대장암의 보조화학요법에 의한 골수억제의 예방 및 치료에 있어서 신장 및 비장 강화법의 효과 및 기전 IV
Sep 25, 2024
II. 장내세균총과 대장암 발생 및 발생과의 관계에 대한 연구 진행
그만큼장은인간 식물의 주요 서식지, 1000종 이상의 미생물이 서식하고 있으며 이는 체세포 수의 10배가 넘습니다[1]. 각 개인의 장에는 최소 160종의 주요 박테리아 종이 있습니다[2]. 그 중 대다수는 피르미쿠테스(Firmicutes)와 박테로이데테스(Bacteroidetes)이다[3.4]. 이는 숙주의 영양분 흡수, 대사, 면역 및 기타 생리적 기능에 참여한다. 생리적 조건 하에서 다양한 미생물은 공생 또는 적대적 관계를 통해 역동적인 평형 미생물 생태계를 형성하며, 장내 세균총의 불균형은 다양한 질병의 발생 및/또는 질병의 발병을 촉진할 수 있습니다[5].
1 장내 세균총과 전암성 병변
1974년 Morson[6]은 "선종-암" 발생 순서를 제안하고 선종의 크기, 병리학적 형태, 세포 이형성 정도가 발암에 영향을 미치는 중요한 요인임을 지적했습니다. 현재 선종은 가장 잘 알려져 있고 중요한 전암성 병변이 되었습니다. 연구에 따르면 대장 선종 환자의 장내 세균총 불균형 발생률이 크게 증가하는 것으로 나타났습니다: Shen et al. [7]은 정상적인 직장 점막 생검 조직과 선종 환자의 점막 생검 조직을 연구하기 위해 지문 채취 및 클로닝 시퀀싱 방법을 사용했으며 둘 사이에 부착된 식물군의 구성에 상당한 차이가 있음을 발견했습니다. 선종 환자에서 프로테오박테리아의 풍부함이 증가했습니다. 박테로이데테스의 양은 감소했습니다. Sanareddyet al. [8]은 정상인과 대장 선종 환자의 점막 생검 조직에 부착된 박테리아를 연구했습니다. 결과는 관찰 그룹에서 TM7 박테리아, 시아노박테리아 및 Verrucomicrobia의 상대적 풍부함이 증가한 것으로 나타났습니다. Aquabacterium, Helicobacter pylori 및 Lactococcus를 포함한 30속 박테리아의 상대적 풍부함은 증가한 반면 Streptococcus의 풍부함은 감소했습니다. 이 결과는 qPCR 방법에 의해 추가로 확인되었습니다. 또한 대변 표본에 대한 16S rRNA 염기서열 분석 연구[9]에서 처음에 아프리카계 미국인의 경우 장 폴립이 있는 환자와 건강한 대조군의 대변에서 우세한 세균총은 페르미쿠테스(Firmicutes)와 박테로이데테스(Bacteroidetes)이고 그 다음은 프로테오박테리아(Proteobacteria)였습니다. 건강한 대조군의 박테로이데테스는 폴립 환자보다 높았으며, 퍼미쿠테스의 상대적 풍부함은 폴립 환자보다 낮았습니다.
또한, 특정 세균의 변화와 대장 선종의 발생 및 발생과의 상관관계에 대한 연구도 진행되고 있는데, 중국 본토와 대만에서 실시한 후향적 연구에서는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 대장 선종의 고위험 인자 중 하나라는 사실이 밝혀졌다. 선종; 이 결론은 후속 메타 분석에서 확인되었습니다[12].
전암성 병변 단계에서는 장점막 생검 조직에 부착된 세균과 대변 검체의 균총 모두가 정상 대조군과 다르다는 것을 알 수 있다. 대장 직장의 전암성 병변에서는 이미 식물상 변화가 발생했습니다.
2 장내 세균총과 대장암
선종이 형성된 후 암으로 발전하는 데는 약 10-15년이 걸립니다[13]. 선종 기간 동안 발생한 장내 세균총의 변화는 암이 발생한 후에도 여전히 존재하며[114], 새로운 변화가 일어나 결국 대장암 특유의 장내 세균총의 특징을 보일 수도 있다.
