코로나바이러스{0}} 환자의 신장 손상, 약물 개발 및 신장 합병증: 검토 연구

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2019년 12월부터 세계는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인한 코로나바이러스 질병 2019(COVID{2}})라는 새로운 질병에 직면했습니다. SARS-CoV-2는 초기에 폐 손상을 유발하지만 신장을 포함한 다른 많은 기관에도 영향을 미치며 평균적으로 코로나바이러스에 감염된 사람의 5~23%에서{10}} 다음과 같은 증상이 나타납니다.급성 신장 손상(AKI), 상승된 혈액 크레아티닌 및 요소, 혈뇨, 단백뇨 및 조직병리학적 손상을 포함합니다. 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만 연구자들은SARS-CoV-2, 직간접적으로 신장에 영향을 미칩니다. 직접적인 경로는 바이러스를 결합하는 것입니다.에이스2신장의 수용체, 세포 손상, 레닌-안지오텐신 시스템 장애, 응고 경로 활성화, 신장 혈관 내피 손상. 사후 환자의 신장 조직 연구에서 얻은 초기 증거는 직접 경로에 더 유리합니다. 간접 경로는 증가된 사이토카인 및 사이토카인 폭풍, 패혈증, 순환 장애, 저산소혈증 및 신독성 약물 사용에 의해 생성됩니다. 최근 연구에서 코로나바이러스{1}} 환자의 신장 조직 생검과 부검을 사용하여 SARS-CoV-2에 의한 AKI 유도의 우세한 간접 경로에 대한 증거를 발견했습니다. 또한 일부 연구에서는 부검에서 급성 세뇨관 손상(ATI)의 정도가코로나{0}} 희생자AKI 정도에 비해 온화합니다. AKI 유도 메커니즘과 코로나바이러스 치료에 사용되는 가장 일반적인 약물의 신장 부작용{0}}에 대한 최신 연구 결과에 대한 개요를 검토한 후SARS-CoV-2 병원성.

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1. 소개

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 단일 가닥 RNA를 갖고 코로나바이러스 질병-2019(COVID{5}})을 유발하는 코로나바이러스과의 바이러스입니다[1]. 인간에게 질병을 일으키는 7가지 코로나바이러스가 확인되었습니다[2,3]. 그 중 4개는 전 세계적으로 풍토병이며 경미한 계절성 호흡기 질환을 유발합니다. 이 4가지 바이러스는 상기도를 감염시키는 저병원성 코로나바이러스입니다. 고병원성 코로나바이러스는 하기도를 감염시키며 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MER-S-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SAR-S-CoV)를 포함합니다.{15 }}). SARS-CoV는 2002년 1년 동안 인간에게 전염병을 일으켰고 치사율은 약 10%였습니다[4]. MERS-CoV는 2012년 인간에게 전염병을 일으켰습니다. MERS-CoV 발생률은 SARS-CoV보다 낮았지만, 치사율(CFR)은 약 35%로 더 높은 것으로 보고되었습니다[2]. 이 과의 새로운 구성원은 2019년 말에 전염병을 일으킨 SARS-CoV-2이며, 그 결과 질병의 이름은 코로나바이러스 질병-2019(COVID{30}})입니다. 2020년 3월 11일 세계보건기구(WHO)에서 팬데믹(세계적 대유행) 질병으로 인정하면서 전 세계적으로 급속히 확산되어 세계적인 문제가 되었다[5]. 이 리뷰를 작성하는 시점(2021년 6월)에 이 바이러스는 223개국에서 1억 8천만 명 이상을 감염시켰고 4{38}},000명 이상을 사망했으며 30억 회 이상의 백신을 투여했습니다[6]. 예비 보고서에 따르면 SARS-CoV{43}}에 감염된 사람의 약 81%는 경미한 증상만 보이고 5%만 심각한 증상을 보입니다. COVID{45}}의 사망률은 약 2~4%로 보고됩니다[2]. 이 질병은 초기에 폐를 손상시키지만 신장을 포함한 다른 많은 장기에도 영향을 미치고 신장 기능 부전을 유발합니다[7]. 따라서 중증 코로나바이러스 환자의 최대 25%가{51} 급성 신장 손상(AKI) 증상을 나타냅니다[8]. COVID{53}} 병태생리학에 대한 최신 연구 결과에 대한 개요를 살펴본 후, 우리는 SARS-CoV-2 유도된 신장 손상 병인 및 COVID{56}} 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약물에 대해 신장 측면과 함께 집중합니다. 이러한 약물의 효과. 그런 다음 가장 중요한 새 변형이 언급됩니다.

