신장 질환:PKD1 (다낭성 신장 질환 1)
Mar 16, 2022
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파트 I.:PKD1의 과발현은 다낭성 신장 질환을 일으킨다.
Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté, and Marie Trudel
ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환)는 인간에서 가장 빈번한 유전 질환 중 하나입니다. 그것은 네프론의 모든 세그먼트에 영향을 미치는 여러 신장 낭종의 점진적인 발달을 특징으로합니다. 다른 증상으로는 간과 췌장의 낭종 형성뿐만 아니라 두개내 동맥류 및 심혈관 결함이 포함됩니다. ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환)는 전형적으로 중년 후반까지 말기 신장 질환으로 진행되면서 신부전을 일으킨다.
ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환) 사례의 약 85 %가 PKD1의 돌연변이와 관련이 있습니다.(다낭성 신장 질환 1) 유전자. 이 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 유전자는 크고, 54kb에 걸쳐 있으며, 46엑손으로 구성된다. 14.2-kb 전사체를 생성하고, 폴리시스틴-1(4, 9-11)이라고 불리는 4,302-아미노산 단백질을 인코딩한다. 인간 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 및 폴리시스틴-1 발현이 정상 및 ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환) 신장에서 분석되었다. 신장 발달 동안, 폴리시스틴-1은 사구체 및 관상 상피 세포에서 쉽게 검출된다(참고문헌 37 및 그 안의 참고문헌에서 검토됨). 정상적인 성인에서, 우리와 다른 사람들은 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) RNA와 단백질은 수집 및 원위 세뇨관에서 중등도에서 낮은 수준으로 발현되는 반면, ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환) 신장에서는 수준이 증가 (~ 2 배)됩니다 (22, 39). 흥미롭게도, 지속적이거나 향상된 폴리 시스틴 -1 발현은 대부분의 신장 상피 낭종에서 검출되지만, 염색은 상당한 소수의 낭종에서는 없었다 (29). 신장 이외에, PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 발현은 상피 및 비상피 세포 유형 (6,14,18,29,30,39)을 포함하는 다른 성체 조직에서 일반적으로 널리 퍼진다.
신장 질환 및 신부전을위한 Cistanche
200개 이상의 다양한 PKD1(다낭성 신장 질환 1) 돌연변이가 기술되었으며, 대부분은 결실-삽입, 프레임시프트, 또는 넌센스 돌연변이이다. 이들은 하나의 대립 유전자의 불활성화와 일치하는 단백질의 절단된 형태를 초래할 것으로 예측된다. 그러나 상당한 비율은 유전자 전체에서 발견되는 오센스 또는 프레임 내 돌연변이이며 종종 특정 패밀리에 고유합니다 (33, 34). 이름에서 알 수 있듯이, ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환)가 우세하고 전염 된 돌연변이 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 대립유전자는 질병을 일으키기에 충분하다. 그러나 ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환)에서 신장 낭종의 초점 특성은 PKD1 (다낭성 신장 질환 1)에 대한 돌연변이 메커니즘이 두 번의 타격 또는 이형접합성의 손실 일 수 있음을 시사합니다. 이러한 메카니즘에 대한 지지는 PKD1(다낭성 신장 질환 1) 낭종의 상당한 비율에서 세포의 클론 체세포 돌연변이 (3,21, 32). 이형접합체의 상실 메카니즘은 개별 패밀리에서 일반적으로 관찰되는 광범위하게 변화하는 표현형을 설명할 수 있다.
