신장 이식 후 미네랄 및 뼈 질환 관리
Feb 20, 2022
Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD1,2,3,4,*외
추상적인
검토 목적—미네랄 및 골 장애(MBD), 중등도 및 고급의 고유 합병증만성 신장 질환(CKD),신장이식받는 사람. 그러나 이식된 환자의 뼈 손실 또는 무기질 혼란을 교정하기 위한 진단 도구 및 예방 또는 치료 전략의 임상 적용에 대해 많은 혼란이 존재합니다. 우리는 MBD의 유행과 결과에 대한 최근 증거를 검토했습니다.신장이식이를 위해 진단, 예방 및 치료 옵션을 조사했습니다.
최근 발견- 낮은 회전율 골 질환은 다음 이후에 더 자주 발생합니다.신장뼈 생검 연구에 따른 이식. 골절의 위험은 특히 신장 이식 후 처음 몇 개월 동안 높습니다. 미네랄(칼슘, 인, 마그네슘)의 변화와 뼈 대사의 바이오마커(PTH, 알칼리성 인산분해효소, 비타민 D 및 FGF{0}})는 이식 후 결과에 다양한 영향을 미치면서 관찰됩니다. 칼시뉴린 억제제는 골다공증과 관련이 있는 반면 스테로이드 요법은 골다공증과 다양한 정도의 골괴사를 유발할 수 있습니다. Sirolimus와 everolimus는 조골세포의 증식과 분화에 영향을 미치거나 파골세포 매개 골흡수를 감소시킬 수 있습니다. 이식 환자의 MBD 치료를 위해 선택된 약리학적 중재에는 스테로이드 중단, 비스포스포네이트, 비타민 D 유도체, 칼슘 유사 작용제, 테리파라타이드, 칼시토닌 및 데노수맙 사용이 포함됩니다.
요약—MBD 팔로잉신장이식은 일반적이며 골 용적 손실과 무기질화 이상을 특징으로 하며 종종 낮은 회전율 골 질환을 유발합니다. MBD 관리를 위한 잘 정립된 치료법은 없지만신장이식 수혜자의 경우, 임상의는 필요에 따라 개별화 요법을 계속해야 합니다.
키워드:신장골이영양증; 비스포스포네이트; 골절; 칼시뉴린 억제제; 역동성 뼈
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소개
고형 장기 이식은 이러한 장기의 말기 부전에 대한 일반적이고 효과적인 치료법입니다. 그만큼신장미국과 전 세계에서 단연코 가장 빈번하게 이식되는 고형 장기입니다.1 지난 수십 년 동안 면역억제 요법과 이식 기술의 발전으로 동종이식과 환자의 생존이 향상되었지만, 이러한 제제 중 일부는 여전히 장기 생존 이점이 있습니다. 입증해야 합니다.2 성공적인 이식은 말기의 많은 합병증을 되돌릴 수 있습니다.신장질병; 그러나 "미네랄 및 골 장애"(MBD)라고도 하는 골 및 미네랄 대사 장애는 지속될 수 있으며 이식 관련 약물의 결과로 새로운 골 장애가 나타날 수도 있습니다. MBD는 만성 신장 질환(CKD)의 고유한 특징이며 비투석 의존성 CKD3 및 유지 투석 환자 모두에서 일반적으로 관찰됩니다.4 골 질환이 신장 이식 수용자에서 흔한 합병증으로 인식되었지만, 뼈 손실이나 무기질 혼란을 교정하기 위한 적절한 진단 도구와 예방 또는 치료 전략은 종종 차선책일 수 있습니다. 이 검토에서 우리는 신장 이식 수혜자의 미네랄 및 뼈 장애(MBD)의 유병률 및 결과에 대한 업데이트된 정보를 요약하고 이러한 상태에 대한 진단, 예방 및 치료 옵션을 조사합니다.