* 이란 케르만샤에 있는 케르만샤 의과대학 의학생물학 연구센터 교신저자.

이메일 주소: hnajafi@kums.ac.ir (H. Najafi).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

2021년 5월 18일 접수; 2021년 7월 15일 수정된 양식으로 접수됨; 2021년 7월 23일 수락됨

2021년 7월 27일 온라인 사용 가능

Z. Mohamadi Yarijani 및 H. Najafi

2. 코로나바이러스의 발병 원인-19

SARS-CoV-2게놈은 구조 및 비구조 단백질을 암호화합니다. 구조 단백질에는 스파이크(S), 막(M), 뉴클레오캡시드(N) 및 엔벨로프(E) 단백질이 포함됩니다. 여러 비구조 단백질은 바이러스가 숙주 세포에 들어가고 복제하는 데 핵심적인 역할을 합니다[9]. 의 첫 번째 단계SARS-CoV-2병인은 S 단백질이 안지오텐신 전환 효소{1}}(ACE2) 수용체에 결합하는 것입니다[10]. SARS-CoV-2에서 ACE2에 대한 S 단백질의 결합 친화도는 SARS-CoV보다 10~20배 더 높습니다[11]. 또한 코로나바이러스가 숙주 세포에 들어가려면 막횡단 세린 프로테아제 2(TMPRSS2)가 필요합니다[3]. Spike protein은 TMPRSS2를 이용하여 alveolar epithelial type II cell에서 ACE2와 결합하는 것으로 나타났으며, 바이러스는 endocytosis를 통해 세포내로 침입한다(Fig. 1). 그런 다음 바이러스는 RNA를 숙주 세포로 방출하고 번역 후 바이러스 단백질은 소포체 및 골지 장치에서 생성됩니다. 또한, 바이러스 RNA는 세포의 전사 기계를 사용하여 복제합니다. 마지막으로 구조적 단백질과 비구조적 단백질이 합성된 후, 바이러스 RNA와 합성된 단백질이 조립되고 세포외 유출(exocytosis)에 의해 새로운 바이러스가 세포에서 방출된다[12-14].

SARS-CoV-2의 복제 및 강화에 따라 바이러스의 분자 패턴(단백질, 핵산 및 병원체 구성 요소 포함)은 패턴 인식 수용체를 포함한 선천 면역계 구성 요소에 의해 감지됩니다. 그런 다음 이 수용체는 NF-κB 및 MAPK를 활성화하여 사이토카인 폭풍을 유발하는 염증 매개체의 발현을 자극합니다[3,15]. 사이토카인 폭풍은 질병의 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났습니다[14]. 또한 SARS-CoV-2는 환자의 혈액 응고 인자와 혈액 응고 능력을 증가시키는 것으로 나타났습니다[16]. 의 주요 중재자

그림 1. 숙주 세포에 결합하고 복제를 위해 숙주 기계를 사용하는 SARS-CoV-2의 도식적 표현. ERGIC: 소포체-골지 중간 구획.

