Cistanche의 신장 보호 메커니즘: 아릴 탄화수소 수용체 활성화는 신장 질환 및 신장 세포 암종을 매개합니다
Mar 13, 2022
아릴 탄화수소 수용체 활성화는 신장 질환 및 신장 세포 암종을 매개합니다
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추상적인
그만큼아릴 탄화수소 수용체(AhR)은 환경 독소 및 발암 물질에 대한 세포 반응에 기여하는 잘 알려진 리간드 활성화 세포질 전사 인자입니다. AhR은 환경, 미생물군집, 천연물 및 숙주 대사로부터 구조적으로 다양한 화합물에 의해 활성화되며, 이는 AhR이 다소 난잡한 리간드 결합 부위를 보유하고 있음을 시사합니다. 증가하는 연구에 따르면 AhR은 다양한 내인성 리간드에 의해 활성화되고 일련의 유전자 발현을 유도할 수 있습니다. AhR은 세포 증식, 분화, 세포자멸사, 접착 및 이동을 비롯한 다양한 생리병리학적 사건을 조절합니다. 이러한 새로운 역할은 항상성 및 병리학 적 조건에서 AhR 신호 전달 경로 및 내인성 대사 산물과 AhR의 상호 작용에 대한 이해를 확장했습니다. 최근 연구에 따르면 AhR이 심혈관 질환(CVD),만성 신장 질환,및 신세포 암종(RCC). 이 리뷰에서 우리는 다음과 같은 환자에서 AhR 활성을 유도하는 장내 미생물총 유래 리간드를 요약합니다.만성 신장 질환. CVD, 당뇨병성 신병증 및 RCC는 복합 신장 손상에 대한 새로운 진단 및 예후 접근법을 제공할 수 있습니다. 우리는 활성을 조절하는 AhRagonists 또는 길항제로서 천연 제품의 폴리페놀을 더욱 강조합니다. 구조적으로 다양한 폴리페놀과 AhR 생물학적 활성에 대한 더 나은 이해는 분자 메커니즘을 밝히고 AhR 활성화를 목표로 하는 잠재적인 치료 전략을 발견할 수 있게 해줍니다.시스탄체신장에 영양을 공급하고 보호할 수 있는 잘 알려진 강장제 허브입니다. 한의학 이론에서는시스탄체신장에 가장 좋은 약초입니다.시스탄체echinacoside, acteoside, flavonoid가 풍부합니다. 이러한 유효성분은시스탄체신장 세포 사멸을 감소시키고 신장 세포 증식을 증가시킬 수 있습니다. 그러므로,시스탄체천연 신장 보충제입니다.
키워드:아릴 탄화수소 수용체, 만성 신장 질환, 장내미생물총, 요독독소, 신세포암종, 천연물, Cistanche
Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo 및 Ying‑Yong Zhao
배경
화학적 손상에 대한 반응으로 생체이물 대사 효소를 코딩하는 유전자 배터리의 유도는 많은 유기체에서 적응 반응입니다. 그만큼아릴 탄화수소 수용체(AhR)은 할로겐화 방향족 탄화수소, 다환 방향족 탄화수소 및 2,3,7,{5}}테트라클로로디벤조-p-를 포함하는 동일 평면상의 폴리염화 비페닐[1-3]과 같은 유비쿼터스 환경 오염물질의 독성 반응 매개체입니다. 발암 및 기형 유발 효과가 있는 다이옥신(TCDD)[4]. AhR은 환경 센서 기간으로 설명됩니다.아릴 탄화수소 수용체기본 나선-루프-나선 전사 인자 계열의 구성원에 속하는 핵 전위 단일 정신(Per-ARNT-Sim) 단백질[5].
AhR 신호 전달 및 그 리간드
AhR 신호
AhR은 리간드의 생물학적 해독과 관련된 리간드 매개 전사 인자입니다[6]. 그림 1과 같이 기본 조건에서 AhR은 2분자의 heat shock protein 90(HSP90)과 1분자의 cochaperone p23(P23)을 포함하는 안정제 단백질로 구성된 복합체의 일부로 비활성 상태의 세포질에 위치합니다. ) 및 X-연관 단백질 2(XAP2)의 한 분자[1]. 리간드가 AhR에 결합하면 AhR/리간드/Hsp90/XAP2 복합체가 핵으로 전위되고 AhR 핵 전위(ARNT)로 이량체화됩니다. AhR은 핵 국소화 시퀀스를 노출시키는 형태 변경에 의해 활성화됩니다. AhR이 protein kinase C에 의해 인산화되면 AhR 복합체가 핵으로 전위된다[7]. 핵에서 복합체는 단백질을 방출하여 Per-ARNT-Sim 도메인을 통해 ARNT에 결합하여 AhR-ARNT 이량체를 생성합니다. 이 AhR/ARNT 이종이량체는 표적 유전자의 프로모터 내에 위치한 DNA 특이적 부위인 5'-GCGTG-3', DRE 또는 XRE(다이옥신 또는 생체이물질 반응성 요소) 서열에 의해 인식되고 전사, 예를 들어 시토크롬 P450, 패밀리 1, 멤버 1A(CYP1A1); 시토크롬 P450, 패밀리 1, 구성원 2A(CYP1A2); 시토크롬 P450, 패밀리 1, 서브패밀리 B(CYP1B1); AhR 억제인자(AhRR); 및 시클로옥시게나제-2(COX-2). AhR은 AhR 독성 리간드의 해독에 필요한 시토크롬 P450 유전자와 같은 생체이물 효소의 발현을 유도합니다[1].
