알츠하이머병에서 타우 응집 및 신경 건강의 핵심 조절인자로서의 메틸화
Apr 28, 2023
추상적인
알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환은 독성 단백질 응집체의 비정상적인 응집 및 축적을 포함합니다. 원인 단백질의 번역 후 변형(PTM)은 질병의 진행을 늦추거나 가속화할 수 있기 때문에 질병의 병인에 중요한 역할을 합니다. 알츠하이머병은 2개의 주요 단백질 응집체, 즉 미세소관 관련 단백질 타우로 구성된 세포내 신경원섬유 엉킴과 세포외 아밀로이드 플라크의 응집 및 축적과 관련이 있습니다. 번역 후 변형은 Tau의 기능 조절에 중요하지만 PTM의 불균형은 비정상적인 Tau 기능 및 응집으로 이어질 수 있습니다. 타우 메틸화는 생리학적 상태에서 타우의 중요한 PTM 중 하나입니다. 그러나 Tau 라이신의 메틸화 시그니처는 일단 병리학적 응집 형태를 획득하면 변경됩니다. 타우 메틸화는 아세틸화 및 유비퀴틴화와 같은 다른 PTM과 경쟁할 수 있습니다. 이러한 부위의 PTM 상태는 기능과 안정성 측면에서 Tau 단백질의 운명을 결정합니다. 뉴런, 미세아교세포 및 성상세포의 전반적인 메틸화는 DNA 메틸화를 통한 유전자 발현의 후생유전학적 조절에서의 역할과 관련된 여러 세포 기능에 관여합니다. 여기에서 우리는 타우 기능에 대한 메틸화의 영향에 대해 부위별 방식과 다른 라이신 변형과의 혼선에 대해 논의했습니다. 우리는 또한 세포의 전체적인 메틸화 상태에 영향을 미치는 메틸화 대사의 불균형과 관련된 후생유전학적 측면 및 신경변성 상태에서 메틸화의 역할에 대해 자세히 설명했습니다.
키워드
타우, 메틸화, 메틸트랜스퍼라제, 번역 후 변형, 후생유전학, 응집.
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배경
알츠하이머병은 주로 두 가지 단백질의 잘못된 접힘과 관련이 있습니다. 아밀로이드-펩티드는 세포외에서 응집되고 막-결합 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단에 의해 생성된다. Tau는 세포내 신경원섬유매듭(NFT)을 형성하는 신경축삭돌기의 미세소관 안정화에 관여하는 핵심 단백질입니다[1]. 미세소관은 분자 모터인 키네신과 다이네인이 세포 내 수송을 수행하고 독성 단백질 축적을 제거하는 트랙 역할을 합니다. 타우 기능 장애는 다른 세포에서 독성을 전파하고 유도할 수 있기 때문에 세포 독성 및 신경 퇴화로 이어지는 이 수송 메커니즘의 결함을 일으킵니다[2-4]. 신경섬유엉킴은 타우가 주성분인 알츠하이머병 및 관련 신경퇴행성 타우병증의 특징적인 특징입니다[5, 6]. Tau는 가용성이 높은 단백질이지만 비정상적인 번역 후 변형은 기본적으로 펼쳐진 구조와 미세소관과 결합하는 능력에 영향을 미칩니다[7-9]. Tau의 기능과 구조는 세포 환경과 번역 후 변형에 따라 달라집니다[10]. 인산화는 생리학적 상태와 병리학적 상태 모두에 관련되어 있기 때문에 타우의 중요한 PTM으로 간주됩니다. 인산화는 Tau와 미세소관의 결합에 필요합니다. 그러나 Tau의 과인산화는 미세소관에서 해리되어 응집을 초래합니다[10-12]. Tau의 인산화된 상태는 키나아제 활성 수준과 뉴런에서 키나아제와 포스파타아제 사이의 균형에 따라 달라집니다[13]. 알츠하이머병 환자의 뇌에서 얻은 타우 단백질의 PTM 매핑은 정상적인 조건에서는 존재하지 않는 인산화 부위를 드러냈습니다[14]. 일부 주요 병리학적 부위는 AT8(pS202/pT205), AT100(pT212/pS214), AT180(pT231/pS235), PHF1(pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS409 및 pS422를 포함합니다[9, 15]. 이러한 사이트의 대부분은 타우의 반복 영역과 측면 영역(N 및 C 말단) 내에 있습니다. 특정 부위의 변형은 전하 분포를 방해하고 분자 내 상호 작용을 변경하여 Tau 응집을 유도할 가능성이 있습니다[15–18]. 다양한 종류의 키나아제가 Tau의 인산화를 수행합니다. 여기에는 GSK-3 , CDK5 및 MAP 키나아제(미토겐 활성화 단백질 키나아제)와 같은 프롤린 유도 단백질 키나아제가 포함됩니다. nonproline-directed protein kinases-like CK (casein kinases), MARKs (microtubule-affinity regulating kinases), PKA (protein kinase A) 및 tyrosine specific kinases-like SFKs (Src family kinases) [19]. 