혈액 응고(피브리노겐, 조직 인자 및 트롬빈 포함)는 염증 유발 인자로 작용합니다. SARS-CoV-2는 피브리노겐 발현을 증가시키고 피브리노겐은 혈소판 응집 및 면역계 활성화를 유발합니다[17]. 반면, 코로나바이러스{3}}로 인한 저산소증은 혈액 점도를 증가시켜 혈전 형성을 가속화합니다[18]. 마지막으로, 혈관 내피 기능은 COVID{5}} 감염에 의해 손상되고, 이는 차례로 트롬빈 생성을 증가시키고 피브리노리신을 억제하여 혈액 응고 능력을 증가시킵니다[16]. 따라서 COVID{7}} 환자의 혈관 내 혈전 형성은 사망률을 증가시키고 이러한 환자에게 항응고제를 처방하게 하는 위험 요소입니다[19].

3. 코로나바이러스-19 유발 급성 신장 손상의 역학 및 병태생리학

코로나바이러스는 주로 급성 호흡기 질환으로 나타나지만 신장, 심장, 위장관, 혈액, 중추신경계 등 다른 장기에 영향을 미칠 수 있다[20,21]. 코로나바이러스는 신경세포를 통해 중추신경계에 침투하여 대부분의 환자에서 호흡중추 손상, 혼돈, 혼수, 방향감각 상실, 후각 및 미각 상실 및 기타 뇌 기능 장애와 관련된 증상을 유발한다[22]. 신장의 코로나바이러스는 AKI 및 기타 신장 기능 장애를 유발할 수 있습니다[23,24]. 급성 신장 손상은 질소성 폐기물의 보유를 통해 혈액 요소 및 크레아티닌 농도가 증가하고 GFR이 감소하며 세포외액 부피 및 전해질 항상성 장애를 일으키는 상태입니다[25-27]. AKI는 SARS-CoV-2의 흔하지 않은 특징이지만, 초기 보고서에서는 COVID{11}}[28]에 AKI의 유병률이 3~9%인 것으로 보고된 치명적인 합병증으로 알려져 있습니다. 그러나 후속 연구에 따르면 입원한 COVID{13}} 환자의 AKI 발병률은 5%에서 23%[8,29-31]이며 최근 코호트 연구에서는 최대 46%의 발병률이 보고되어 이미 도달했습니다. ICU 환자의 68%[32,33]. 코로나바이러스{23}}에서 AKI의 위험 요소에는 기계적 환기, 삽관, 노년, 당뇨병, 고혈압, 중증 질환, 비만, 남성, 만성 신부전이 필요합니다[33,34]. 그러나 일부 연구에 따르면 AKI 외에도 코로나바이러스{26}} 환자에서 혈뇨 및 단백뇨도 검출되기 때문에 사구체 질환이 발병하기도 합니다[31].

신장의 정확한 코로나바이러스{0}} 기전은 아직 알려져 있지 않지만 연구자들은 SARS-CoV-2가 신장에 직간접적으로 영향을 미치는 것으로 생각합니다. SARS-CoV-2는 소변에서 발견되기 때문에 바이러스로 인한 신장 손상 패턴은 ACE2 수용체가 있는 부위에 국한되며, 바이러스가 소변에 나타나는 시간 경과는 AKI 발병과 일치하며, 따라서 바이러스가 신장에 직접 영향을 미친다는 것이 제안되었습니다[35-37]. 이 바이러스는 사구체 족세포 및 근위 세뇨관 세포의 정점막에 있는 막 결합 ACE2 수용체에 결합하여 신장 세포에 진입하고, 신장 상피 세포를 손상시킬 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신 시스템의 균형을 교란시킨다고 주장됩니다. [38]. 안지오텐시노겐은 주로 레닌에 의해 안지오텐신-I로 전환된 다음 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 영향으로 안지오텐신-II로 전환됩니다. 또한, 안지오텐신-II는 혈관을 확장시키는 ACE2에 의해 안지오텐신 1-7로 전환됩니다. SARS-CoV-2가 ACE2를 차지하면 안지오텐신-II 수치가 증가하여 혈관 수축, 사구체 기능 장애, 염증 및 섬유증을 유발합니다[38,39]. 최근 Wang et al. 및 Chiu et al. SARS-CoV-2도 CD 147-스파이크 단백질 경로를 통해 숙주 세포를 침범하고 이 당단백질은 근위 세뇨관에서 높게 발현된다는 것을 발견했습니다[40,41]. 또한, SARS-CoV-2는 염증 경로 및 사이토카인 폭풍을 활성화하고, 응고 경로를 활성화하고, 신장 혈관 내피 손상, 패혈증, 혈역학적 불안정성 및 저산소혈증을 활성화하여 신장 손상을 유발합니다[38,42,43]. 면역 세포 동원을 통한 내피의 바이러스 감염은 내피 기능의 결함을 유발하고 산화질소를 포함한 혈관 확장제의 생성을 감소시킵니다. 감소된 혈관 확장제는 혈관수축제에 대한 반응을 증가시키고, 허혈 유발 산화 스트레스와 함께 AKI를 유발합니다.