AhR 활성화는 주로 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 및 설포트랜스퍼라제(SULT)1A1을 포함한 1상 및 2상 약물 대사 유전자의 발현을 매개하는 것으로 인식됩니다. 탑재 연구에 따르면 AhR 경로는 T 세포 분화 및 배아/태아 발달의 조절, 산화 스트레스 매개 및 염증 반응과 같은 다양한 생리적 기능 및 질병 과정과 관련이 있음이 입증되었습니다[8-13]. 전통적인 AhR 신호는 AhR에 기인하는 모든 세포 기능을 설명할 수 없습니다. 표준 유전자 조절 경로 외에도 핵 인자 카파 B(NF-κB), 핵 인자-적혈구 관련 인자 2(Nrf2), 프로그램된 사멸 리간드 1, 활성 단백질 1(특히 RelA 서브유닛), 저인산화 망막모세포종 단백질, 코어프레서 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체[14-16](그림 1 및 2). 또한 세포질 AhR은 -catenin, Smads, MAPK(mitogen-activated protein kinase) 계열 p38, 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 및 Jun-NH{31}말단 키나아제를 비롯한 수많은 다른 세포질 단백질을 활성화할 수 있습니다. (JNK) [17] (그림 2).
활성화된 AhR 신호의 리간드
공기와 음식을 통한 환경 화학물질, 특히 TCDD나 다이옥신과 같은 잔류성 유기 화합물 오염물질에 만성적으로 노출되면 리간드에 의해 활성화된 AhR 경로 유도에 의해 부작용이 발생한다는 증거가 나오고 있습니다[18-20](그림 1). 또한, 에이코사노이드(예: 리폭신 A4, 빌리루빈 및 리포폴리사카라이드)와 같은 무수한 내인성 AhR 리간드 후보와 무수히 많은 자연 발생 플라보노이드(예: 레스베라트롤 및 케르세틴)도 있습니다. 이러한 내인성 대사 산물은 AhR(예: 빌리루빈 및 인디루빈)에 대한 낮은 친화도로 인해 약한 AhR 리간드로 확인되었습니다. 그러나 빌리루빈은 황달과 같은 특정 질병 상태에서 특정 농도에서 AhR을 활성화할 수 있습니다[21]. 인간 AhR은 마우스 AhR에 비해 인디루빈에 우선적으로 결합한다[22].
저분자 요독독소를 통한 AhR 활성화 "생리병리학적 자극 또는 유전적 변형에 대한 생물체의 동적 다변수 대사 반응의 정량적 측정"[23, 24]으로 정의된 Metabonomics는 포괄적인 방법으로 사용됩니다. 저분자량 대사산물(MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
신장 기능이 저하되면 다양한 대사 산물[41-45]이 신장으로 배설되지 않고 혈액 및 다양한 조직에 잔류하게 됩니다[46]. 따라서 이러한 대사 산물의 보유는 다양한 질병, 특히만성 신장 질환및 심혈관 질환(CVD) [47-50].만성 신장 질환가장 중요한 대사 산물 중 하나인 소위 요독 용질의 잔류로 이어집니다. 2003년 European Uremic Toxin Work Group은 90가지 요독화합물을 분류하였다[51]. 그 이후로 화합물/대사물의 수가 확장되었습니다[51]. 요독증 독소는 투석에 의한 제거에 영향을 미치는 물리화학적 특징에 따라 고전적으로 분류됩니다.<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) 및 단백질 결합 분자[52]. 단백질이 결합된 요독 용질은 기존의 투석을 통해 제대로 제거되지 않습니다. 요독 독소 중에서 트립토판 유래 요독 독소는 심혈관 독성과 관련이 있고 강력한 AhR 리간드인 것으로 입증되었기 때문에 특히 관심이 있습니다[53, 54]. 트립토판은 식단에서 발견되는 필수 아미노산입니다. 그림 3에서 볼 수 있듯이 95%의 트립토판은 속도 제한 효소인 트립토판 2,{11}디옥시게나제(TDO) 및 인돌아민 2,{13}}디옥시게나제( IDO)[55]. TDO는 간에서 높게 발현됩니다. IDO에는 IDO1과 IDO2의 두 가지 동위효소가 있습니다. IDO1 발현은 대부분의 조직에서 입증되었습니다[55]. 트립토판에서 키누레닌으로 이어지는 IDO의 활성은 트립토판/키누레닌 비율에 의해 반영됩니다[56]. 혈청 트립토판 감소만성 신장 질환반면 키누레닌, 키누레닌산, 3-히드록시키누레닌, 안트라닐산 및 퀴놀린산을 포함한 키누레닌 경로의 대사산물은 증가합니다. 두 가지 다른 트립토판 대사 경로는 멜라토닌을 생성하는 세로토닌 경로와 인독실 설페이트(IS), 인돌{1}}아세트산 및 인독실{{2}을 포함한 인돌릭 화합물을 생성하는 인돌릭 대사 경로입니다. }d 글루쿠로나이드(IDG)(그림 3). 인돌 경로에서 트립토판은 장내 미생물을 통해 인돌로 전환되고 혈액 순환으로 흡수됩니다[57](그림 3). 예를 들어, 대장균에서 생산된 트립토파나제는 식이 트립토판을 인돌 및 그 유도체로 대사합니다[58]. 간에서 박테리아 유래 인돌은 인간 SULT1A1을 통해 IS로 추가 대사됩니다[59]. 또한 인돌은 마이크로솜 CYP2E1에 의해 IS로 산화됩니다[60]. IAA는 트립토판 대사에 의해 장에서 직접 생성되거나 트립타민을 통해 조직에서 내인성으로 생성됩니다[60]. 예를 들어, Arthrobacter에 의해 생성된 tryptophan mono-oxygenase는 통과하고 Clostridium sporogenes에 의해 생성된 tryptophan decarboxylase는 트립토판을 각각 AhR 리간드인 IAA와 트립타민으로 전환시킨다[61-63]. 건강한 상태에서 인간의 장내 미생물총은 신체에 여러 가지 활동을 수행합니다. 장내 미생물은 숙주와 공생 관계를 유지하며 병원체로부터 보호하고 면역 체계를 조절하며 내인성 지질 및 탄수화물 대사를 조절하여 영양 균형을 유지합니다[64]. 최근 연구에서 장내 미생물총의 변화가 암, 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 염증성 장 질환 및 신장 질환과 같은 수많은 질병과 관련이 있음이 입증되었습니다[65]. 장내 미생물총 대사가 엄청난 요독 독소의 생성에 기여한다는 사실이 점점 더 인식되고 있습니다[66-69].