2.1 장내 세균총 구조의 변화
Zhang et al. [15]는 경구용 항생제와 대장암 위험 사이의 관계를 연구하기 위해 짝지어진 환자-대조군 연구를 사용했습니다. 결과는 항생제 사용이 결장암 위험을 증가시킬 수 있으며 이러한 위험은 항혐기성 항생제 사용 후와 근위 결장에서 가장 크다는 것을 보여주었습니다. 경구 항생제는 직장암 위험과 음의 상관관계가 있습니다. 이 효과의 이질성은 장내 세균총의 구조가 대장암과 밀접한 관련이 있음을 시사합니다. Zhao Xiaofeng et al. [16]은 13명의 대장암 환자와 8명의 건강한 대조군의 대변 샘플에서 16s rRNA 유전자 서열분석을 수행했습니다. 그 결과, 대장암 환자의 장내 세균총의 다양성이 감소하고, 공동체의 복잡성도 감소하는 것으로 나타났다. 문 수준에서 대장암 환자는 피르미쿠테스(Firmicutes), 박테로이데테스(Bacteroidetes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)가 우세한 식물군으로 건강한 대조군과 유사했지만 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 풍부함은 증가한 반면, 페르미쿠테스(Firmicutes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 풍부함은 상대적으로 감소했으며 변화의 크기는 달랐습니다. 다른 기본 사이트에 있습니다. Huang Yu[14]는 16srDNA 유전자 검출 방법을 사용하여 대장암 환자, 장 폴립 환자 및 정상인의 대변 샘플을 연구했습니다. 알파 다양성 분석 결과, 대장암군과 용종군의 Chaol 지수는 정상군에 비해 낮았으나 그 차이는 크지 않았다. Shannon 지수는 세 그룹의 샘플 간에 큰 차이가 없었습니다. 문 수준에서는 대장암 환자의 장내 Clostridium 풍부도가 정상군에 비해 유의하게 높았으나 Bacteroidetes와 Proteobacteria는 변화가 없었다. Wang Tingting17은 대장암 환자와 건강한 지원자의 장내 세균총 특성을 연구하고 대변 표본에 대해 16s rRNA 유전자 서열 분석을 수행했습니다. 결과는 두 샘플 그룹 모두에서 가장 많은 양의 피르미쿠테스와 박테로이데테스가 우세한 식물군이었고, 프로테오박테리아와 악티노박테리아가 그 뒤를 이었다는 것을 보여주었습니다. 건강한 지원자의 장에 있는 박테로이데테스의 풍부함은 더 높았고, 대장암 환자의 장에는 프로테오박테리아의 풍부함이 더 높았습니다. 다양성 지수 결과는 두 샘플 사이의 식물상 다양성에 큰 차이가 없음을 보여주었습니다.
다양성 지수의 감소, 우성균의 비율 변화, 유익균의 감소, 유해균의 증가 등 장내 세균총의 구조 변화가 모두 발생 및 발생과 연관되어 있음을 알 수 있다. 대장암의.