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생물 의학 및 약물 요법 142 (2021) 111966

개발[44].

또한, AKI 증상의 시작 시기에 대해 다른 연구에서 서로 다른 의견이 있습니다. Na et al. 코로나19 환자 66명 중{1}} 3명의 경우 AKI 증상이 나타났으며, 이들 모두는 입원 첫 주 후에 중증 환자에게서 명백하게 나타났습니다[20]. 다른 연구에서도 입원 후 5-9일에 AKI 증상이 시작되었다고 보고했습니다[24,45,46]. 그러나 1예의 보고에서는 입원 2일째부터 증상이 시작되었고[47], 다른 4편의 연구에서는 입원 당시 증상이 있었다[48-51].

4. 코로나바이러스{1}}유발 급성 신장 손상의 병리학적 소견

COVID{0}} 환자의 신장 손상에 관한 예비 병리학적 소견은 주로 사후 조직(부검)에서 수행된 연구의 결과입니다. Su et al.의 연구로 인해 광학현미경을 이용한 부검 표본에서 신장 손상은 근위세뇨관의 급성 세뇨관 손상, 브러시 경계 소실, 내강 확장, 액포 변성, 때로는 괴사, 세뇨관 상피 박리를 포함하였다[52]. 원위 세뇨관 및 집합관에 염증이 없는 경우에 따라 세관 캐스트, 세포 부종 및 간질 부종, 적혈구 축적, 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관 폐쇄, 사구체 허혈을 동반한 사구체 모세혈관의 분절 혈전, 내피 손상 및 부종이 관찰되었습니다. 전자 현미경 연구에서 근위 세뇨관 세포와 족세포의 세포질에서 바이러스 입자가 관찰되었으며, 이는 SARS-CoV-2가 신장 손상을 직접적으로 유발한다는 사실을 뒷받침하는 증거입니다. 또한 간접 형광은 관상 상피에서 SARS-CoV{6}}관련 핵단백질을 발현했습니다. 다른 연구에서도 COVID-19 환자의 부검 표본에서 SARS-CoV-2 바이러스의 증거가 보고되었습니다[53,54].

두 번째 범주의 발견은 코로나바이러스{0}} 환자의 신장 생검 및 부검에서 얻은 조직에 대한 연구에서 나온 것입니다. 이러한 소견에는 면역매개 사구체질환 및 사구체경화증이 포함되며 세포의 세포질에서는 바이러스 입자가 발견되지 않았다[55]. Kudos et al.의 최근 연구에서. 코로나19 환자 17명-19을 대상으로 한 생검 표본에서 급성 세뇨관 손상(ATI), 세뇨관 봉입체, 최소 변화 질환, 내피 손상, 색소 침착, 면역 매개 사구체 질환을 동반한 붕괴 사구체병증이 관찰되었다고 보고했습니다. 광학현미경[56]. 전자현미경에서도 사구체 내피세관망막 봉입과 신장 세포에 바이러스 입자가 없는 것으로 나타났습니다. 면역조직화학적 염색 및 자동 제자리 교잡은 신장 세포에서 SARS-CoV{8}} 바이러스의 스파이크 및 뉴클레오캡시드 단백질 및 RNA가 없음을 나타냅니다. 그러나 수동 in situ hybridization에서 세관 세포의 RNA 존재는 2명의 환자에서 약간 양성이었습니다.