요독 독소는 다양한 작용 기전과 관련된 다양한 질병에 기여하지만 방향족 탄화수소 대사 산물 및 인돌 유도체와 같은 일부 대사 산물은 내인성 AhR 리간드로 입증되어 AhR 활성화를 유발할 수 있습니다 [70]. 추가 연구에 따르면 AhR은 새로운 AhR 리간드를 구성하는 미생물 모욕 및 세균 독성 인자를 감지하는 것으로 나타났습니다[71]. IS, IAA 및 IDG와 같은 트립토판 대사 유래 요독 독소가 가장 중요한 내인성 AhR 리간드로 인식되어 AhR 활성화를 유발할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다[72, 73](그림 3). IS, IAA 및 IDG는 AhR/Hsp90/XAP2 복합체에 대한 직접 결합을 통해 AhR 신호 전달을 활성화할 수 있습니다. IS와 IAA는 모두 CYP1A1 및 CYP1B1을 포함하여 AhR의 8개 유전자를 상향 조절합니다[74].
IS는 가장 중요한 요독 독소 중 하나로 보고되었습니다. 트립토판, 인돌, IS, IAA 및 인돌 3-메탄올을 AhR 리간드로 포함하는 인돌 유도체 패널이 조사되었습니다[59]. IS는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, 인터루킨 6 및 혈청 아밀로이드 A1을 비롯한 여러 AhR 유전자의 전사를 매개하여 일차 인간 간세포에서 나노몰 수준에서 인간 AhR을 선택적으로 활성화하는 강력한 내인성 리간드로 입증되었습니다. 또한 IS는 마우스 AhR에 비해 인간 AhR의 전사 활성화에 500-배 더 큰 효능을 발휘합니다[59]. 구조 기능 결과는 황산염 그룹이 효과적인 AhR 활성화에 중요한 요소임을 나타냅니다. 리간드 경쟁 결합 분석은 IS가 직접적인 AhR 리간드임을 나타냅니다[59]. 이전 연구에서는 IS가 내피 증식을 억제하고 상처 복구를 억제하며 산화 스트레스를 유발하는 것으로 나타났습니다[72]. IS는 심혈관 사망률과 고전적 위험 요인과 관련이 있습니다.만성 신장 질환환자. 기저 AhR 수준은 정상적인 상황에서 족세포 기능을 조절하고 IS에 의한 족세포의 AhR 활성화를 상향 조절하면 사구체 손상에 기여합니다[75]. IS에 의해 활성화된 AhR은 생체 내 및 시험관 내에서 전염증성 표현형, 족세포 손상 및 사구체 손상을 유발합니다[75]. 또 다른 연구에 따르면 IS가 증가하면 아데닌으로 유도된 철분 대사가 영향을 받습니다.만성 신장 질환AhR 및 산화 스트레스 경로를 통한 헵시딘 조절에 참여함으로써 생쥐. 더욱이, AhR의 활성화는 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에서 단핵구 화학 유인 단백질-1(MCP-1)의 IS 매개 상향 조절된 발현을 매개하였다[77]. IAA는 또 다른 중요한 요독 독소입니다. IAA는 COX{7}} 발현을 유도하는 AhR/p38MAPK/NF-κB 신호전달 경로를 활성화하고, IAA는 생체 내 및 시험관 내에서 활성 산소 종의 생성을 증가시킵니다[78]. 따라서 혈청 IS 또는 IAA는 심혈관 사건 및 사망률의 독립적인 지표가 될 수 있습니다.만성 신장 질환환자.
AhR 리간드로 보고된 트립토판 대사의 다른 독소는 키누레닌 경로에서 유래합니다. 키누렌산은 다음이 있는 환자에서 AhR 신호전달 경로를 유도할 수 있습니다.만성 신장 질환[79]. 더욱이, 5/6 Nx 쥐는 대조군 쥐에 비해 높은 수준의 혈청 키누레닌 및 3-히드록시키누레닌을 나타내고 뼈 조직에서 AhR 및 CYP1A1 mRNA 발현을 유의하게 상향조절했습니다[80]. 특히, 혈청 키누레닌 수준, 혈청 키누레닌/트립토판 비율, AhR 및 CYP1A1 mRNA 발현은 3-개월령 5/6Nx에 비해 5개월령 5/6Nx 쥐에서 더 낮습니다. 쥐[80].