2.1 특정 식물군의 변화
Fusobacterium nucleatum(Fn): Fn은 인간의 구강에 서식하는 공생 박테리아이자 기회 감염 병원체이기도 합니다. 이는 대장암의 발생 및 진행과 관련이 있습니다[18]. 대규모 코호트 연구[19]는 대변 표본의 식물군을 탐지하기 위해 메타게놈학을 사용했습니다. 결과는 Fn의 상대적 풍부함이 점막내 종양부터 진행성 질환까지 점차적으로 증가한다는 것을 보여주었습니다. Castellarin MI²01은 qPCR을 사용하여 종양 표본을 연구한 결과 장 점막의 Fn의 상대적 풍부도가 정상 장 점막의 Fn보다 상당히 높다는 사실을 발견했습니다. 동시에 Fn은 림프절 전이와 양의 상관관계가 있었습니다. Getings-Behncke C 외. [21]은 대장암 환자에서 Fn의 특성 변화를 종합적으로 평가하기 위해 45개 연구에 대한 메타 분석을 실시했습니다. 그 결과, 건강한 대조군과 비교하여 대장암 환자의 종양 생검 조직 및 대변 내 Fn의 상대적 존재비가 유의하게 증가한 것으로 나타났으며, 이는 대장암의 나쁜 예후와 관련이 있습니다. Lianget al. [22]는 아시아 인구의 대장암 진단을 위한 후보 마커를 탐색하고 메타게놈 검출 기술을 사용하여 피험자의 분변 식물군을 분석했습니다. 결과는 세 그룹의 사람들의 Fn 풍부도가 정상인부터 선종, 대장암까지 점차적으로 증가한다는 것을 보여주었습니다. 대장암 진단에 있어 Fn의 민감도는 77.8%에 달해 좋은 진단 가치를 보여준다. Chenet al. [23] Fn 감염이 in vitro에서 대장암 세포의 이동과 in vivo에서 폐 전이를 촉진할 수 있다는 것이 동물 실험을 통해 입증되었습니다. 추가 연구에서는 Fn이 NF-kB 경로를 활성화하고 KRT{12}}AS/KRT7을 조절함으로써 시험관 내 대장암 세포의 이동과 생체 내 전이를 촉진할 수 있음을 발견했습니다. Chenet al. [24]는 비전이성 및 전이성 대장암 환자의 종양 조직과 인접한 정상 조직 점막의 Fn 감염을 연구하기 위해 높은 처리량 시퀀싱과 실시간 PCR을 사용했습니다. 그 결과, 대장암 환자의 종양 조직 내 Fn 풍부도가 인접 정상 조직의 종양 조직보다 유의하게 높았고, 전이성 대장암 환자의 종양 조직 내 Fn 풍부도가 비전이성 대장암 환자의 종양 조직보다 높았다. 대장암. 동시에 Fn 감염은 전이와 밀접한 관련이 있었습니다. Fn은 대장암 세포에서 CARD3, LC{20}}II 및 Beclin1의 발현을 상향 조절하고 E-cadherin 및 P62의 발현을 하향 조절하여 종양 전이에 영향을 미쳤습니다. Fn은 또한 FadA adhesin에 의해 매개되는 E-cadherin/-catenin 경로를 활성화하고 Toll 유사 수용체 4의 MYD88로의 신호 전달을 활성화하여 NF-kB의 활성화를 유도함으로써 대장암의 발생 및 발달을 촉진할 수 있습니다. miR21[26], Wnt/-카테닌 조절자 부속서 A1[27]의 발현 증가, 종양 침윤 면역 세포를 모집하여 전염증성 미세 환경을 생성하는 등[28] 동시에 Fn은 다음의 발생을 촉진할 수 있습니다. 5-Fu 저항성은 자가포식을 조절하고 화학요법 저항성을 촉진하며[29] 숙주의 BIRC3 유전자 발현을 하향조절[30]하며 궁극적으로 나쁜 예후와 관련이 있습니다.
대장균(E.coli): 대장균은 인간의 장에 존재하는 공생 박테리아입니다. 일부 병원성 균주는 만성 염증을 일으키고 특정 독소를 생성하여 대장암의 발생과 발달에 참여할 수 있습니다. Bonnet³1] 및 기타 연구에 따르면 정상 조직과 비교하여 종양 조직의 점막 관련/내부화 대장균이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 동시에 점막 내 대장균 집락화는 결장암의 불량한 예후와 관련이 있었습니다. 현재 대장균에는 A, B1, B2, D의 4가지 아형이 있는 것으로 알려져 있으며, 그 중 B2와 D 아형이 주로 병원성을 띠는 것으로 알려져 있다[32-34]. 