위의 결과와 같이 혈장 크레아티닌 농도에 따라 코로나바이러스-19 유발 AKI를 가진 모든 환자의 소변에서 SARS-CoV{2}} RNA가 발견되지 않는 것으로 나타났다[57]. 이 발견은 코로나바이러스 이후 AKI 환자에서 바이러스의 소변 분비가 흔하지 않음을 나타냅니다-19. 따라서 이 경우 바이러스가 소변으로 분비되기 때문에 바이러스가 직접적으로 신장 손상을 일으키지는 않습니다. 또한, Tampa et al. SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질의 소변 수준은 AKI의 위험과 직접적인 관련이 있지만 소변의 ACE2 및 TMPRSS2 단백질 수준은 AKI와 관련이 없음을 보여주었습니다[58]. 연구원들은 ACE2 및 TMPRSS2 단백질의 소변 수준이 AKI와 관련이 없기 때문에 SARS-CoV{14}}가 직접적으로가 아니라 전신 염증을 통해 신장에 영향을 미친다고 결론지었습니다.

게다가 Santoriello et al. COVID{1}} [59]로 사망한 42명의 환자의 신장을 검사했습니다. 그들은 모든 부검을 광학현미경, 전자현미경, 면역형광, 제자리 교잡으로 연구했습니다. 이 연구의 결과는 이러한 부검에서 ATI 정도가 AKI 정도에 비해 약한 것으로 나타났습니다. 그들은 여러

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Z. Mohamadi Yarijani 및 H. Najafi

허혈, 저산소증, 독소 및 기타 요인을 포함한 요인이 COVID{0}} 이후 AKI 발생에 역할을 할 수 있습니다.

따라서 사후 조직에 대한 일부 연구의 결과는 SARS-CoV-2에 의한 신장의 직접적인 손상을 더욱 확증하는 것으로 보입니다. 그러나 생검 표본을 이용한 연구에서는 신장 세포 내 바이러스의 존재는 무시할 수 있으며, 이러한 소량의 바이러스로도 병리학적 변화를 일으키기에 충분하고 사이토카인의 지배적인 역할 및 기타 전신 효과와 일치하는 것으로 의심된다.

5. 코로나바이러스{1}} 및 신장 합병증 치료에 사용되는 약물

약물, 단일클론항체, 펩타이드, 인터페론 등을 포함하여 COVOD{0}} 치료를 위한 몇 가지 잠재적인 접근 방식이 있습니다. 따라서 우리는 신장에 부작용이 있는 약물을 검토합니다(표 1).

5.1. 로피나비르/리토나비르

로피나비르/리토나비르(KALETRA)는 HIV 환자에 대해 승인되었으며 그 작용 기전은 프로테아제 억제입니다. 사람에서 로피나비르는 시토크롬 P450을 억제하여 로피나비르의 혈장 반감기를 증가시키기 때문에 리토나비르와 함께 사용됩니다[60]. 연구에서 Alvarez et al. SARS-CoV{5}} 바이러스에 대한 로피나비르의 50% 유효 농도는 16.7mg/L로 추정됩니다. 그들의 모델은 400mg(bid)의 용량으로 환자의 약 40%가 최소 유효 농도 미만으로 남아 있음을 나타냅니다. 그러나 1200mg에서는 이 비율이 22%로 감소합니다[61].

Lopinavir는 SARS-CoV, SARS-CoV-2 및 MERS-CoV에 대해 시험관 내에서 억제 활성이 있는 것으로 나타났습니다[62-65]. 많은 연구에서 로피나비르/리토나비르를 사용한 COVID{6}} 치료가 권장되었지만 한 연구 결과에 따르면 로피나비르/리토나비르는 입원한 COVID{7}} [66] 환자에게 효과적인 치료법이 될 수 없습니다. 이 연구 결과에 따르면 199명의 코로나바이러스 환자를 치료하기 위해 로피나비르/리토나비르를 사용하는 것이{10} 사망률과 중환자실 입원을 유의하게 감소시키지 않았습니다.