신장 이식 환자의 뼈 질환 유형
MBD의 특징은 "신장 골이영양증"이라고도 합니다.신장뼈 질환"4은 4가지 주요 그룹으로 분류됩니다(그림 1): (1) 높은 회전율 뼈 질환, (2) 역동성 또는 낮은 회전율 뼈 질환, (3) 혼합 신장 골이영양증, (4) 골연화증.5, 6 최근의 증거에 따르면 신장 골이영양증과 부갑상선 기능 장애, 비타민 D 및 FGF{8}}의 불균형을 비롯한 주요 원인이 심혈관 질환 및 사망률과 관련이 있음을 시사합니다. 표 1은 4가지 전통적인 요독 골 질환 유형의 주요 특징을 보여줍니다. .7 신장 이식 후 환자의 뼈 이상에 대한 이전 보고서의 결과는 다소 상충됩니다.{12}} 이러한 초기 연구에서는 뼈 병변의 이질성이 언급되었지만9,13 다른 연구에서는 다음을 포함한 광범위한 조직병리학적 소견이 보고되었습니다. 이차성 부갑상선 기능 항진증의 지속과 관련된 높은 골 전환율의 높은 유병률;8,10,11,16 정상적인 골 형성;9 또는 낮은 골 전환율(표 1 참조).14,15 osteoid 없이 연장된 무기질화 일부 연구에서도 축적이 발견되었지만,8,14,15 신장 이식 수혜자에서는 골연화증이 거의 관찰되지 않았습니다.12,13,17
뼈 생검 연구 결과
56년에 Monier-Faugere et al18의 연구에서신장뼈 생검을 받은 이식 환자에서 해면골 용적/조직 용적은 연령 및 성별이 일치하는 대조군에 비해 대부분의 환자에서 정상 미만이었습니다. Cruz et al19의 종단 연구에서 유사한 뼈 생검 소견이 20명의 환자를 대상으로 전후 6개월 동안 보고되었습니다.신장이식. 이식 전 뼈 조직형태학적 진단은 역동성 뼈 질환(n{1}})이었습니다. 혼합 골 질환(n=3); 경증(n=3); 및 골염 섬유사(n=2). 이식 후 대부분의 환자(n=11)는 역동성 골 질환을 앓고 있었습니다.
19 Rojas et al.20은 뼈의 부피, 뼈의 두께, 뼈의 재흡수 표면, 파골 세포 표면이 이식 전 정상 범위 이상이었고 이식 후 약 35일 동안 그대로 유지됨을 보였다. 그러나 골형성과 조골세포 표면은 이식 후 35일 이내에 유의하게 감소했습니다.20 투여된 글루코코르티코이드의 용량과 상관관계가 있는 세포자멸사 뿐만 아니라 골 형성 및 무기질화도 억제되었습니다.20 위의 결과와 대조적으로, 종단 연구 Lehman et al21은 보다 이질적인 생검 소견을 보고했습니다.
뼈 생검 연구를 함께 모아신장이식 수혜자, 동적 뼈 및 골연화증을 포함한 낮은 회전율 뼈 질환이 흔한 것으로 보입니다. 대부분의 신장 이식 환자는 이식 전에 상대적으로 경증의 골 질환이 있었고 14 고용량의 글루코코르티코이드를 투여받은 환자를 포함하여 부갑상선 호르몬 수치의 급격한 감소를 동반할 수 있는 무기질 배치율 감소 및 무기질화 지연을 나타냅니다.18 많은 연구에서 주로 일관된 변경을 보여줍니다. 동적 뼈 질환 및 무기질화 전선에서 증가된 철 침착;15 그러나 일부 연구에서는 골 흡수가 지속되는 경우 골 형성이 감소하고 무기질화 지연 시간이 연장됨을 시사합니다.8,22,23 따라서 다양한 뼈 사이의 불일치에도 불구하고 생검 연구에 따르면, 신장 이식 후 뼈 리모델링의 주요 변경은 지속적인 뼈 흡수에 직면하여 뼈 형성 및 광물화의 감소이며, 이는 흡수를 선호하는 리모델링의 불균형으로 이어질 수 있습니다. 마찬가지로, 결함이 있는 뼈 형성은 조골 세포 기능의 변화, 조골 형성 감소 또는 조골 세포 사망률 증가의 결과일 수 있습니다. 이전 뼈 질환과 면역 억제 요법이 이 환자 집단의 뼈 조직학에 미치는 영향을 더 잘 이해하려면 더 많은 수의 신장 이식 수혜자를 대상으로 한 더 많은 뼈 생검 연구가 필요합니다.