대장암 환자의 생검 조직에서 미생물을 배양하여 분리한 결과, 동정 결과 대장암 환자의 D subtype E.coli가 대조군에 비해 유의하게 높은 것으로 나타났다[35]. Raischet al. [36]은 결장암 환자와 게실증 환자의 생검에서 점막 관련 대장균의 풍부함을 비교했습니다. 사이클로레귤린 양성 대장균의 86%는 B2 하위 유형에 속하며 유전 독성 물질인 콜리박틴 및/또는 세포 독성 괴사 인자(CNF)를 암호화할 수 있는 폴리케타이드 신타제(pks) 섬이 가장 많이 보유되어 있습니다. 시험관 내 실험과 동물 실험을 통해 대장균의 B2 균주가 염증을 악화시키고 종양을 촉진할 수 있음이 입증되었습니다. 또 다른 연구[37]에서는 콜리박틴을 생성하는 대장균(CoPEC)이 서식하는 대장암 환자의 종양 침윤 림프구가 감소한 것으로 나타났습니다. 동물 실험에서는 CoPEC 감염이 T 세포의 항종양 반응을 손상시키고 종양 미세환경에 영향을 미쳐 종양 발생을 촉진한다는 사실도 추가로 확인했습니다. Zhang 등은 병원성 대장균에 의해 합성된 CNF1이 세포 주기와 세포사멸 프로그램에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 발견했는데, 이는 CNF1이 발암 가능성이 있음을 시사합니다. 또한 일부 연구[39]에서는 현미부수체 불안정성(MSI)이 있는 대장암 환자에서 대장균 집락화율이 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 시험관 내 실험에서는 불일치 복구 단백질 결핍(dMMR) 세포 결핍 환자에서 대장균이 감염 및 내재화에 더 취약하다는 사실이 입증되었으며, 이는 대장균이 대장암의 표현형과 관련이 있음을 시사합니다.
Bacteroides fragilis(B. fragilis): Escherichia coli와 유사하게 Bacteroides fragilis도 정상적인 인간과 동물의 결장에 있는 공생 박테리아입니다. 이 균주는 박테로이드 프라길리스 독소(BFT) 유전자를 포함하는지 여부에 따라 ETBF와 NBFT의 두 가지 하위 유형으로 구분됩니다[40]. NTBF는 주로 숙주 건강에서 보호 역할을 하는 공생 균주입니다[41.42]. ETBF는 설사[43-45] 및 대장암과 같은 많은 질병의 위험 요소입니다. 2006년 Toprak NU et al. [46]은 대변 검체의 PCR 검출을 통해 대장암 환자에서 ETBF가 유의하게 증가했음을 처음으로 입증했습니다. 후속 임상 실험[47-50]과 동물 실험 I⁵1]에서 이러한 결론이 확인되었습니다. 검증하고 보완했습니다. BFT 유전자 검사는 대장암 환자의 종양 점막 조직에서 분리된 박테리아에 대해 수행되었습니다[52]. 그 결과, BFT 유전자는 특히 진행성 환자의 대장암과 유의미한 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 BFT 유전자가 질병 진행의 위험 인자임을 시사합니다. 메타분석[53]에서도 B. fragilis와 불량한 예후 사이의 상관관계가 확인되었습니다. ETBF는 향후 진행성 대장암을 선별하는 바이오마커가 될 것으로 기대된다[54]. ETBF가 대장암의 발생과 발달을 촉진하는 메커니즘은 비교적 복잡합니다. ETBF는 Ras 동족체를 활성화하고 Bacteroides fragilis 관련 긴 비암호화 RNA 1(BFAL1)을 통해 종양 성장을 촉진할 수 있습니다. BFT는 장 점막 상피 세포의 성장을 매개합니다. 염증성 연쇄 반응과 암 촉진 신호는 원위 결장 세포에서 NF-kB 신호 전달 경로를 활성화하고 종양을 유발합니다[56]. ETBF 유발 대장암은 IL{21}} [57]과도 관련이 있으며, IL{23}}은 단핵 골수성 억제 세포(MO-MDSC)의 형성을 촉진할 수 있으며 MO-MDSC는 상당한 암- 효과 촉진 [58]; 조절 T 세포는 IL-17 생산을 상향조절할 수 있습니다.
인터페론 감마의 생성을 감소시키고 암의 초기 면역 촉진 단계에서 촉진 역할을 합니다[59]. 또한 일부 연구에서는 Bacteroides fragilis의 PSA가 Toll 유사 수용체 2 신호 전달을 통해 대장암에서 보호 역할을 할 수 있음을 발견했습니다.