이러한 키나아제의 수준과 활성은 AD의 경우 상승하며 이들 중 대부분은 NFT와 함께 국소화되는 것으로 밝혀졌습니다. 타우 과인산화는 인산화의 순 증가가 있을 때, 즉 인산화와 탈인산화 사이에 불균형이 있을 때 발생합니다. 이 상태는 일반적으로 단백질 포스파타아제의 억제와 함께 키나아제 활성의 증가로 인해 발생합니다. PP2A(Protein phosphatase 2A)는 전체 세포 포스파타제 활성의 거의 70%를 차지하는 세포의 주요 포스파타제입니다[20-22]. PP2A는 메틸화와 I1 및 I2라고 하는 내인성 세포 억제제의 작용이라는 두 가지 모드에 의해 조절됩니다. PP2A 활동은 저메틸화 또는 억제제 수준의 증가로 인해 AD에서 최대 50%까지 감소할 수 있습니다[23].
특히, 생리적 조건에서 집계되는 동안 Tau에는 11개의 알려진 메틸화 사이트가 있습니다. 메틸화 정도가 감소합니다. 7개의 메틸화 부위가 타우에 한 쌍의 나선형 필라멘트(PHF)로 매핑되어 있습니다[24, 25]. 이들 부위에서의 메틸화는 이들 모티프에서 세린 상의 인산화 발생과 잠재적으로 상관관계가 있다. 타우 인산화(pT181)와 총 호모시스테인 수준의 증가 및 뇌척수액(CSF)에서 S-아데노실 메티오닌:S-아데노실 호모시스테인 비율 감소의 연관성을 보여주는 연구가 있었습니다[26, 27]. 증가된 호모시스테인 수준은 세포의 결함이 있는 메틸화 가능성을 나타냅니다. Protein phosphatase 2A (PP2A)는 타우의 인산화에 비정상적인 메틸화 잠재력의 영향을 보여주는 메틸화 상태에서 활성 효소로 기능합니다[28-30]. 타우 인산화에 대한 메틸화의 간접 효과와는 별개로, 메틸화는 타우 응집 성향의 조절에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 시험관내 타우 메틸화는 미세소관 조립을 안정화시키는 능력에 영향을 미치지 않으면서 타우의 응집 성향을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 미세소관 중합은 더 높은 화학량론에서 메틸화된 타우의 존재하에서만 방해를 받았습니다. Methylated Tau는 변형되지 않은 Tau와 유사한 피브릴을 형성했지만 전체 응집 성향과 응집 반응을 시작하는 Tau의 임계 농도는 상승하는 것으로 밝혀졌습니다[24].
메틸화는 메틸전이효소(methyltransferases)라는 효소에 의해 수행됩니다. 클래스 II 메틸트랜스퍼라제는 주로 히스톤 메틸트랜스퍼라제로 기능하는 SET 도메인 함유 효소입니다[31-33]. 그러나 G9a 및 SUV39와 같은 같은 클래스의 methyltransferase가 있는데, 이는 핵과 세포질 사이를 왕복하여 세포질 단백질에 작용합니다[34, 35]. 단백질의 라이신 잔기는 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화, SUMOylation 및 당화의 영향을 받을 수 있습니다(그림 1) [9, 36, 37]. 라이신 잔기에서 번역 후 변형의 중요한 속성 중 하나는 단일 특정 부위의 변형에 대한 경쟁 가능성입니다. 변형 상태는 단백질의 기능을 결정할 수 있습니다. 주로 타우 단백질에서 아세틸화 및 유비퀴틴화와 같은 다른 라이신 변형과 메틸화의 직접적인 관계가 있습니다[9, 25, 29]. 메틸화, 아세틸화 또는 유비퀴틴화가 있는 단일 라이신 잔기의 점유는 타우 단백질의 운명을 다른 방향으로 이끌 수 있습니다. 따라서 건강과 질병에서 Tau 기능의 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해서는 이러한 모든 PTM 사이에서 발생하는 누화의 특성을 연구하는 것이 중요합니다. 또한 PHF6 및 PHF6* 모티프(VQIINK 및 VQIVYK)에서 인산화와 함께 메틸화 사이에 혼선이 있을 수 있으며, 일부 연구에서 제안한 바와 같이 아세틸화가 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다[38, 39]. 그러나 메틸화와 인산화 사이의 누화와 관련된 기본 메커니즘을 이해하려면 추가 탐색이 필요합니다.
