남성 정액 혈장 대사체학 연구 현황 및 진행 Ⅱ
Oct 10, 2024
2. 남성생식건강 분야의 정액 혈장 대사체학 연구
남성 정자의 품질임계창과 밀접한 관련이 있다.정자 형성(부고환 저장, 정자 운동성 발달 및 정자 형성). 선천적 유전적 요인(선천적 양측 정관 결여, 낭포성 섬유증 유전자 돌연변이, Y 염색체 결손, 칼만 증후군, 고환 기능 저하로 이어지는 염색체 이상 등)과 후천적 요인(정맥류 등 남성 생식 질환, 환경적 또는 직업적 노출) 중금속, 내분비계 교란물질 등 독성화학물질과 흡연, 음주 등 다양한 생활습관 요인 등이 정자형성 과정에 영향을 미쳐 정자의 질에 이상이 생길 수 있다[2].
남성 생식 기관에서 정액 혈장의 주요 역할로 인해 남성 생식 질환의 잠재적인 바이오마커 및 병원성 메커니즘을 탐색하기 위한 정액 혈장 대사체학의 사용은 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 남성 생식기 질환은 매우 복잡하며 예측, 진단 및 병인 분석을 달성하기 위해 여러 바이오마커의 결합된 사용이 필요합니다. 그림 1은 주로 에너지 대사와 관련된 질병이나 환경 요인에 의해 교란된 정액 혈장 대사 경로를 보여줍니다.지질 대사, 아미노산 대사, 그리고스테로이드 대사 경로. 부록 3은 남성 불임에서 다양한 대사산물의 변화를 구체적으로 보여줍니다. 빨간색은 대사산물의 상향 조절을 나타내고 파란색은 대사산물의 하향 조절을 나타냅니다. 이러한 변화는 주로 아미노산과 지질 대사산물 및 그 대사산물의 변화와 관련이 있습니다. 본 논문에서는 표 1에 요약된 정액 혈장 대사체학 연구를 결합하여 다양한 남성 생식 질환 및 환경 노출 요인의 관점에서 정액 혈장 대사체학의 적용 현황을 구체적으로 소개할 것입니다.
2.1 남성 불임의 진단 및 기전 연구에 있어서 정액 혈장 대사체학의 응용
2.1.1 정자증, 무력증, 기형정자증 및 특발성 불임
정자과소증은 정자 농도가 1.5×107/mL 미만인 것을 말하며[37] 남성 불임에서 가장 흔한 질환이다. LC-MS 및 1H-NMR을 기반으로 한 정액 혈장 대사체학은 정자 감소 남성과 정상 남성의 정액 혈장 내 아미노산 및 콜린 수준에 상당한 차이가 있음을 보여주었습니다 [12, 15, 18, 32].
1H-NMR 기반의 정액 혈장 대사체학 연구에 따르면 정자 과소증 환자의 정액 혈장 내 아르기닌과 아스파르트산염의 수준이 감소했으며 이는 정자 수의 감소와 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[15, 18, 38]. 또 다른 LC-MS 기반 연구에서는 아스파테이트 수치 감소 외에도 정자감소증 환자의 정액 혈장 내 글루타메이트, 메티오닌, 트립토판, 프롤린 및 알라닌 수치도 크게 감소한 것으로 나타났습니다[32]. 아미노산 외에도 콜린 대사도 정자 형성에 중요합니다. 콜린 관련 효소가 부족하면 정자 기능이 저하될 수 있으며, 콜린 보충은 남성 생식 건강에 도움이 될 수 있습니다. 그러나 콜린 보충이 생체 내에서 정자의 질에 미치는 긍정적인 효과에 대해서는 논란이 있는데, 이는 위약 대조군이 없거나 콜린 복용량이 부족하기 때문일 수 있습니다[39]. 추가 인구 조사가 여전히 필요합니다.