2.3 장내 세균총의 대사산물
장내세균은 식품 중 식이섬유를 분해, 발효시키는 과정에서 아미노산, 효소, 비타민, 유기산 등 다양한 대사물질(대사물질)을 생성할 수 있습니다. 이러한 대사물질은 세균의 생존에 필요하며 또한 중요한 역할을 합니다. 몸을 위해. 영양분과 에너지의 중요한 원천입니다 [61]. 동시에 이러한 대사산물은 장 상피 세포와 상호작용하고 면역 반응을 조절함으로써 신체의 다양한 생리학적, 병리학적 과정에 참여합니다[62].
(1) 단쇄지방산
단쇄지방산(SCFA)은 대장 내 세균이 식이섬유를 분해하여 생성되는 것으로 주로 포름산, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 부티르산 등이 있습니다. 연구에 따르면 단쇄지방산은 여러 경로를 통해 장의 항상성 조절과 장암 발생에 참여할 수 있는 것으로 나타났습니다[63].
SCFA는 효과 T 세포의 생성을 촉진하고, 장 장벽 기능과 신체의 선천적 면역을 강화하며[64], 결장 상피 세포의 세포사멸을 감소시키고, p21을 활성화시켜 대장암 세포의 세포사멸을 촉진할 수 있습니다[65]. SCFA 감소,
이는 장내세균 불균형과 조직 손상이 대장암 위험 증가와 관련이 있음을 의미합니다[66; 동물실험을 통해 SCFA 수용체(유리지방산수용체2, FFAR2)의 상실로 인해 장 장벽의 온전성이 저하되고 CD{3}} T 세포의 고갈을 촉진하는 등 장암 발생을 촉진할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 67].
부티르산은 인테그린(2)(1)의 발현과 활성을 감소시키고, 세포 기질 부착에 영향을 미치고, 대장암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있습니다[68]. 또는 G 단백질 결합 수용체(GPR109A)를 활성화하여 NF-kB 및 Akt 신호 전달 경로를 억제하고 장 상피 장벽 기능 장애 및 염증 반응을 개선하며[69] 히스톤 데아세틸라제(HDAC)를 억제하고 히스톤 아세틸화를 촉진하여 발현을 조절합니다. 다양한 종양억제제. 전사 활성 및 면역 조절 유전자를 억제하여 대장암 위험을 감소시킵니다[64.70]. Warburg 효과로 HDAC를 억제하고 세포 증식을 억제하며 대장암 세포의 세포 사멸을 유도함으로써 [71]. 또한 부티르산은 miRNA, miR{10}} 및 miR-542을 유도할 수도 있습니다. 후자의 세 가지는 부티르산과 상승적으로 작용하여 표적 유전자 EIF4G2 및 BIRC5를 조절하고, 대장암 세포의 세포사멸을 유도하고 대장암 세포 증식을 감소시키며[72], 심지어 복잡한 분자 네트워크 메커니즘을 통해 대장암 세포의 침윤 및 전이에 영향을 미칠 수 있습니다. [73].
(2) 담즙산
체내에서는 간에서 합성된 1차 담즙산이 담관을 통해 소장으로 배설되고, 장내세균에 의해 2차 담즙산으로 분해됩니다. 2차 담즙산은 장 점막 조직의 면역 조절 효과를 유도하여 장에 중요한 면역 보호 효과를 발휘할 수 있습니다.
장내 세균총 불균형은 1차 담즙산에서 2차 담즙산으로의 대사 과정에 영향을 미치고, FXR-FGF15 축을 하향 조절하여 장암 발생을 촉진합니다[74]. 고지방식은 장내 2차 담즙산 함량을 크게 증가시켜 장간 순환 신호 수용체 FXR에 작용하여 장암 발병을 촉진할 수 있습니다[75]. 동물 실험에 따르면 고지방식이가 결장 세포 증식을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 고지방식을 먹은 쥐의 장내 담즙산 함량은 증가하는 반면 결장 세포의 담즙산 운반체 FABP6, OST 및 ASBT는 하향 조절되고 2차 담즙산 데옥시콜산 및 리토콜산 농도는 감소합니다. 이는 고지방식이가 FXR1761의 조절을 통해 결장암 위험을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 또한, 데옥시콜산(deoxycholic acid)과 리토콜산(lithocholic acid)은 M3R과 Wnt/-catenin 신호전달 경로에도 작용하여 정상 대장 상피세포를 암 줄기세포로 전환시켜 대장암의 발생과 발달을 촉진할 수 있다[77]. Deoxycholic acid는 또한 Wnt 신호 전달 경로를 촉진하여 종양 세포 증식을 촉진하고 세포 사멸을 억제하여 선종-암종 순서의 발달을 촉진하고 대장암의 발생을 촉진할 수 있습니다 [78].