알츠하이머병의 타우 메틸화
Tau는 이들의 조절 역할을 결정하는 모노-메틸화 또는 디-메틸화의 대상이 될 수 있지만, 지금까지 Tau에서 트리-메틸화는 보고되지 않았습니다[9, 24]. 예를 들어, 특정 부위의 메틸화 정도는 Tau의 응집 성향에 반비례합니다. 타우 메틸화는 라이신 메틸 트랜스퍼라제 또는 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제라고 하는 효소의 작용에 의해 여러 리신 및 소수의 아르기닌 잔기에서 발생합니다. 그러나 타우 단백질의 변형에 관여하는 메틸 전이효소에 대해서는 알려진 바가 많지 않습니다. K130 및 인근 라이신 잔기 K132에서의 Tau 모노-메틸화에 대한 메틸 전이효소 SETD7의 역할과 핵 Tau 국소화에서의 중요성에 대한 Bachmann et al.의 최근 보고가 있었습니다[40]. 대부분의 메틸화 부위는 Tau의 미세소관 결합 부위에 있습니다[9, 24, 25]. Funk 등은 MBR에서 Tau의 메틸화 역할에 접근하기 위해 Tau가 없고 합성적으로 메틸화되거나 수정되지 않은 Tau가 있는 상태에서 시험관 내 튜불린 중합 분석을 수행했습니다. 타우 메틸화는 메틸화된 상태에서 튜불린 중합의 정도에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었습니다. 튜불린 중합은 메틸화의 더 높은 화학양론을 갖는 타우에서만 우울해지는 것으로 밝혀졌다. 또한, Tau의 응집 성향은 메틸화 정도와 반비례 관계에 있는 것으로 밝혀졌다[24].
모노 메틸화 부위의 범위는 노화와 AD의 진행에 따라 증가한다는 것이 연구되었습니다. 수용성 타우 풀에는 정상 뇌의 메틸화 아르기닌 부위도 포함되어 있습니다. AD에서 타우 메틸화의 의미에 대한 현재 지식은 메틸화가 정상적인 타우뿐만 아니라 PHF로서의 병리학적 형태의 일부임을 시사합니다. 아르기닌 잔기 R126, R155 및 R349는 정상 및 병리학적 Tau에서 모노-메틸화되는 것으로 알려져 있습니다[41]. Tau의 아르기닌 메틸화는 Tau의 막 결합과 핵-세포질 셔틀링에 관여하는 것으로 추측됩니다[42, 43]. 그러나 이러한 프로세스의 메커니즘은 명확하지 않습니다. 메틸화 시그니처의 변화는 AD에서 발생하며, 이는 Tau 분자 내의 분자 내 힘을 변경하여 변경된 국소 구조를 초래할 수 있습니다. 국소 형태의 변화는 차례로 용해도 및 결합 특성에 영향을 미칩니다. 따라서 PTM 세트는 Tau의 용해도 및 응집 성향을 결정합니다. Tau의 여러 인산화 및 메틸화 부위가 근처에 존재하여 두 변형의 발생을 변경할 수 있습니다. 예를 들어, S262에서 Tau 인산화는 K267에서 메틸화와 함께 더 자주 발생하는 것으로 밝혀졌습니다[25]. 또한, 메틸화 타우(methylated Tau)는 알츠하이머병 환자에서 파생된 뇌의 영향을 받는 영역에서 널리 퍼졌습니다. AD 뇌의 Te Tau 병변은 항-meK(항-메틸화 라이신) 항체로 표지되었을 때 메틸화 타우에 대한 면역반응성을 나타냈습니다[25].