AhR 활성화는 신장 손상을 매개합니다. AhR 경로는 다음에서 활성화됩니다.만성 신장 질환환자만성 신장 질환높은 수준의 요독 독소에 노출되어 심혈관 질환의 위험이 증가합니다. IS, IAA 및 IDG와 같은 여러 요독 독소는 AhR의 작용제입니다. 최신 연구는 AhR이 다음과 같은 환자에서 활성화되었음을 보여주었습니다.만성 신장 질환3~5D[81]. AhR 활성화 전위(AhR-AP)는 eGFR 및 IS 농도와 강한 상관관계가 있습니다. CYP1A1 및 AhRR을 포함한 혈액 AHR 표적 유전자의 발현은 다음에서 상향 조절됩니다.만성 신장 질환건강한 대조군과 비교한 환자 [81]. 추가 연구는 5/6개의 신장 절제된(5/6 Nx) 마우스가 혈청 AhR-AP의 증가와 AhR-/-에 없는 심장 및 대동맥에서 CYP1A1 mRNA 발현의 유도를 나타냈다는 것을 보여주었습니다.만성 신장 질환마우스 [81]. WT 생쥐의 대동맥과 심장에서 혈청 AhR-AP 수준의 증가와 CYP1A1 mRNA 수준의 상향 조절이 연속 IS 주사 후에 관찰되었지만 AhR-/- 생쥐에서는 관찰되지 않았습니다[81]. 종합하면, 이러한 결과는 AhR 신호 전달 경로가 쥐와 환자 모두에서 활성화됨을 시사합니다.만성 신장 질환.
또 다른 연구는 인돌릭 요독 용질이 다음과 같은 환자에서 AhR 의존성 경로에 의해 조직 인자 발현을 상향 조절한다는 것을 보여주었습니다.만성 신장 질환(단계 3-5D) 건강한 대조군과 비교하여 '다이옥신 유사' 효과를 나타냅니다. 상승된 조직 인자는 다음이 있는 환자에서 혈청 IS 및 IAA 농도와 양의 상관관계가 있었습니다.만성 신장 질환(단계 3-5D) [74]. HUVEC에서 IS 및 IAA 처리는 8개의 AhR 유전자(CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, 형질전환 성장 인자 -3, 프로스타글란딘 G/H 합성효소 및 사이클로옥시게나제, CDD 유도성 폴리(ADP-리보스) 중합효소, 케모카인(C–C 모티브) 수용체 7 및 AhR 억제인자 AhRR [74]. 조직 인자 생성에서 AhR 활성화의 관련성은 siRNA 억제와 AhR 억제제 겔다나마이신에 의해 명확해졌습니다[74]. 이러한 발견은 말초 혈액 단핵 세포에서 증폭되었습니다. 조직 인자의 발현과 활성도 TCDD에 의해 증가되었습니다. 또한 IS 수준은 말기 신질환(ESRD) 환자에서 AhR 및 조직 인자 활성과 유의한 상관 관계가 있습니다[82]. IS는 1차 인간 대동맥 평활근 세포에서 AhR 경로를 활성화하고, AhR은 조직 인자와 직접 상호 작용하고 안정화합니다. Te AhR 길항제는 조직인자를 억제하고 조직인자 유비퀴틴화와 분해를 촉진하며 혈전증과 혈관내 손상을 억제한다[82]. 또한 단핵구는 AhR 신호 전달을 통해 IS에 반응하고 결과적으로 ESRD 환자에서 종양 괴사 인자-알파 발현을 상향 조절합니다[83]. 종합하면, 이러한 발견은 AhR의 활성화가 다음에서 유해한 심혈관 질환과 관련된 핵심 메커니즘임을 나타냅니다.만성 신장 질환.
그러나 AhR의 녹아웃은 생쥐와 쥐 모두에서 신장 및 간 표현형을 변경시킵니다[84]. AhR 녹아웃 마우스는 간 기능 및 간 개존 정맥관의 변화를 보여줍니다. AhR-knockout 쥐는 양측 신장 확장(수소신증), 이차 세뇨관 및 요상피 퇴행성 변화, 양측 요관 확장(수뇨관)을 포함한 요로의 변화를 나타냅니다[84]. 또 다른 연구에 따르면 방향족 탄화수소는 미토콘드리아 기능과 글루타티온 항상성에 개입하여 신장 세포 기능을 보완할 수 있으며 이 이질적인 종류의 화학 물질에 대한 신독성에서 중간엽 및 상피 집단 모두에 관여합니다. 또한, AhR 자극은 Treg 및 줄기 세포를 손상된 신장에 동원하고 동원하는 것과 관련된 새로운 재생 보호 효과를 나타낼 수 있습니다[86].
만성 혈액투석 환자의 혈청 IS 수치는 7~343μM(평균값: 120~140μM)이다[87]. IS는 알부민 결합 및 자유 형태로 순환합니다. 혈액투석 환자에서 IS의 약 90%가 혈청 단백질에 결합되어 유리 혈청 IS 수준이 12μM임을 나타내며, 이는 주로 배양 세포에서 AhR 활성을 유도하는 효과적인 수준입니다[88]. Te IS 수준은 신장 절제된 쥐에서 신장에서 가장 높고 폐, 간 및 심장에서 더 낮습니다[89]. 만성 신부전이 있는 쥐는 신장 조직에서 6배 더 높은 IS 수준과 신장 균질액에서 71μM IS 수준을 보여주었습니다. 이러한 발견이 ESRD 환자의 신장 조직 IS 수준을 반영한다면, AhR이 완전히 활성화될 수 있고 AhR 활성화가 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 및 COX와 같은 AhR 표적 유전자의 발현을 더욱 향상시킬 것으로 예상됩니다{{ 17}}. 또 다른 연구는 신장과 간에서의 CYP1A2 단백질 발현이 만성 신부전이 있는 쥐에서 크게 상향 조절되었음을 나타냅니다[90]. 또한 TCDD는 생쥐에서 수신증을 매개할 수 있습니다[91]. TCDD 독성은 AhR에 의해서만 유도되므로 높은 IS 수준에 의해 매개되는 상승된 AhR 활성의 억제 효과에 대한 단서를 제공할 수 있습니다.