골밀도 감소 및 골다공증
후 뼈 질량 손실신장골감소증이나 골다공증으로 이어지는 이식은 주로 처음 12개월 동안 주로 피질골에서 발생합니다. 이중 에너지 X선 흡수계측법으로 측정한 골밀도(BMD)의 가장 급격한 감소[MBD와 혼동하지 말 것]는 이식 후 첫 6개월 동안 발생하고 그 이후에는 느려지는 것으로 보이며, 이는 아마도 감소된 코르티코스테로이드 용량을 반영할 수 있습니다. BMD는 이식 후 첫 6개월 동안 평균 5.5%에서 19.5%로 상당히 감소하는 것으로 보고되었습니다.14,24,25 그러나 6개월에서 12,26,27 및 0 .4-4.5% 이후.28,29
골절 위험
신장 이식 후 전체 골절 위험은 3.6–3.{3}} 건강한 사람보다 30,31배 더 높으며, 이식 후 처음 3년 동안은 투석 중인 환자보다 30% 더 높습니다.30 후향적 연구에서 최대 33년까지 추적 관찰한 연구에서는 고령과 당뇨병성 신병증의 병력이 골절 위험의 독립적인 예측인자인 반면, 활동 상태가 높을수록 보호적이었습니다.31신장이식 받는 사람은 여성과 복합신장-췌장 이식.{1}} 수술 후 처음 몇 주 동안 사망 위험 증가와 유사신장대기자 명단에 있는 투석 환자와 비교할 때 이식 후 사망률이 크게 감소한 경우 고관절 골절의 상대 위험은 투석 환자에 비해 이식 수술 후 첫 몇 주 동안 34% 더 높았지만 추정될 때까지 매월 최소 1% 감소했습니다. 투석 및 이식 받는 사람의 위험은 이식 후 약 630일 후에 동일하게 되었습니다.30 신장 이식 받는 사람은 특히 척추 골절의 위험이 있으며 이 위험이 하지 골절의 위험보다 더 크다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.31
신장 이식 후 미네랄 대사
PTH 및 알칼리성 포스파타제와 같은 뼈 질환의 바이오마커를 포함한 미네랄 대사의 변화는 성공적인 후에 일반적입니다.신장이식. 가장 최근의신장Disease Initiative Global Outcomes(KDIGO) 가이드라인36은 CKD 1~3T, 4T 및 5T 단계에서 각각 6~12개월, 3~6개월, 1~3개월마다 혈청 칼슘 및 인의 정기 모니터링을 제안하는 반면 PTH는 다음과 같아야 합니다. 또한 CKD의 중증도에 따라 3-12개월 간격으로 측정됩니다. 알칼리성 포스파타아제 측정은 동일한 지침에 따라 PTH 상승이 있는 경우 매년 또는 더 자주 수행해야 합니다.
혈청 칼슘
성공적인 후에 고칼슘혈증을 촉발하거나 악화시킬 수 있는 몇 가지 요인이 있습니다.신장이식: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10.5 mg/dL)이 신장 이식 수혜자의 30% 및 12%에서 각각 이식 1년 후 및 5년 후 보고되었습니다.37 최근 연구에서 이식 후 고칼슘혈증은 특정 골 회전율 이상과 관련이 없었습니다.38 In 한 연구에서 고칼륨혈증은 신장 동종이식편의 간질 미세석회화 및 좋지 않은 장기 이식 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.39
혈청 인
Hyperphosphatemia (phosphorus >4.5 mg/dL)은 이식 전 환자에서 더 많이 발생하는 반면, 저인산혈증(인<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">
FGF{0}},{1}} 또는 추가 체액성 인자(기타 인산염화)가 이식 후 초기에 인산뇨증에 기여합니다.41,42 이식 전48 및 이식 후49 혈청 인 이상은 모두 관련이 있는 것으로 보입니다. 빈혈50 및 사망 위험이 있는신장이식받는 사람.