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마우스 PKD1에 대한 연구 (다낭성 신장 질환 1) 유전자는 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 기능에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있는데, 이는 인간과 뮤린 유전자와 유전자 산물 사이의 밀접한 유사성 때문이다. 정상적인 발달에서, 뮤린 PKD1 (다낭성 신장 질환 1)은 모룰라 단계로부터 높은 수준으로 발현되며 성인 뇌, 대동맥 아치, 연골 및 중간엽 응축을 포함한 모든 신경 크레스트 세포 유도체에서 검출됩니다 (16,17). PKD1을 표적으로 하는 동형접합성 돌연변이 마우스(다낭성 신장 질환 1) 결실은 utero에서 죽고 신장 및 췌장 낭종을 개발하는 것으로보고되었습니다 (2, 19, 24-26, 40). 불행히도 마우스 모델을 생성하려는 이러한 이전의 시도는 출생 후 생존 가능한 동물을 제공하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고,이 동형접합성 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 돌연변이 마우스에서 신장 낭종의 발생은 정상적인 대립 유전자의 생식계열 돌연변이 및 체세포 불활성화를 수반하는 인간에서 2 히트 돌연변이 메커니즘의 가설과 일치 할 것이다. 그러나, PKD1에 대해 이형접합체인 마우스(다낭성 신장 질환 1) 표적 결실은 또한 늦은 성인 발병에도 불구하고 간헐적 인 간 및 췌장 낭종과 함께 PKD를 표시하여 haploinsufficiency 또는 유전자 용량 감소의 메커니즘을 지원합니다. 더욱이, 이형접합체 또는 일배체부전성의 상실은 ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환) 병인에 대한 유일한 메카니즘이 아닐 수 있다. 실제로, 이들 메카니즘은 PKD1의 지속적 또는 향상된 발현과 차이가 있다(다낭성 신장 질환 1) 비기능성 단백질이 생산되지 않는 한 대부분의 인간 신장 낭종에서 볼 수 있습니다. 지속되거나 증가된 PKD1의 이러한 발견(다낭성 신장 질환 1) 표현식은 함수의 이득 또는 과발현이 작동 적일 수 있는지에 대한 질문을 제기한다.
그림 1.뮤린 PKD1의 개략적 표현 및 상세한 제한 맵 분석(다낭성 신장 질환 1)-BAC. PKD1 (다낭성 신장 질환 1)-BAC의 게놈 DNA 소화 패턴을 129Sv 및 C57Bl/6J 사육 마우스 균주에서 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 유전자좌의 게놈 DNA 소화 패턴과 비교하였다. 뮤린 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 유전자의 대부분을 포괄하는 일곱 개의 프로브가 생성되었다: (a)엑손1,(b)엑손2-3,(c)엑손 7-15, (d) 엑손 15-20,(e) 엑손25-34,(f)엑손36-45,및(g)엑손 45-46,게놈 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 표현 및 개별 블로트 상에서 a에 g로 표지됨. PKD1로부터의 게놈 DNA의 제한 소화물 (BamHI, EcoRI, HindIII, 및 KpnI)에 따른 서던 블롯 분석 (다낭성 신장 질환 1) - BAC 및 뮤린 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 유전자좌는 일곱 개의 프로브 모두와 동일한 패턴을 보였다. M,λ 힌들II 마커;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.
PKD1을 조사하려면 (다낭성 신장 질환 1) 이득-기능 병원성 메카니즘은, 뮤린 PKD1 (다낭성 신장 질환 1) 박테리아 인공 염색체 PKD1 (다낭성 신장 질환 1)-BAC)을 단리하고 특성화하였으며, 이는 PKD1의 발현을 표적으로 하는 에스케리치아 콜리에서의 상동성 재조합에 의해 후속적으로 변형되었다 (다낭성 신장 질환 1) 특히 신장에. 우리는 PKD1을 발현하는 세 개의 트랜스제닉 라인의 생산을 보고한다 (다낭성 신장 질환 1) 상이한 수준의 전이유전자. 모든 마우스는 인간 ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환)와 재현 가능하게 많은 유사성을 나타 냈으며 신장 형태 학적 및 기능적 변화의 급속한 진행과 함께 조기 발병을 지속적으로 발전시키고 중년에 신부전으로 사망했습니다. 또한, 현재의 연구는 PKD1 (다낭성 신장 질환 1)이이 PKD 표현형을 매개할 수있는 생체 내 메커니즘을 설명합니다. 이 마우스는 PKD의 첫 번째 모델을 나타냅니다.(다낭성 신장 질환)정형 PKD1의 유일한 신장 과발현에 의해 생성 (다낭성 신장 질환 1) 유전자.
시스탄체 치료 PKD 1 (다낭성 신장 질환 1)
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