심혈관 임상 시험에서 스타틴을 넘어서는 지질 저하 및 방법론적 문제
Jul 18, 2024
임상 시험에 대한 이 초점 문제에는 최신 기술 검토가 포함되어 있습니다.'신장 기능임상시험의 평가 및 종말점 확인'미국 노스캐롤라이나 주 더럼에 있는 듀크대학교 의과대학의 Muhammad Shahzeb Khan과 동료들이 작성했습니다.1 사망 및 심혈관계 부작용 위험은 추정치보다 몇 배 이상 증가합니다.사구체의fi여과율(eGFR)은 특히 다음과 같은 경우 60mL/min/1.73m2 미만으로 떨어집니다.,45mL/분/1.73m2. 특히,만성 신장 질환eGFR에서,60mL/분/1.73m2는 독립적인 심혈관 위험 인자입니다.2–6 저자는 신장 기능, 신장 결과 및 신장 보고에 있어 이질성이 있다고 지적합니다.fi임상 시험에서 신장 종점에 대한 기준으로 인해 결과를 비교하고 증분 혜택을 측정하는 것이 어렵습니다.fi시험 전반에 걸친 개입의 t. 저자들은 기준선 신장 변수의 확인, 신장 종점 보고 및 de에 대한 체계적인 검토를 수행했습니다.fi제2형 당뇨병(T2DM), 신장 및 심부전(HF) 시험에서 이러한 종말점을 특성화하는 데 사용되는 개념입니다. Medline, Scopus 및 ClinicalTrials.gov는 2014년 1월부터 2021년 1월까지 대규모(.참가자 1,000명) T2DM, HF 및 신장 질환 임상시험 및 2차 분석. 관련 데이터를 추출하기 위해 시험 출판물과 보충 부록을 검색했습니다. 33건의 임상시험(T2DM 16건, HF 10건, 신장 질환 7건)이 포함되었습니다. 13건의 임상시험에는 eGFR 환자가 포함되지 않았습니다.,30 mL/min/1.73 m2이고, 그렇게 한 시험의 경우 이 코호트의 범위는 0.1%~15%였습니다. 기준 신장 기능 및 알부민뇨에 대한 보고는 특히 HF 시험에서 낮게 유지되었습니다. 드에서 가변성이 관찰되었습니다.fi임상시험 전반에 걸쳐 만성 신장 질환, eGFR의 지속적인 감소, 말기 신장 질환, 신장 사망 및 신장 복합 평가변수를 포함합니다. eGFR 기울기는 실험의 절반 미만에서만 보고되었으며, 통계 모델에서 차이가 관찰되었습니다.fi급성 또는 만성 경사의 구분 및 시험 전반에 걸친 추적 기간. 시그니fi보고에 있어서 이질성을 가질 수 없다신장 기능대규모 T2DM, 신장 및 HF 임상시험의 신장 결과는 미래 이해관계자가 합의된 솔루션 초안을 작성해야 할 필요성을 강조합니다. 상세한 프로fi기준선에서 환자 수를 늘리고, 진행성 신장질환 환자를 늘리고,fi임상시험의 차이는 여러 임상시험의 결과를 비교하는 능력을 향상시킬 수 있습니다.
고중성지방혈증(HTG)은 다음과 관련이 있습니다.심혈관 사건의 위험이 증가합니다.7,8 캐나다 몬트리올 심장 연구소의 Jean-Claude Tardif와 동료들은 '중등도 고중성지방혈증 및 심혈관 위험이 높은 피험자의 아포지단백질 C-III 감소'라는 제목의 임상 연구 기사에서 이 임상 시험이 클리어센을 평가했다고 언급했습니다. 간 APOC3 mRNA를 표적으로 하는 N-아세틸갈락토사민 결합 안티센스 올리고뉴클레오티드는 심혈관 질환의 위험이 높거나 심혈관 질환이 있는 환자의 트리글리세리드 수치를 낮추는 데 있어 아포지단백질 C-III(apoC-III) 생성을 억제합니다.9
공복 혈청 중성지방 200~500mg/dL(2.26~5.65mmol/L) 환자 114명을 대상으로 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 범위 연구가 수행되었습니다. 환자들은 6~12개월 동안 올레자르센(4주마다 10 또는 50mg, 2주마다 15mg 또는 매주 10mg) 또는 식염수 위약을 피하 투여받았습니다. 1차 평가변수는 기준선에서 노출 6개월까지 공복 중성지방 수준의 변화율이었습니다. 올레자르센 치료는 평균 트리글리세리드 감소율이 4주마다 10mg으로 23%, 2주마다 15mg으로 56%, 매주 10mg으로 60%, 4주마다 50mg으로 60% 감소한 것으로 나타났습니다. 통합 위약 그룹의 경우 6%입니다(위약과 비교하여 P값 범위는 0.0042~0.0001)(그림 1). 올레자르센 투여군에서는 혈소판 수, 간 또는 신장 기능의 변화가 없었습니다. 가장 흔한 이상반응은 주사 부위의 경미한 홍반이었다.