무력정자증은 남성 불임의 일반적인 원인이기도 하며 정자 운동성이 크게 감소하는 것이 특징입니다. GC-MS를 기반으로 한 정액 혈장 대사체 분석 결과, 무정자증 환자의 정액 혈장 올레산, 팔미트산, 발린 수치가 유의하게 증가한 것으로 나타났으며, 이는 지방산 대사 이상이 정자 운동성에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다[23]. 정자막에는 다양한 지방산이 포함되어 있으며, 정액 혈장의 과도한 올레산 수치는 정자막의 인지질 대사 과정을 방해하여 정자 운동성을 감소시킬 수 있습니다[40]. 정자막의 높은 수준의 지방산(특히 팔미트산과 아라키돈산)[14, 41]도 정자의 질을 저하시키는 중요한 요소입니다. 아라키돈산(AA)은 지질 대사에 중요한 역할을 하지만, 정액 품질에 대한 AA의 효과는 여전히 불분명합니다[42-43]. 정액 혈장 표적 대사
그룹 분석에서는 무정자증 환자의 정액 혈장에서 AA 대사 경로의 변화가 밝혀졌습니다[28]. AA 대사 장애는 리폭시게나제(LOX), 시토크롬 P450(CYP450) 및 사이클로옥시게나제에 의해 추가로 유발될 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. (cyclooxygenase, COX) 대사 경로는 P38 미토겐 활성화 단백질 키나제를 활성화시켜 정자 운동성을 감소시킵니다. 정액 혈장 지방산 외에도 에너지, 퓨린, 메티오닌 회로 및 분지쇄 아미노산 대사와 같은 다양한 대사 경로에 관여하는 대사 산물도 무정자증 환자의 정액 혈장에서 크게 변경됩니다 [14, 30]. 정자 이동에 필요한 에너지는 해당과정이나 트리카르복실산 회로(TCA)와 같은 호기성 분해 경로에서 나옵니다. 이 경로가 억제되면 ATP 생산이 감소하고 에너지 공급이 부족하며 정자 운동성이 감소합니다.
기형정자증은 정액에 비정상적으로 형태학적인 정자가 다수 존재하는 것을 특징으로 하는 질병으로, 그 병인은 알려져 있지 않다[44]. 1H-NMR 기반 대사체학 연구에 따르면 기형정자증 환자의 정액 혈장에서 18개의 트리카르복실산 주기 관련 대사산물이 상당히 조절 장애가 있는 것으로 나타났으며[17], 이는 에너지 대사가 비정상적인 정자 형태의 주요 원인일 수 있음을 나타냅니다. 기형동물정자증 환자의 정액 혈장 내 아미노산 수치, 특히 항산화 효과가 있는 타우린 수치도 변경됩니다. 비정상적인 정자 형태는 활성 산소종의 과도한 생성 또는 항산화 물질의 감소와 관련이 있을 수 있습니다.
특발성 남성불임이란 일상적인 정액검사 결과가 정상 범위에 있고 신체적, 내분비적 이상이 배제된 원인불명의 남성불임을 말합니다. 라만 분광법을 기반으로 한 대사체 분석에서는 특발성 불임 남성과 가임 남성의 정액 혈장 샘플에서 산화 스트레스 관련 대사산물 발현의 차이가 발견되었습니다[21].
GC-MS를 기반으로 한 대사체 연구에서는 특발성 불임이 있는 남성의 정액 혈장에서 44개의 차별적으로 발현되는 대사산물을 발견했습니다[25]. 이는 주로 아미노산 대사 및 산화 스트레스 과정에 관여합니다. 정자의 질과 관련된 아미노산 이화작용이 증가합니다. 항산화 관련 대사산물이 감소됩니다. 위의 연구는 특발성 불임에서 산화 스트레스의 중요한 역할을 나타내며, 해당 보충제를 통해 대사 상태가 개선될 수 있음을 시사합니다.
2.1.2 정맥류
불임 남성의 정계정맥류 발병률은 매우 높으며 원발성 불임 남성의 약 40%, 이차 불임 남성의 80%가 이 질병을 앓고 있습니다. 정맥류 환자는 활성 산소종의 생성이 증가하고 산화 스트레스 수준이 높아져[46] 정액의 지질, 단백질 및 핵산에 영향을 미쳐 정자 기형을 유발합니다[48]. 1H-NMR 기반 정액 혈장 대사체학 분석에서는 주로 산화 스트레스 과정에 관여하는 아미노산, 지질 및 에너지 대사의 변화와 관련된 19개의 중요한 차등 대사산물을 발견했습니다[16]. LC-MS를 기반으로 한 또 다른 비표적 정액 혈장 대사체학 연구에서도 정맥류 환자의 정액 혈장에서 아미노산, 지질 및 에너지 대사와 관련된 8가지 대사산물의 수준이 변경된 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 류신 수치가 감소하면 항산화 또는 항염증 능력이 감소되어 정자 기형이 발생할 수 있습니다. 수술적 절제는 주로 글리세로인지질과 스핑고지질 수준의 회복에서 나타나는 정맥류의 비정상적인 대사 상태를 역전시킬 수 있습니다[33]. 글리세롤 인지질은 미토콘드리아 활성과 밀접한 관련이 있는 반면, 스핑고지질은 세포막의 중요한 구성 요소이며 다중 신호 전달 경로에 참여합니다. 이 두 가지 유형의 지질 분자의 회복적 상향 조절은 수술 후 정자 형태의 개선 이유일 수 있으며 정계정맥류의 지표로서 정액 혈장 대사산물의 타당성을 확인합니다[33].