알부민 결합 IS가 아닌 자유 IS는 AhR을 활성화할 수 있습니다. 한 연구에서는 만성 신장 질환 환자의 여러 단계에서 관찰된 IS 수준을 사용하여 AhR 활성화에 대한 알부민 결합 및 유리 IS의 효과를 조사했습니다. AhR 기반 리포터 분석은 두 IS가 혈관 평활근 세포에서 매개된 용량 의존적 AhR 전사를 형성한다는 것을 보여주었습니다[82]. 만성콩팥병 환자의 초기 단계에서 발견되는 것과 동등한 IS 수준은 또한 AhR 길항제 CB7993113에 의해 용량 의존적으로 억제되는 AhR 전사를 증가시켰다. 유사하게, IS는 내인성 AhR 표적 유전자 CYP1A1, CYP1A2 및 AhRR의 발현을 상향 조절하였고, 이들 모두는 AhR 길항제에 의해 폐지되었다[82]. 그러나 IS가 신장 근위 세뇨관 세포에서 AhR 활성에 미치는 영향을 조사한 연구는 거의 없습니다. 종합하면, 이러한 결과는 신장에서 상향 조절된 AhR 활성이 신장 질환의 높은 IS 수준과 관련될 수 있음을 보여줍니다.
AhR 경로는 당뇨병성 신병증에서 활성화됩니다. 당뇨병성 신병증은 전 세계적으로 큰 건강 문제가 되었습니다. 미세단백뇨, 미세단백뇨, ESRD를 동반한 당뇨병성 신증이 있는 제2형 당뇨병 환자에서 혈청 AhR 전이활성이 정상단백뇨보다 높다는 보고가 있다[92]. 혈청 AhR 리간드는 추정 사구체여과율(eGFR), 혈청 크레아티닌 수치, 수축기 혈압, 당화혈색소 및 당뇨병 기간과 상관관계가 있습니다. 높은 AhR 전이 활성은 당뇨병성 신병증의 독립적인 위험 인자이다[92]. 스트렙토조토신으로 유도된 당뇨병 마우스에 대한 연구에 따르면 AhR 결핍은 COX{4}}/프로스타글란딘 E2, NADPH 산화효소 활성, 산화 스트레스, 지질 과산화 및 N-f-카르복시메틸 라이신의 유도를 감소시키는 것으로 나타났습니다[93]. N-Ɛ-카르복시메틸 라이신은 siRNA-AhR 형질감염에 의해 역전될 수 있는 신장 근위 세뇨관 세포 및 간질 세포에서 AhR/COX{11}} DNA 결합 활성, 단백질-DNA 상호성, 유전자 조절 및 ECM 축적을 크게 향상시켰습니다. [93]. 또한, 당뇨병성 신병증의 결과로 발생하는 인간의 신장 기능 장애는 높은 혈청 IS 수치를 유발하는 것으로 나타났습니다[59].
AhR은 RAS와 연결되어 있습니다.
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 만성 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 여러 연구에 따르면 AhR은 RAS와 관련이 있습니다. 예를 들어 IS는 정상 혈압 및 고혈압 쥐의 대동맥에서 Mas 수용체의 발현을 감소시킵니다[94]. 또 다른 연구는 IS가 인간 대동맥 평활근 세포에서 AhR/NF-κB 및 매개된 세포 증식 및 조직 인자 발현을 통한 Mas 수용체의 발현을 하향조절한다는 것을 입증했다. Ang-(1-7)는 인산화된 ERK1/2 및 NF-κB를 억제하여 IS 매개 조직 인자 발현과 세포 증식을 억제합니다[94]. 또한 만성 신장 질환이 있는 쥐의 신장에서는 Mas 수용체의 발현이 하향 조절된다[95]. IS는 근위 세뇨관 세포에서 OAT3/AhR/STAT3 신호 전달 경로를 통해 Mas 수용체 발현의 하향 조절을 유도합니다[95]. Mas 수용체의 Te IS-매개 하향조절은 근위 세뇨관 세포에서 형질전환 성장 인자-베타 1의 상향조절에 관여한다. 또 다른 연구에서는 IS가 유기 음이온 전달체를 통해 대동맥에서 prorenin 수용체와 renin/prorenin 발현을 유도했다고 밝혔습니다. Prorenin 수용체의 Te IS 유도 활성화는 혈관 평활근 세포에서 조직 인자 발현과 세포 증식을 촉진합니다[96].
AhR 경로는 비뇨기계 관련 암에서 활성화됩니다.