Binois 등이 수행한 세계보건기구(World Health Organization) 약물 베이스(VigiBase)를 사용한 연구에서 로피나비르/리토나비르를 복용 중이고 급성 신장 손상을 입은 모든 코로나바이러스{0}} 환자를 데이터베이스에서 추출했습니다. 그들은 로피나비르/리토나비르를 투여받은 후 ICU에 입원한지 2일 또는 3일에 2형 또는 3형 급성 신장 손상이 발생한 8명의 COVID{2}} 환자가 있음을 보여주었습니다[67]. 이러한 연구로 인해 로피나비르/리토나비르는 추가 연구가 필요한 급성 신장 손상을 일으키는 데 코로나바이러스{6}}와 상승 효과가 있을 수 있습니다.

5.2. 반코마이신

Vancomycin은 그람 양성균, 특히 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)에 대한 폐렴 치료에 사용되는 항생제이다[68]. 이 약물은 신체의 대부분의 공간에 침투하며 그 농도는 염증 정도에 따라 다릅니다[69]. 일부 연구에서 반코마이신은 COVID{3}} [20,70]로 인한 폐렴 치료에도 사용되었습니다. 33-코로나바이러스에 감염된 한 세 임산부-19는 사례 보고에서 반코마이신을 복용한 후 혈액 요소와 크레아티닌이 증가했습니다. 이 환자에서는 수일 후 신기능 저하로 vancomycin을 중단하였고, 혈액투석 6일째에는 creatinine과 urea가 심하게 감소하였다[45]. 코로나19 이후 급성 신장 손상을 입은 3명의 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는{11}} 반코마이신을 시작한 후 혈중 크레아티닌과 요소 농도가 증가하여 급성 신장 손상을 나타냈으며, 반코마이신을 중단하면 일부 환자에서 혈중 크레아티닌과 요소 농도가 회복되었습니다. [20]. 또한 급성 신장 손상이 SARS-CoV{14}} 감염 단독에 의한 것인지 아니면 반코마이신 치료도 도움이 되었는지 판별하기 어렵습니다. 두 연구 모두 반코마이신 사용 후 급성 신장 손상이 시작되었기 때문에 이 약물의 신독성 가능성 및 SARS-CoV{16}}의 신장 부작용과의 상승 효과가 제기되었습니다.

5.3. 렘데시비르

Remdesivir는 SARS-CoV 및 MERS-CoV와 같은 코로나바이러스에 대해 시험관 내 및 동물 연구뿐만 아니라 시험관 내 SARS-CoV-2에 효과적인 최신 뉴클레오티드 유사체입니다[71,72]. 렘데시비르는 SARS-CoV, MERS CoV, SARS-CoV-2에서 RNA 합성을 억제하는 것으로 보고되었다[73]. 미국 식품의약국(FDA)은 코로나바이러스를 치료하기 위한 최종 약물을 승인하지 않았지만{10}} 입원한 성인을 치료하기 위해 렘데시비르의 긴급 사용을 승인했습니다[74]. Humeniuk et al. 그들의 연구에서 3~225mg 범위의 용량으로 용액 또는 동결건조 제형으로 렘데시비르를 단회 정맥내 투여하고 7일 또는 14일 동안 1일 1회 150mg을 다회 정맥내 투여하는 것이 일반적으로 내약성이 좋은 것으로 나타났습니다. 단회 투여 연구에서는 ALT 또는 AST 상승이 등급화되지 않았지만 다중 투여 연구에서는 ALT 및 AST의 경미한 상승이 관찰되었습니다[75]. 최근 연구에 따르면 remdesivir는 사람의 기도 상피 세포에서 바이러스 복제를 억제하여 SARS-CoV{25}} 감염을 예방하므로 잠재적인 치료 약물입니다.

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