2.2 정액 혈장 대사체학은 정자의 품질에 영향을 미치는 환경 노출의 분자 메커니즘을 밝히는 데 사용됩니다.
환경 내 다양한 유해하거나 유익한 물질에 노출되면 정액 혈장의 대사 과정을 방해하여 정자의 품질에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 우리가 이전에 제안한 MIMA(Meet-in-Metabolite Analysis) 분석 방법은 환경 노출로 인해 부정적인 결과를 초래하는 생화학적 경로를 연구하고 노출과 건강 사이의 복잡한 관계를 밝히는 데 적합합니다[49]. 우리는 이 방법을 사용하여 환경적 비소 노출과 남성 생식 질환 사이의 연관성에 대한 첫 번째 연구를 수행했으며, 정상 환경 농도에서 비소 노출이 남성 불임 발병률과 용량-효과 관계를 나타낼 뿐만 아니라 유의미한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 일련의 질병 대사 산물 표지(아실카르니틴, 아스파르트산, 에스트라디올 대사 산물 및 우리딘 등)를 사용합니다[50]. 이는 정자 품질 저하로 이어지는 환경 노출의 분자 메커니즘을 탐구하기 위해 정액 혈장 대사체학을 사용하기 위한 토대를 마련했습니다. 우리는 내분비 교란 물질인 프탈레이트, 과불소화 화합물, 다양한 금속 및 비금속 원소의 내부 노출 수준, 정액 혈장 대사체 및 정자 품질 매개변수 간의 복잡한 연관성을 처음으로 분석했습니다[7, 26, 29]. 결과는 정액 혈장 대사산물이 환경 노출과 정자의 질 사이의 관계를 연구하기 위한 이상적인 연구 대상임을 보여줍니다[7]. 내분비 교란물질인 프탈레이트는 다중불포화지방산, 아실카르니틴 및 아미노산의 함량에 영향을 주어 정자의 질에 영향을 줄 수 있으며[26, 29], 환경 아연과 셀레늄은 아실카르니틴의 함량에 영향을 주어 정자 농도를 증가시키며[7], 무기 비소는 정자 농도를 감소시킵니다. 지방산과 카르니틴 대사에 영향을 미침으로써 [29].
3 결론 및 전망
정액 혈장 대사체에 대한 최근 연구에 따르면 정액 혈장 탄수화물, 아미노산, 지질 및 카르니틴의 비정상적인 대사가 남성 생식기 질환 및 환경 노출 생식 독성학의 주요 경로일 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 분야의 연구는 여전히 큰 도전에 직면해 있습니다.
대사체학 데이터의 생물학적 해석은 발견된 분자 경로에 대한 배경 지식에 크게 의존하지만, 정액 혈장 분자의 생리학적 효과는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 따라서 대사체학 기술을 통해 정액 혈장 대사산물이 생리학적 역할을 하는 특정 분자 경로를 포괄적이고 깊이 있게 분석하는 것은 여전히 불가능합니다. 또한 정자 형성의 중요한 창은 민감하고 복잡하며 개인마다 큰 차이가 있습니다. 또한 개별 대사체는 시간적, 공간적 차이가 있어 단일한 특정 대사 지표를 얻기가 어렵습니다. 따라서 마커의 조합을 사용하는 것은 질병 예측 능력을 크게 향상시킬 수 있는 가능한 방법이다[51]. 마지막으로, 생식 관련 질환에 대한 심층적인 기계론적 연구를 수행하고 남성 정액 개선을 위한 임상적 개입 방법의 기초를 제공하기 위해 다단계 정액 혈장 오믹스 데이터(전사체학, 단백질체학, 리피도믹스 포함)를 효과적으로 통합하는 것이 시급합니다. 품질.
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