AhR 경로는 발암에 관여한다[97]. AhR은 주로 진행성 투명 세포 신세포 암종(RCC) 및 종양 침윤 림프구의 핵에서 발현되며, 그 발현은 병리학적 종양의 병기 및 조직학적 등급과 상관관계가 있음이 입증되었다[98]. MMP(Matrix Metalloproteinases)는 아연 의존성 엔도펩티다아제 계열에 속하며 신장 질환의 치료 표적으로 간주됩니다[99]. AhR 활성화는 표적 유전자 CYP1A1 및 CYP1B1의 mRNA 발현을 상향 조절하고 MMP-1, MMP{10}} 및 MMP{11}}의 mRNA 발현을 상향 조절하고 E의 mRNA 발현을 하향 조절하여 침입을 촉진합니다. - 786-O 및 ACHN을 포함한 인간 RCC 세포주에서 -cadherin [98]. 또한 AhR에 대한 siRNA는 CYP를 하향 조절하고 786-O 세포에서 MMP의 하향 조절과 함께 암세포 침범을 억제합니다[98]. 이러한 발견은 AhR이 종양 면역과 관련된 세포 RCC 침범을 조절한다는 것을 나타냅니다. 같은 연구 그룹은 상부 요로 요로상피암 환자에서 핵 AhR 발현이 병리학적 T 병기, 조직학적 등급, 침윤 및 림프절 침범과도 유의한 관련이 있음을 보여주었다[100]. AhR 발현은 질병 특이적 생존의 독립적인 예측 인자로 간주됩니다. TCDD에 의해 유도된 T24 UC 세포는 AhR, CYP1A1 및 CYP1B1의 mRNA 발현이 상향 조절되었고 MMP{24}} 및 MMP{25}}의 mRNA 발현이 상향 조절되었고 T24 세포 침습이 증가하였다[100]. 또한, AhR에 대한 siRNA로 형질감염된 T24 세포는 AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP{34}}, MMP{35}} 및 MMP{36}}의 mRNA 발현이 하향 조절되어 침입 능력이 감소함을 나타냈다. [100]. 종합하면, 이러한 발견은 AhR이 암세포의 침습성에 중요한 역할을 하고 비뇨기계 관련 암 환자의 예후 바이오마커 및 잠재적 치료 표적으로 작용할 수 있음을 나타냅니다.
신장 질환 및 신장 세포 암종에서 AhR 작용제 또는 길항제와 같은 천연물
유기 음이온 수송 폴리펩타이드와 유기 음이온 수송체는 신장 요독 독소 제거에 중요한 역할을 합니다. 용질 운반체 유기 음이온 수송체 패밀리 구성원 4C1(SLCO4C1)은 인간 신장 근위 세뇨관 세포의 기저외측에서 발현되는 유일한 유기 음이온 수송 폴리펩타이드이며 요독 독소 배출을 조절합니다. 쥐의 신장에서 인간 SLCO4C1 과발현은 신장 요독 독소 배출을 촉진하고 신부전에서 심장 비대, 고혈압 및 신장 염증을 낮춥니다[101]. 스타틴은 프로모터 영역에서 XRE에 결합하여 AhR을 통해 SLCO4C1 발현을 유도합니다[101]. 스타틴 투여는 요독 독소의 제거를 촉진하고 쥐의 신부전 모델에서 장기 손상을 완화합니다. MicroRNA는 세포 방어 메커니즘에서 중요한 역할을 합니다. miR{10}b는 Nrf2에 의해 전사적으로 활성화되고 시스플라틴으로 유도된 마우스에서 AhR 억제인자의 억제제가 될 수 있다고 보고되어 급성 신장 손상으로부터 신장을 보호하는 데 기여합니다[102].
클리닉의 천연물은 전 세계적으로 수많은 질병의 예방 및 치료를 위한 대체 요법으로 간주되어 왔습니다[103-107]. 천연물은 또한 신약 개발을 위한 새로운 생리 활성 납 후보의 단백질과 독특한 원천을 계속 제공하고 있습니다[108-115]. 수많은 연구에서 AhR을 직접 활성화하거나 억제할 수 있는 다양한 천연물 유래 화합물이 입증되었습니다[116-119]. 1970년대 초반에 여러 연구에서 식물성 추출물이나 식물성 물질에서 추출한 AhR의 리간드가 CYP1A1 활성을 매개한다고 보고했습니다[120, 121]. 그림 3에서 볼 수 있듯이 브로콜리, 방울양배추, 흰 양배추, 콜리플라워와 같은 십자화과에는 인돌 카비놀(I3C)과 인돌{14}을 생성하는 글루코브라시신 또는 글루코시놀레이트 접합체가 풍부합니다. 16}} 저작 동안 효소 절단을 사용하여 아세토니트릴(I3AC) [122, 123]. I3C 및 I3AC는 AhR에 결합하여 활성화할 수 있습니다. 인돌로[3,2,-b]카바졸(ICZ) 및 3,3'-디인돌릴 메탄(DIM)은 I3C의 두 가지 주요 산성 축합 생성물입니다. ICZ는 다른 천연 제품에 비해 AhR 리간드에 대한 친화도가 더 높습니다[124]. 3,3'-Diindolylmethane은 확립된 AhR 작용제입니다[124]. 글루코시놀레이트 접합체는 마우스와 인간에서 AhR을 활성화할 수 있습니다[121, 125]. 소비 후 글루코시놀레이트는 가수분해를 거쳐 I3C, ICZ, DIM 및 ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol{40}}yl] indol{41}}ylmethane(LTr1)을 전달합니다. AhR 작용제로 작용하는 [121] 이러한 화합물은 선천성 림프 세포 및 상피 내 림프구의 유지에 필요한 장내 AhR 발현에 관여하며, 이러한 결과는 식이 인자인 AhR과 장 면역 사이의 중요한 연관성을 보여줍니다. I3C, 커큐민, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 7,{46}디히드로루타카르핀, 디벤조일 메탄, 카로티노이드(칸타잔틴, 아스타잔틴, -apo-8'-카로테날)와 같은 천연 제품의 여러 화합물은 AhR에 경쟁적으로 결합하거나 AhR 의존 유전자의 발현을 매개합니다[116, 117, 123, 126].