혈청 마그네슘
특히 신장 이식 후 처음 몇 주 동안 흔히 볼 수 있는 저마그네슘혈증은 신장 이식 수혜자의 새로운 발병(데노보) 당뇨병의 독립적인 예측 인자이기도 합니다.51 혈청 마그네슘의 70~80%는 다음에서 자유롭게 여과됩니다. 사구체와 대부분(최대 97%)은 네프론 전체에서 재흡수됩니다. 사이클로스포린 A를 포함한 칼시뉴린 억제제는 이러한 면역억제제를 투여받는 신장 이식 환자에서 마그네슘 재흡수 감소, 소변 마그네슘 소모 및 저마그네슘혈증으로 이어지는 마그네슘 대사를 방해할 수 있습니다. 만성 사이클로스포린 신병증이 있는 신장 이식 수혜자의 신장 동종이식 기능 및 이식편 손실 증가율.52 저마그네슘혈증 자체가 사이클로스포린 신병증에 기여하는지 또는 마그네슘 보충이 사이클로스포린 신병증을 완화할 수 있는지 여부는 명확하지 않습니다.
PTH 및 알칼리성 포스파타제
PTH levels usually decline rapidly (>50%) 기능적 부갑상선 질량의 감소로 인해 신장 이식 후 첫 3-6개월 동안53, 아마도 이들 땀샘의 더 느린 퇴화에 기인한 보다 점진적인 감소가 뒤따랐을 것입니다.16,37 그러나 지속적으로 상승된 혈청 수준 신장 기능의 정상화에도 불구하고 PTH는 이식 1년 후 신장 이식 수혜자의 최대 25%에서 보고되었습니다.
37,54 이러한 소위 불응성(또는 3차) 부갑상선 기능 항진증 사례는 단클론성 선 증식의 결과일 수 있습니다. ,37,57,58 잔여 신기능 감소,59 낮은 수준의 1,25(OH){13}} 및 25(OH) 비타민 D, 비타민 D 및 칼슘 감지 수용체의 발현 감소, 부갑상선의 FGF{16}} 수용체. 54,{18}} 이식 전63 및 이식 후39 혈청 PTH 수치는 모두 이식 기능 악화를 비롯한 불리한 결과와 관련이 있습니다. 그러나 뼈 생검 샘플을 평가한 두 연구에 주목하는 것이 중요합니다.신장이식 받은 사람들은 혈청 부갑상선 호르몬 수치와 골 회전율 사이의 상관 관계를 찾지 못했고18,38 부갑상선 호르몬의 진단 정확도는 명확하지 않습니다.64 부갑상선 기능 항진증에 대한 치료 옵션은 아래에 요약되어 있습니다. 혈청 뼈 특이적 알칼리성 인산분해효소는 칼시트리올과 유의한 상관관계가 있으며 신장 이식 후 증가된 뼈 형성을 적절히 반영합니다.65 신장 이식 전 달에 PTH가 아닌 높은 수준의 알칼리성 인산분해효소 수치는 이식 후 좋지 않은 결과를 예고할 수 있습니다(Miklos Z. Molnar 및 동료, 개인 커뮤니케이션).