저자들은 올레자르센이 중등도의 HTG를 앓고 있고 HTG 위험이 높거나 확립된 환자에서 apoC-III, 트리글리세리드 및 죽상경화성 지질단백질을 유의하게 감소시킨다고 결론지었습니다.심혈관 질환.
그림 1 공복 중성지방 수치에 대한 올레자르센의 영향. (A) 최소 제곱은 기준선에서 1차 분석 시점까지 트리글리세리드의 백분율 변화를 의미합니다. (B) 각 용량군에서 트리글리세리드의 시간적 변화. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타냅니다. 일차 분석 시점은 주간 투여의 경우 27주차, 월간 투여의 경우 25주차였습니다. 각 치료군에서 기준선(95% 신뢰 구간)으로부터의 백분율 변화에 대한 최소 제곱 평균과 각 Olezarsen 치료군 대 통합 위약군의 P-값은 치료군을 고정 요인으로 하는 ANCOVA 모델을 사용하여 추정되었습니다. 로그 변환 기준선 값을 공변량으로 사용합니다.
이 기고문에는 캐나다 온타리오 주 런던 소재 Western University의 Robert Hegele의 사설이 첨부되어 있습니다.10 Hegele은 이제 우리가 Apo C-III 억제가 경증~경증 잔여 질환이 있는 스타틴 치료 환자에게 점진적인 이점이 있는지 여부를 확실하게 결정할 준비가 되어 있다고 언급합니다. 중간 정도의 HTG. fenofibrate가 다른 메커니즘을 통해 유사한 모집단에서 유사한 이점을 갖는지 여부에 대한 유사한 무작위 시험이 진행 중입니다. 경증부터 중증까지의 HTG 환자를 돌보는 지질학자의 관점에서 Hegele은 우리가 곧 모든 형태의 HTG와 그 임상적 결과를 통제할 수 있는 치료법을 갖게 될 것이라는 사실이 고무적이라고 말합니다.
저자들은 추적 기간이 길어질수록 주요 관상동맥 사건에 대한 아나세트라핍의 유익한 효과가 증가했으며, 비혈관 사망률이나 질병률에 대한 부작용은 나타나지 않았다고 결론지었습니다. 이러한 발견은 지질 변형제의 전체 이점과 잠재적 해로움을 평가하기 위한 무작위 배정 시험에서 충분히 긴 치료 및 추적 기간의 중요성을 보여줍니다. 이 기고에는 Universitätsklinikum Leipzig의 Ulrich Laufs와 독일 자를란트 대학교의 Thimoteus Speer의 사설이 함께 제공됩니다.12 저자는 REVEAL의 연장된 추적 기간의 중요한 장점에는 무작위로 선정된 다수의 참가자와 연장된 관찰 기간의 완료율 99%로 우수한 연구 품질을 입증합니다. 데이터는 anacetrapib군에서 주요 관상동맥 사건의 절대적 감소가 4-년 치료 기간 말보다 6년에 50% 더 컸음을 분명히 보여줍니다. 이 데이터는 CETP 생산이나 기능을 수정하고 위험 감소를 유도하는 메커니즘인 apoB 함유 지질단백질의 훨씬 더 큰 감소를 발휘할 수 있는 약물의 향후 개발 가능성에 대해 매우 유익합니다. 또한, 이 연구는 심혈관 결과에 대한 LDL-콜레스테롤/비HDL-콜레스테롤 저하의 유익한 효과가 매년 치료를 받을수록 증가하며, 치료 효과를 과소평가하는 것을 피하기 위해서는 충분한 후속 조치가 필수적이라는 강력한 증거를 제공합니다.