폴리페놀은 식물계 전체에 널리 퍼져 있는 화합물입니다[127]. 그것은 고전적인 페놀 고리 화학 구조를 사용하는 것이 특징입니다. 화합물의 페놀 고리의 양과 사용 방식에 따라 폴리페놀은 플라보노이드, 페놀산, 스틸벤, 리그난 및 탄닌의 5가지 범주로 나뉩니다[128]. 플라보노이드와 페놀산은 일상 식단에서 가장 풍부한 폴리페놀이며 플라보놀, 플라보놀, 플라바논, 플라본, 이소플라본, 프로안토시아니딘 및 안토시아닌을 포함하여 산소 헤테로고리의 산화 정도에 따라 여러 범주로 더 나눌 수 있습니다 [128]. 천연 제품의 플라보노이드는 가장 큰 범주의 AhR 리간드를 구성합니다[117, 129, 130]. kaempferol, (-)-epigallocatechin gallate, luteolin, myricetin, epigallocatechin, morin, galangin, eriodictyol, tangeritin, apigenin 및 naringenin과 같은 플라보노이드는 대부분 AhR 길항제이지만 chrysinin, bainical을 포함한 일부 , icariin, tangeritin 및 tamarixetin은 AhR 작용제입니다[116, 117, 126]. AhR과의 상호작용 외에도 많은 플라보노이드는 CYP1A1의 기질이기도 합니다. 이러한 플라보노이드는 약용 식물, 과일, 채소 및 차에 널리 분포되어 있으며 인간 혈액의 플라보노이드 농도는 AhR을 억제/활성화하기에 충분한 수준인 낮은 마이크로몰 범위에 있습니다[116]. 따라서 많은 천연물의 추출물이 AhR 작용제 및/또는 길항제 활성을 나타내는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 따라서 천연물에는 일반적으로 AhR 리간드 또는 AhR 리간드로 변형될 수 있는 천연물이 포함되며, 플라보노이드는 인간과 동물이 사용할 수 있는 천연 AhR 리간드 중 가장 큰 부류이다. 폴리페놀, 특히 플라보노이드가 AhR의 조절제로서 장 면역 체계의 조절과 종양 치료에 널리 사용된다는 많은 증거가 있지만[116-118, 131, 132], 천연물이 AhR을 조절한다고 보고한 연구는 몇 가지뿐입니다. 신장 손상.
Aristolochic acid I(AAI) 및 aristolochic acid II와 같은 니트로페놀트렌 카르복실산의 구조를 갖는 Aristolochic acid는 Aristolochia 종의 주요 활성 성분입니다[133]. Aristolochic acid는 벨기에에서 신증의 첫 번째 원인이 발견될 때까지 항염증 특성을 갖는 것으로 알려졌으며, 이는 현재 AAN(aristolochic acid nephropathy)으로 간주됩니다[134].
AA 노출은 최근 발칸 풍토성 신병증과 관련이 있으며 요로상피암과 관련이 있습니다[135, 136]. 기전은 AAI 매개 신독성이 간 특이적 NADPH-사이토크롬 P450 환원효소 결핍과 관련이 있으며 CYP1A의 유도가 AAI 유도 신장 독성을 유의하게 낮추는 것으로 밝혀졌다[134]. 바이칼린은 간에서 AhR 의존성 CYP1A1 및 CYP1A2 유도를 통해 AAI 매개 신장 독성을 유의하게 완화합니다[137]. Tanshinone I은 생체 내에서 간 CYP1A1 및 CYP1A2를 유도하여 AAI 대사를 촉진하고 AAI 매개 신장 손상을 예방합니다[138].
시스탄체만성 신장 질환에 대한 9가지 불후의 약 중 하나입니다.
예로부터 최고급 영양 약재로 기록되어 있습니다. 그리고 2,{2}}년 이상 인류 역사에서 의약 성분으로 사용되었습니다. 신장 세포의 증식을 촉진하고 신장 세포의 세포 사멸을 감소시킬 수 있습니다.시스탄체신장을 보하고, 신염을 치료하고, 신염을 치료하고, 신부전을 치료하는 효과가 있습니다. 그 효능을 바탕으로 의료, 건강 관리 및 화장품 산업에서 널리 사용되었습니다.
끝 맺는 말
처음에 AhR은 환경 오염 물질로부터 독성 반응을 매개하는 화학 감지 신호 분자로 발견되었습니다. 최근 몇 년 동안 AhR 리간드에 대한 증가하는 연구는 외인성 독성 반응에서 암, 면역 조절, 심혈관 질환 및 신장 질환과 같은 많은 생물학 및 의약 관련 분야로 비할 데 없는 확장을 입증하고 있으며, AhR 신호 전달은 다양한 생물학적 기능을 나타냅니다 고전적인 전사 기능을 세포질 신호 전달 경로의 조절로 확장하고 AhR 의존성 유전자 발현에 결합하고 활성화할 수 있는 새로운 내인성 리간드를 보유합니다. 최근에 보고된 AhR 리간드가 크게 확장되었지만, AhR에 대한 많은 관련 연구는 여전히 엄밀한 과제이며 앞으로 많은 노력이 이루어져야 합니다.