Cistanche는 신장 질환을 완화할 수 있습니다
비타민 D 및 FGF-23
낮은 혈청 25-OH-D 수치는 수술 직후와 장기 이식 수혜자 모두에서 고형 장기 이식 후 일반적입니다.66 KDIGO 가이드라인36에 따르면 신장 이식 환자는 비타민 D의 존재 여부를 평가해야 합니다. 25-(OH) 비타민 D(칼시디올)의 순환 수준을 검사하여 결핍, 비타민 D 결핍 및 부족은 일반 인구에 권장되는 치료 전략을 사용하여 교정해야 합니다. 1,25(OH)2 비타민 D(칼시트리올) 수치는 일반적으로 성공적인 신장 이식 후 증가하지만 정상 인구에 비해 여전히 낮을 수 있습니다.7 1,25(OH)2 비타민 수치의 가장 중요한 예측 인자 D 수치는 면역억제 요법, 부갑상선 호르몬 수치 및 잔여 신기능입니다.45 Evenepoel et al.의 연구. 이식 전 PTH 수치의 증가와 이식 후 FGF23의 낮은 수치는 이식 후 1,25(OH)2 비타민 D 수치가 신장 이식 기능보다 약하지만 개선된 추가 예측 인자임을 발견했습니다.45
FGF{0}} 자체는 널리 퍼진 신장 이식 수혜자의 사망률에 대한 강력하고 독립적인 예측 인자인 것으로 보입니다.67
기존의 골이영양증
신장 동종이식을 받은 거의 모든 환자는 기존에 어느 정도의 뼈 질환을 앓고 있습니다. 기존의 낮은 회전율 골 질환의 발병률과 유병률은 아마도 더 높은 투석액 칼슘 농도(1.75mmol/L[3.5mEq/L]), 고용량의 칼슘 함유 인산염 결합제 및 잠재적으로 과도한 열성으로 인해 증가했을 수 있습니다. 활성 비타민 D 대사 산물의 활용. 기존 MBD가 이식 후 결과에 중요한 영향을 미치는지 여부는 명확하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 일부 이식 센터에서는 부갑상선 호르몬 수치가 높은 투석 환자를 신장 이식의 불리한 후보로 간주하는데, 이는 최근 도전받고 있는 체질량 지수 및 비만 관련 정책과 유사합니다.68
뼈에 대한 이식 특정 요법의 효과
이식 후 면역억제 요법은 뼈 질환의 발병기전에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.{1}} 코르티코스테로이드의 역할은 잘 알려져 있습니다. 이식 후 처음 몇 개월 동안, 해면골에서 스테로이드 유도된 골 재형성 가속에 이차적인 급속한 골 손실이 발생합니다.14 이식 후 22일 및 160일에 일련의 골 생검을 포함하는 연구에서 손상된 조골 형성 및 조기 조골 세포 사멸이 아마도 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 스테로이드 요법에 적용됩니다.20 글루코코르티코이드 유발 골 장애의 병인은 다인자입니다.{10}} 스테로이드는 조골 세포에 직접적인 독성을 줄 수 있으며 파골 세포 활성을 증가시킬 수 있습니다.75 기타 스테로이드 효과에는 장내 칼슘 흡수 감소, 감소된 칼슘 흡수 등이 있습니다. 생식선 호르몬 생산, 인슐린 유사 성장 인자–1(IGF{14}}) 생산 감소, PTH에 대한 감수성 감소, NF-카파 베타 리간드(RANKL)의 수용체 활성제 증가, 파골세포 생성 증가{16}}