(3) 아미노산
트리메틸아민 N-산화물(TMAO)은 장내 미생물에 의해 특별히 처리되고 여러 번 변형되는 식품 내 붉은 고기와 지방의 산물입니다[791]. 연구에 따르면 붉은 고기와 고지방 식품에서 생성되는 TMAO가 대장암 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 과정에는 Wnt 신호 전달 경로, MYC, 면역 체계, 세포 주기 및 지질 대사와 같은 여러 생리학적, 병리학적 과정이 포함됩니다. 임상 연구에 따르면 혈청 TMAO의 증가는 대장암 환자의 무병 생존율 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 다변량 회귀 분석에서는 혈청 TMAO가 대장암 환자의 독립적인 예후 인자인 것으로 나타났습니다[81]. 콜린은 TMAO의 전구체이며, 혈청 내 콜린 농도는 대장암 위험 증가와 관련이 있습니다.
3 한의학과 장내 미생물의 관계
임상 실습에서 대부분의 한약은 경구 투여됩니다. 소화관에 들어간 후에는 필연적으로 장내 미생물군과 상호작용하게 됩니다. 연구에 따르면 한약의 다당류[82] 및 폴리페놀83과 같은 많은 한약 성분이 장내 세균총에 의해 추가로 변형될 수 있으며 장내 세균총의 구조와 대사에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러므로 장내세균총은 한의학의 중요한 표적이 될 수 있다[84].
Lei Chunhong185은 비장 및 신장양결핍으로 진단된 대장의 선종성 폴립 환자가 건강한 사람에 비해 장내 세균총의 다양성과 세균총 구조 분포에 유의한 차이가 있음을 발견했습니다. 한방의 한약처방신장을 따뜻하게 하고 비장을 튼튼하게 한다장의 식물상 구조를 조절할 수 있습니다. Feng Baoyue[861는 정상인의 장내 세균총과 비교하여 다음과 같은 환자의 장내 세균총의 알파 다양성이 있음을 발견했습니다.비장과 신장의 양허부족대장암에 대한 급진적인 수술 후 감소했습니다. 원양전피 처방은 대장암 수술 후 환자의 장내 미생물을 개선하고 장내 미생물 군집의 풍부함과 다양성을 증가시킬 수 있어 원양전피 처방의 작용 기전이 장내 세균총 조절과 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 또한, 동일한 질병과 다른 한의학 증후군을 가진 환자의 장내 세균총 분포가 크게 다르며[87-90], 이는 장내 세균총이 한의학의 "동일 질병, 다른 증후군"의 물질적 기초일 수 있음을 시사합니다. Xu Lu[911]는 다양한 대장암 증후군(비장허허폐쇄증후군, 기정체허폐증후군, 비장허기와 기정체증후군, 기정체혈증후군, 기혈허폐증후군) 환자의 장내 세균총을 발견했습니다. 증후군)은 알파다양성과 집단간 차이에서 유의한 차이를 보였으며, 장내세균총은 비장결핍 및 습폐쇄증후군의 발생과 밀접한 관련이 있었다.
4 요약
장내 세균총은 장내 세균총의 구성 및 구조 변화, 특정 세균총의 변화, 세균총 대사물질의 변화 등 다양한 방식으로 대장암의 발생과 발병에 영향을 미칠 수 있습니다. 한의학은 장내 세균총을 조절함으로써 치료 효과를 발휘할 수 있으며, 대장암의 한의학 치료의 중요한 표적이 될 것으로 예상됩니다. 동시에, 장내 세균총은 대장암에서 "같은 질병, 다른 증후군"의 생물학적 기초가 될 수도 있습니다.
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