첫째, AhR 리간드의 구조적 식별은 AhR의 새로운 외인성 및 내인성 리간드에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 생물학적 샘플의 분획화 접근법은 과거에 많은 내인성 리간드를 식별할 수 없었지만, 최근 개발된 높은 처리량, 신속하고 민감한 대사체 접근법은 다음을 제공합니다 미량의 복잡한 매트릭스 및 생물학적 샘플에서 새로운 AhR 리간드의 식별, 분리 및 특성을 위한 방법. 대사체학 및 지질체학은 동물 모델과 만성 신장 질환 환자 모두에서 다양한 새로운 내인성 AhR 리간드, 특히 방향족 탄화수소 함유 대사산물(요독 독소)을 발견하고 식별하는 데 성공적으로 활용되었습니다[50,{3}}]. 전반적으로, 내인성 AhR 리간드 스펙트럼의 특성화는 리간드가 AhR 활성화를 유도할 수 있는 새로운 분자 및 생화학적 메커니즘을 제공할 것입니다.
둘째, 천연물은 전 세계적으로 수많은 질병의 예방 및 개입을 위해 광범위하게 사용되었습니다. 연구자들은 2세기에 시작된 약물 개발의 흥미로운 추세를 밝혔습니다. 즉, 새로운 잠재적 약제의 원천으로서 자연으로의 복귀입니다[144,145]. 천연물은 광범위한 생체 활성을 가지고 있으며 1981년부터 2014년까지 FDA에서 승인한 약의 약 46%에 기여한 새로운 약물 리드의 지속적인 원천이었습니다[146-149]. 위에서 언급한 연구는 플라보노이드가 AhR 길항제 또는 작용제임을 입증했습니다. 플라보노이드는 약용 식물, 과일, 채소 및 차와 같은 천연 제품에 널리 분포되어 있습니다. 현재까지 15개 이상의{8}} 플라보노이드가 천연 제품에서 확인되었습니다[150]. AhR 활성 조절에서 플라보노이드의 중요성 때문에 AhR 활성에 대한 플라보노이드 조절에 대한 추가 조사가 이루어져야 합니다. 그들의 화학 구조와 AhR 생물학적 활성에 대한 더 나은 이해는 치료 약물로서의 추가 잠재력과 분자 메커니즘을 밝히는 데 중요할 것입니다.
셋째, 트립토판 대사의 요독 독소와 환경 오염 물질의 다이옥신이 AhR 신호 전달 경로를 활성화합니다. 이러한 독소는 백혈구 활성화 및 내피 기능 장애를 유발하여 혈전 및 염증을 유발하고 혈관 산화 스트레스를 증가시킵니다. AhR을 활성화하는 트립토판 대사의 요독 독소는 이러한 독소가 만성 신장 질환 환자의 CVD에 어떻게 기여하는지 설명합니다. 요독 독소의 이러한 독성 메커니즘은 AhR 활성화를 표적으로 하는 새로운 잠재적 치료 접근법을 제공할 수 있습니다. 여러 실험에서 동물 모델과 만성 신장 질환 환자 모두에서 AhR의 표적 유전자를 분석하여 AhR 활성과 다양한 신장 질환 간의 관계를 조사했지만, 신장 질환의 AhR은 암 및 면역 질환에 비해 아직 초기 단계입니다. 많은 수의 대사 산물, 특히 요독 독소는 비록 그 수가 충분하지 않지만 고처리량 대사체학에 의해 확인되었습니다. 새로운 대사 산물이 AhR 활성에 미치는 영향에 대한 추가 연구가 수행되어야 합니다. 또한, AhR 경로는 Wnt/-카테닌과 상호작용하여 성장인자-/골 형태형성 단백질을 변형시키고 Notch 신호 전달 경로는 물론 혈관 내피 성장 인자 수용체, 각질세포 성장 인자 수용체 및 표피 성장을 포함하는 티로신 키나제 수용체 경로와 상호작용할 수 있습니다. 여러 인간 질병에서 인자 수용체[118]. 많은 연구에서 형질전환 성장인자-/골 형태형성 단백질, Wnt/-카테닌, Notch 신호전달 및 티로신 키나제 수용체 경로가 만성 신장 질환에 관여한다는 것이 잘 문서화되었습니다[151,152]. AhR이 신장 질환에서 이러한 신호 전달 경로와 상호 작용할 수 있는지 여부를 입증한 연구는 거의 없습니다.
마지막으로, AhR의 유망한 번역 및 임상 적용에도 불구하고 현재 이용 가능한 생리병리학적 기능에 대한 대부분의 지식은 동물 모델을 사용하여 입증되었으며, 이는 성과를 환자에게 직접 전달하는 데 특정 제한을 가져왔습니다. 앞으로 동물 실험에서 임상 적용에 이르기까지 데이터 검증에 많은 노력을 기울일 것이며 유전체학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학, 지질학을 포함한 시스템 생물학이 AhR 연구에서 중요한 역할을 할 가능성이 가장 높습니다. 이것은 미래 연구에 대한 흥미로운 영역입니다. 미래의 연구가 복잡한 인간 질병에 대한 새로운 진단 및 예후 접근법을 제공하고 AhR 활성화를 목표로 하는 새로운 치료 전략을 수립할 가능성이 매우 높습니다.
시스탄체~할 수 있다신장 질환 치료 신장 기능 개선
자금 조달
이 연구는 중국 국립자연과학재단(Nos81673578,8187298S5)의 지원을 받았습니다.
데이터 및 자료의 가용성
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윤리 승인 및 참여 동의
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출판 동의
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경쟁 관심
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