사이클로스포린과 타크로리무스를 포함한 칼시뉴린 억제제는 골다공증과 관련이 있습니다.78,79 그러나 골절 위험을 조사한 역학 연구에서는 칼시뉴린 억제제 사용과 골절 위험 사이의 연관성을 확립할 수 없었습니다.31,80 mycophenolate mofetil, sirolimus 및 아자티오프린은 설치류의 골량에 영향을 미치지 않지만{4}} 최근의 시험관 내 연구에서는 시롤리무스가 조골세포의 증식과 분화를 방해할 수 있다고 제안하고84, 에베로리무스는 파골세포 매개 골 흡수를 감소시켜 난소 절제술을 받은 쥐에서 해면성 골 손실을 감소시킵니다.85 칼시뉴린 억제제로 인한 통증 증후군은 일시적인 골수 부종과 함께 골괴사로 인해 발생할 수 있습니다.{10}} X선, 방사성 핵종 스캔 또는 자기 공명 영상으로 진단할 수 있는 이러한 통증 상태는 골내압, 손상된 혈관 공급, 골수 부종 및 '뼈 구획 증후군'의 발병{12} } 스테로이드 요법은 신장 이식 수혜자의 골괴사증에 대한 또 다른 알려진 위험 요소입니다.87 메커니즘에는 증가된 골내압 및 골수 동굴의 붕괴를 유발하는 중간엽 줄기 세포의 지방 세포 분화, 증가된 조골 세포 및 골 세포 세포 사멸이 포함될 수 있습니다. 칼시뉴린 억제제, 특히 사이클로스포린 A는 혈관수축 효과로 인해 골괴사의 위험을 증가시킬 수 있으며, 시롤리무스는 칼시뉴린 억제제의 효과를 강화하거나 지질 프로필에 영향을 주어 골괴사의 발병에 영향을 미칠 수 있습니다.{15}}
만성 동종이식 신병증 관련 MBD
점차적으로 실패하는 동종이식편은 이식 후 CKD 병기로 이어질 수 있음 - CKD 환자.3,59 900명 이상의 이식 환자를 대상으로 한 연구에서 PTH는 CKD 병기 3-5T(r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">
신장 이식 수혜자의 MBD 관리
여러 진료 지침과 전문가 리뷰를 사용하여 신장 이식 환자의 뼈 질환 및 미네랄 장애의 예방, 진단 및 관리를 위한 실용적인 권장 사항을 제시할 수 있습니다.36,91,92 현재까지 신장 이식 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험은 조사되지 않았습니다. 사망률, 삶의 질 또는 골절 위험을 포함한 관련 임상 결과에 대한 뼈 특이적 요법의 효과.36 심장 이식 환자에서 알렌드로네이트는 골 손실을 예방하는 데 칼시트리올만큼 효과적이었습니다.93 표 2
shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1.73 m2 및 낮은 골밀도, 특히 동적 골 질환의 발생률이 높기 때문에 비스포스포네이트를 사용하기 전에 치료를 안내하기 위해 골 생검을 고려합니다. 그러나 Cochrane Database 검토에 따르면 어떤 종류의 MBD 치료도 신장 이식 수혜자의 더 나은 생존과 관련이 없었지만 치료는 골절 위험을 감소시켰습니다.92 이식 환자의 MBD 치료를 위한 선택된 약리학적 중재는 표 3에 나열되어 있습니다. 스테로이드 중단, 비스포스포네이트, 비타민 D 유도체, 칼슘 유사 작용제, 테리파라티드, 칼시토닌 및 데노수맙이 포함됩니다.
스테로이드 철수 또는 회피
코르티코스테로이드 노출을 최소화하는 근거는 강력하며 골다공증, 무혈성 괴사 및 기타 부작용의 잘 확립된 위험을 기반으로 합니다. 일부 연구에서는 프레드니솔론의 조기 테이퍼링이 골밀도에 유익한 효과가 있음을 발견했습니다.123,124 그러나 대조적으로 무작위 대조 시험에서는 신장 이식 후 몇 주에서 몇 개월 후에 스테로이드 중단이 급성 거부 반응의 위험 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다.125,126 따라서 , 현재 KDIGO 가이드라인36은 현재 스테로이드 중단 및 회피를 일상적인 조치로 권장하지 않습니다.
