 조직에서 손상된 인슐린 작용과 관련이 있습니다. eGFR과의 이러한 연관성인슐린 감수성비만 환자에서는 주로 염증과 아디포사이토카인 조절 장애에 의해 매개되는 것으로 보이지만 비비만 환자에서는 그렇지 않습니다. 낮은 eGFR과 비만은 간에서 뚜렷한 인슐린 저항성과 연관되어 간 인슐린 저항성에서 신장 기능과 비만 사이의 상승적 상호작용을 강조합니다. CKD에서 인슐린 저항성의 기본 메커니즘을 탐구하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다(만성 신장 질환).
Cistanche는 신장 기능을 향상시킬 수 있습니다
참조
1. 스미스 D, DeFronzo RA. 결합 후 결함에 의해 매개되는 요독증의 인슐린 저항성. 신장 국제 1982;22:54–62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. 만성 혈액 투석 환자에서 C 반응성 단백질의 결정 요인: 투석 카테터 사용의 관련성. 혈액투석 2008;12:236–243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. IL{1}}베타 수용체 길항제는 혈액투석 환자의 염증을 감소시킵니다. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437–442.
4. Hung AM, Ikizler TA. 만성 혈액투석 환자에서 인슐린 저항성을 결정하는 요인. 기여 2011;171: 127–134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.체질량 지수그리고 지방량은 비당뇨병기 3-4기에서 인슐린 저항성의 주요 상관관계입니다.만성 신장 질환환자. Am J Clin Nutr. 2007;{1}}:1642–1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA, et al. 산화 스트레스와 염증은 중등도에서 중증 CKD의 비만과 관련이 있습니다.(만성 신장 질환). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593–599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, et al. 혈장 아디포넥틴 농도는 K/DOQI 3- 5 환자의 예상 사구체 여과율과 역 및 비선형 연관성이 있습니다.만성 신장 질환. 클린 네프롤. 2009;72:21–30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. 만성 신부전에서 낮은 렙틴 유전자 발현과 고렙틴혈증. 신장 국제 1998;54:1267–1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P, et al. 새로운 지수와 일반적으로 사용되는 지수의 비교인슐린 감수성아프리카 계 미국인 만성 혈액 투석 환자에서. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767–774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. 포도당 클램프 기술: 인슐린 분비 및 저항을 정량화하는 방법. Am J Physiol. 1979;237:E214–E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. 항상성 모델 평가: 인간의 공복 혈장 포도당 및 인슐린 농도에서 인슐린 저항성 및 베타 세포 기능. 당뇨병. 1985;28:412–419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. 정량적인슐린 감수성검사 지수: 인간의 인슐린 감수성을 평가하기 위한 간단하고 정확한 방법. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402–2410.
13. 신부전 환자의 인슐린 저항성을 평가하기 위한 Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. HOMA 지수. 네프론. 2001;89:348–349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. 평가할 단순 지수의 검증인슐린 감수성및 신장 기능 장애 환자의 췌장 베타 세포 기능. 네프론. 2002;92:713–715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. 사구체 여과율을 추정하는 새로운 방정식. 앤 인턴 메드. 2009;150: 604–612.
16. Harrell FE Jr. 선형 모델, 로지스틱 및 순서 회귀, 생존 분석에 대한 적용을 통한 회귀 모델링 전략. 두번째 버전. 뉴욕: 스프링거; 2015.
17. Go AS, Chertow GM, Fan D 등만성 신장 질환사망, 심혈관계 사건 및 입원의 위험. N 영어 J Med. 2004;351:1296–1305.
18. Laakso M. 인슐린 저항성 및 관상 동맥 심장 질환. 커 오핀 리피돌. 1996;7:217–226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. 인슐린 저항성의 영향과만성 신장 질환염증과 심혈관 질환에 대해 Clin Med Insights 엔도크리놀 당뇨병. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. 말기 신장 질환 환자에서 심혈관 사망률의 독립적인 예측 인자로서의 인슐린 저항성. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 1894–1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. 신장 질환 환자의 신장 인슐린 저항성 증후군, 아디포넥틴 및 심혈관 사건: 경증 및 중등도 신장 질환 연구. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091–1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. 혈액 투석 환자의 혈관 손상에서 인슐린 저항성의 주요 역할. 대사. 2007;56:153–159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. 인슐린 저항성과 만성 신장 질환이 염증과 심혈관 질환에 미치는 영향. Clin Med Insights 엔도크리놀 당뇨병. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. 환자의 인슐린 저항성만성 신장 질환. Am J 신장 Dis. 2005;45:275–280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. 인슐린 저항성과 IgA 사구체신염의 진행. 네프롤 다이얼 이식. 2006;22:778–783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. 만성 혈액투석 환자의 인슐린 저항성과 단백질 대사. J 신장 영양. 2013;23:e59–e66.