이 호에는 '증거 기반 심근경색 치료에서 미네랄코르티코이드 수용체 길항제가 왜 심부전과 복잡합니까?'라는 제목의 관점 기사도 포함되어 있습니다. Lessons from PARADISE-MI', 미국 미시건주 앤아버 소재 미시간 대학교 의과대학 Bertram Pitt 및 동료들.13 PARADISE-MI는 MI 이후 환경(7일 이내)에서 사쿠비트릴/발사르탄과 라미프릴을 비교했습니다. 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하 및/또는 폐울혈이 있고 연령 중 '위험 증가 인자' 인자가 있는 환자의 경우 70세 이상, eGFR, 60mL/분/1.73m2 , 당뇨병, 이전 MI 병력, 심방세동, LVEF,30%, Killip 등급 III 이상, 또는 재관류가 없는 MI. 결과에 따르면 사쿠비트릴/발사르탄은 안전하고 내약성이 우수하지만 LVEF가 감소하거나 심부전의 증거가 있는 심근경색 후 환자의 경우 라미프릴보다 우수하지 않은 것으로 나타났습니다. 저자가 이 관점에서 지적한 놀라운 관찰은 환자의 42%만이 PARADISE-MI에서 기본 요법으로 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)로 치료를 받은 반면, 베타 차단제를 받은 환자의 85%, 이전 안지오텐신 억제제를 받은 환자의 78%와 비교된다는 것입니다. 전환 효소 억제제(ACEi)/안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 치료, 95%는 스타틴을 복용합니다. 저자들은 MRA가 베타 차단제 및 ACEi/ARB를 포함한 최적의 배경 요법에 더해 이 환경에서 결과를 향상시킨다는 증거가 잘 문서화되어 있는 EPHESUS 임상시험과 같은 증거에도 불구하고 PARADISE-MI 임상시험에서 MRA가 실질적으로 충분히 활용되지 못한 이유를 궁금해합니다. . 저자들은 또한 PARADISE-MI 시험에서 나타난 눈에 띄는 MRA의 저조한 사용은 이 모집단의 일반적인 MRA의 저조한 활용과 열악한 지침 준수를 반영한다고 지적합니다. 그들은 파티로머 및 지르코늄 사이클로규산나트륨과 같은 새로운 칼륨 저하제의 도입이 고칼륨혈증의 위험이 있는 환자에서 MRA의 사용을 증가시키고 따라서 MRA의 더 많은 사용으로 질병률과 사망률을 줄일 수 있다는 가능성을 가지고 있다고 결론지었습니다. 마지막으로, 미세한 에논(finer enone)과 같은 비스테로이드성 MRA가 최근 도입되면서 MI 이후 환자에서 MRA의 사용이 잠재적으로 증가할 수 있으며, 이 경우 이 모집단에서 적절하게 검증된 임상시험이 수행됩니다.14
'심혈 관계 임상 시험에서 환자 파트너십'이라는 제목의 또 다른 관점 기사에서 프랑스 낸시 대학 병원의 Faiez Zannad와 동료들은 환자가 궁극적으로 의료 치료법의 최종 사용자이며 기여자와 결정으로 적극적으로 통합되어야 한다고 지적합니다. -제조업체는 제품 수명 주기 전반에 걸쳐 제품 개발 과정에 참여합니다.15 이는 환자, 연구자, 규제 기관, 지불인, 후원자 및 의학 저널에서 점차 인식되고 있습니다. 그러나 심혈관 연구는 환자 참여 정도와 심혈관 연구 임상시험에 대한 인식 측면에서 다른 분야에 비해 뒤쳐져 있습니다. 심혈관 치료 개발에서 진정한 환자 파트너십을 통해 충족되지 않은 요구 사항을 보다 신속하게 인식하고, 제품 개발 우선 순위를 환자 우선 순위와 일치시키고, 시험 효율성(예: 모집)을 개선하고, 환자에 대한 가치 결과가 시험에서 측정되도록 할 수 있습니다. 예를 들어 삶의 질). 본 논문에서는 심혈관 임상 연구에 환자 참여를 달성하기 위한 진행 중인 계획과 남은 기회를 검토합니다. 편집자들은 European Heart Journal의 이번 호를 읽는 독자들이 이 기사에 관심을 갖기를 바랍니다.
참고자료
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