비스포스포네이트
비스포스포네이트(디포스포네이트라고도 함)는 2개의 포스포네이트(PO3) 그룹으로 구성되며 골량 손실을 예방하고 골다공증 및 기타 골감소증 상태를 치료하는 데 사용됩니다. 그림 2는 신장 이식 수혜자에 대한 비스포스포네이트 연구 결과의 개요를 보여줍니다. 신장 이식 후 초기 몇 달 동안 파미드로네이트를 여러 번 투여한 4건의 연구에서 치료를 중단한 후에도 골 손실의 예방이 발생했습니다.99-102 대부분의 연구에서는 파미드로네이트 투여가 이식 직후 골 손실을 예방하는 것으로 나타났습니다. 비록 낮은 회전율 골 질환이 많은 환자에서 발병하거나 악화될 수 있지만.99,100 alendronate를 투여한 경우에도 유사한 결과가 발견되었습니다.94,105 Grotz et al.103은 80명의 무작위로 배정된 이식 수용자에게 정맥주사 ibandronate를 투여 직전에 1 mg의 용량으로 사용했습니다. 이식 및 이식 후 3, 6, 9개월에 2mg을 투여하고 신장 이식 후 첫 1년 동안 뼈 손실, 척추 변형 및 키 감소의 예방을 입증했습니다.103 20명의 신장 이식 수혜자를 대상으로 한 또 다른 무작위 대조 시험에서 졸레드로네이트가 해면골의 칼슘 함량을 개선했습니다.97 이러한 조기 단기 개입이 나중에 시간이 지나면서 지속적인 뼈 보존 효과가 나타나는데, 또 다른 연구에서 졸레드로네이트 요법은 이식 후 3년에 위약에 비해 지속적인 이점을 제공하지 않았습니다.98 신장 이식 직후 주간 경구 리세드로네이트는 특히 6-에서 대퇴골 경부의 골밀도를 개선할 수 있습니다. 104 따라서 bisphosphonate 요법은 대퇴 경부 및 요추의 골밀도를 유의하게 개선하고 급성 거부 반응의 위험을 줄이며 골절의 위험을 줄일 수 있습니다.127 bisphosphonate는 나타나지 않습니다. 환자의 생존 또는 이식편 손실에 영향을 미칠 수 있습니다.92
칼슘 보충제가 있거나 없는 비타민 D 유도체 및 D 유사체
여러 형태의 비타민 D 유도체와 그 치료 분류가 표 3에 나와 있습니다. 잘 통제된 맹검 연구에서 Josephson et al110은 칼슘과 칼시트리올을 투여받은 신장 이식 환자가 요추의 골 손실이 현저히 적었고 칼슘 단독 또는 위약을 투여한 이식 환자와 비교한 원위 요골 및 대퇴 경부의 골밀도. 치료를 받은 환자들은 연구 2년 동안 심각한 고칼슘혈증이나 신장 기능의 악화가 발생하지 않았습니다.110 Torres 등은 이식 후 1년 동안 저용량 칼슘 보충제와 3개월 동안 간헐적 칼시트리올 요법이 안전하고 감소했다고 보고했습니다. PTH 수치가 더 빠르게 증가하고 근위 대퇴골에서 골 손실을 방지했습니다.109 위약에 비해 칼시디올과 경구 칼슘은 요추와 대퇴골 목에서 골밀도를 증가시켰습니다. 107,108,128 D-모방체로도 알려진 선택적 비타민 D 수용체 활성제인 파리칼시톨 4,129는 이차성 부갑상샘기능항진증의 예방 및 치료에 사용됩니다.
무작위 대조 시험의 예비 결과에 따르면 파리칼시톨 치료로 인해 요중 펩타이드 프로파일의 변화가 발생한 것으로 나타났습니다.111 그러나 골절, 골밀도 또는 결과와 파리칼시톨 투여 사이의 연관성을 평가한 연구는 없습니다.
칼슘 유사체
지난 몇 년 동안 칼슘 유사 작용제인 cinacalcet은 진행 중인 난치성 부갑상선 기능 항진증이 있는 신장 이식 환자의 고칼슘혈증 치료에 자주 평가되었습니다. 일부 이식 후 시험에서 볼 수 있듯이 cinacalcet은 신장 기능에 부정적인 영향 없이 상승된 혈청 칼슘 및 부갑상선 호르몬 수치를 성공적으로 교정했으며 114,115,120,121 신장 이식 환자에게 안전한 것으로 보입니다.117,122 신장 이식 환자의 골밀도에 대한 cinacalcet의 유리한 효과는 다음과 같습니다. 여러 소규모 연구에서 보고되었습니다(표 2 참조).116,118,119 흥미롭게도 cinacalcet은 신장 이식 환자의 혈압에 유리한 영향을 미칠 수 있지만 결과에는 영향을 미치지 않을 수 있습니다.130
기타 잠재적인 MBD 치료 양식
신장 이식 후 환자에서 연구된 또 다른 치료제는 재조합 인간 PTH인 teriparatide입니다. 최근 연구에서는 신장 이식 환자에게 6개월간 teriparatide를 투여한 결과 위약군에 비해 안전하지만 요추 또는 원위 요골의 골밀도에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.131 그러나 대퇴경부 골밀도는 teriparatide 투여군과 비교하여 안정적 위약 그룹의 감소와 함께. 또한 6개월 후 골절, 골 조직학, 비타민 D 수치, 부갑상선 호르몬 수치, 신장 기능 또는 혈청학적 골 표지자에서 두 그룹 사이에 유의한 차이가 발견되지 않았습니다.131 Teriparatide는 신장에서 MBD의 대체 치료로 간주될 수 있습니다. PTH가 낮고 불응성 저칼슘혈증이 있는 이식 환자.132 또 다른 잠재적 치료제는 칼시토닌(calcitonin)이지만 신장 이식 후 환자의 사망률, 이식편 손실 및 골절 위험에는 영향을 미치지 않습니다.92,133,134 운동 훈련 및 호르몬 요법이 다른 잠재적 중재입니다. 규칙적인 운동이나 호르몬 대체 요법이 골 손실이나 골절 위험에 미치는 영향은 다른 고형 장기 이식 환자의 데이터가 유망하지만 신장 이식 환자에서 아직 조사되지 않았습니다. 135,136 폐경 후 골다공증 치료를 위한 RANK-리간드 억제제인 Denosumab은 이론적으로 소주 구조의 파골세포 흡수를 감소시킬 수 있으므로 골괴사증 치료에 사용할 수 있지만 현재 인체 데이터는 없습니다. 골괴사증의 초기 단계는 일반적으로 보존적으로 관리하거나 골 이식과 최근에는 골형성 단백질 주사를 동반한 코어 감압으로 관리되며, 혈류를 개선하기 위한 일로프로스트는 비스포스포네이트와 결합하여 추가 연구가 필요합니다.{12}}
결론
신장 이식 후의 무기질 및 골 장애는 일반적이며 대부분의 환자에서 골량 감소 및 무기질화 이상으로 이어지는 낮은 회전율 골 질환을 특징으로 합니다. 기존의 골이영양증, 이식 관련 치료법, 만성 질환으로 인한 신기능 감소 등 여러 기여 요인이 있습니다.
동종이식 신병증. 현재로서는 뼈 보존이나 동화 작용 효과를 확실하게 제공할 수 있는 잘 정립된 치료 방법이 없습니다. 그러나 비타민 D 유사체와 비스포스포네이트는 종종 신장 이식 후 MBD 치료에 사용됩니다. 신장 이식 후 뼈 질환에 대한 다양한 치료적 중재의 효과를 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만 임상의는 전문 지식과 최선의 판단에 따라 치료를 계속 개별화해야 합니다.
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1Harold Simmons 만성 질병 연구 및 역학 센터, Harbour-UCLA Medical Center의 로스앤젤레스 생물 의학 연구소, Torrance, CA
2Division of Nephrology and Hypertension, Harbour-UCLA Medical Center, Torrance, CA
3캘리포니아 로스앤젤레스 UCLA의 David Geffen 의과 대학
4캘리포니아주 로스엔젤레스 UCLA 공중보건대학 역학 5헝가리 부다페스트 Semmelweis 대학 병태생리학부 6미국 버지니아주 샬럿츠빌 소재 버지니아대학 신장학부 7VA 세일럼주 세일럼 의료센터 신장학부 미국
8Kaiser Permanente, CA
9헝가리 부다페스트 Semmelweis 대학교 행동과학연구소
10부 McGill Univ. 의과대학 신장내과 Health Cntr, 몬트리올, 퀘벡, 캐나다
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