정상 Tau 및 PHF 유래 Tau의 메틸화 패턴은 응집에서 규제 역할에 대한 중요한 힌트를 제공합니다. 인간 뇌의 정상적인 Tau는 단일 메틸화 또는 이중 메틸화될 수 있는 반면 PHF의 Tau는 단일 메틸화만 가능합니다[37]. 타우에는 총 11개의 메틸화 부위에서 디메틸화되는 8개의 라이신 잔기가 있습니다. 또한 PHF 유래 타우에는 일반 타우에 비해 메틸화 부위가 적습니다. 특히 KXGS 모티프에서 인산화 부위 근처에 메틸화된 타우의 존재는 인산화에 대한 보호 역할을 제공할 수 있습니다. 또한, K24와 K44의 메틸화 부위 중 2개는 caspase와 calpain 절단 부위에 인접해 있는 반면 다른 부위는 응집되기 쉬운 단편을 생성합니다[44-46]. Tau 기능 및 응집에 대한 메틸화의 직접적인 역할에 관한 연구는 제한적이지만 현재의 지식은 이것이 Tau의 운명을 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
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후생유전학적 조절 방식으로서의 메틸화와 알츠하이머병에서의 역할
신경변성 상태에서 메틸화는 타우의 PTM으로 관여할 뿐만 아니라 후생유전학적 조절 및 대사 측면에서의 역할과 관련하여 중요합니다. 알츠하이머병은 뉴런, 미세아교세포 및 성상세포를 포함한 신경 세포의 후생유전학적 구성의 수많은 변화와 관련이 있습니다[47-50]. 미세아교세포에서 EZH2(enhancer of zest homolog 2)는 polycomb repressive complex 2의 촉매 서브유닛과 함께 작동하여 전사 침묵을 수행합니다. 이 복합체는 H3K27(H3K27me3)에서 트리메틸화에 관여합니다[51]. 소교세포는 후생유전학적 구성에서 빈번한 변화를 겪고 자극에 따라 표현형 변화를 보입니다[52]. LPS 또는 TLR4 리간드로 미리 노출된 미세아교세포는 프라이밍 상태와 프라이밍되지 않은 상태에서 후생유전학적 구성에서 뚜렷한 변화를 겪는다는 것이 밝혀졌습니다[51]. 반대로 면역 억제 상태에서는 H3K3Me3의 메틸화 수준이 하향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다. 신경 세포에서 brca1(유방암 1)의 프로모터에서 CpG 저메틸화가 발생합니다[53]. BRCA1의 하향조절은 이중가닥 DNA 파손 복구에 결함을 일으키고 궁극적으로 신경 세포사를 초래합니다(그림 2). 유전자 발현의 후생적 조절은 히스톤 코어의 라이신 잔기 변형과 CpG 디뉴클레오티드의 메틸화라는 두 가지 방법으로 메틸화를 통해 발생합니다[54-57]. 그러나 비 CpG 메틸화가 발생합니다. 히스톤 라이신의 메틸화와 DNA 메틸화 둘 다 유전자 침묵 및 전사 억제의 목적을 수행합니다. CpG 섬이라고 불리는 CpG 클러스터는 종종 유전자의 프로모터 및 인핸서 영역에 존재합니다. 이러한 CpG 섬에는 5-메틸 시토신(5mC) 및 5-메틸 하이드록시 시토신(5hmC)과 같은 메틸화 또는 하이드록시메틸화 시토신이 있습니다[58-60]. 5mC는 유전자 억제와 관련이 있는 반면, 5mC에서 5mC로의 전환은 유전자 활성화를 나타냅니다[61, 62]. CpG에서의 메틸화는 MeCP2, MBD1, MBD2 및 MBD4와 같은 숙주 5mC 결합 단백질뿐만 아니라 Ets-1와 같은 전사 인자의 결합을 방해하여 전사 억제자로 기능합니다[63]. CpG 사이트의 DNA 메틸화 외에도 메틸화되는 많은 수의 CpH(H는 A, T 또는 C를 나타냄) 사이트가 있습니다[64, 65].
DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b 및 DNMT3L의 5가지 유형의 DNA 메틸 전이 효소가 S-adenosyl-L-methionine에서 DNA의 뉴클레오티드로 메틸 그룹을 전달하는 데 관여합니다[66, 67]. 이 중에서 DNMT1은 주로 DNA의 메틸화 서명 유지에 관여합니다. 알츠하이머병에서는 해마와 측두뇌 영역에서 5mC 수준과 DNA methyl transferase 1(DNMT1)이 감소했다는 증거가 있습니다[68, 69]. 그러나 다른 연구에서는 전두엽 피질, 측두엽 피질 및 소뇌에서 DNA 메틸화 및 DNMT의 증가된 수준이 발견되었습니다[70-72]. DNA 메틸화는 후생유전학적 수준에서 강력한 유전자 조절 메커니즘으로, 메틸화 시그니처는 세포 조건에 따라 유전자좌에서 변합니다. 인핸서 및 프로모터 영역에서 CpG 섬의 메틸화 수준은 AD에서 연구되었으며, 이는 신경 건강에 중요한 유전자의 인핸서에서 후성 유전적 조절 장애를 시사합니다[73, 74]. 인핸서 및 프로모터에서 CpH에서의 메틸화 손실은 AD 조건에서 관찰되어 향상된 표적 유전자 발현을 초래합니다. 이러한 표적 유전자에 대한 감소된 수준의 메틸화는 세포사멸 및 염증 경로의 과도한 자극과 관련이 있습니다[73-76]. 유사하게, bace1 인핸서에서 감소된 메틸화는 BACE1의 과잉 생산으로 이어지며, 이는 결국 아밀로이드 생산을 초래합니다[73, 77]. BACE1 수준의 상향 조절은 또한 1(DSCAML1)과 같은 다운 증후군 세포 부착 분자에서 인핸서 요소의 저메틸화와 관련이 있습니다. 이것은 AD의 초기 단계에서 bace1의 과도한 상향 조절로 이어집니다[73]. 인핸서 메틸화의 많은 변화는 사이클린 의존성 키나아제(CDK)와 같은 세포 주기 조절 단백질의 발현을 조절하는 유전자에 있습니다. CDK의 감소된 인핸서 메틸화는 그 수준을 상향 조절하고 세포 주기 조절을 방해합니다[78-80]. 이는 적절한 조절 메커니즘의 부족으로 인해 중단되는 갑작스러운 신경 세포 주기 재진입을 초래합니다[79]. 이로 인해 신경세포 사멸 및 시냅스 손실이 촉진되어 신경변성을 초래합니다. 인핸서에서 DNA 저메틸화의 발생은 AD의 초기 단계에서 아밀로이드 응집체의 형성과 관련이 있습니다[73].
신경변성에서 DNA 메틸화의 역할을 이해하기 어렵게 만드는 메틸화 수준에 관한 모순된 관찰이 있습니다. 따라서, 메틸화의 효과는 수준뿐만 아니라 DNA 메틸화의 위치에 따라 달라질 수 있습니다. DNA 메틸화와 유전자 발현의 독특한 패턴은 정상적인 생리학적 상태와 병리학적 상태와 관련이 있습니다[81-85]. DNA에 대한 AD 특이적 메틸화 시그니처에 대한 정교한 연구는 AD의 위험 요인, 진행 및 감지를 평가하기 위한 중요한 바이오마커를 제공할 수 있습니다.
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다른 PTM과 Tau 메틸화의 혼선
PTM은 자체적으로 고도로 규제되는 다중 세포 프로세스의 규제 모드입니다. 단백질의 PTM 세트는 구조와 기능을 결정하는 코드를 생성합니다. 다중 변형 세트의 발생 또는 단일 사이트가 다른 PTM에 의해 수정될 확률은 단백질 기능에 중요하며 세포 환경에 따라 다릅니다. Tau의 다양한 라이신 잔기는 한 가지 이상의 변형을 받습니다. 예를 들어, K180은 아세틸화 또는 메틸화될 수 있고, K254 및 K290은 메틸화 또는 유비퀴틴화될 수 있으며, K385는 메틸화 또는 SUMOy화될 수 있습니다[9, 36]. 특정 잔기의 PTM 상태는 Tau 기능 상태의 특징입니다.
조건에 따라 하나의 PTM이 선호되는 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화 및 SUMOylation 사이의 혼선 가능성에 대한 증거가 있습니다. K254에서의 유비퀴틴화는 타우 항상성을 유지하기 위한 생리적 조건에서 중요합니다[25, 86]. AD에서 K254의 Tau 메틸화 수준은 PHF의 유비퀴틴화 수준을 초과하여 유비퀴틴 프로테아솜 시스템(UPS)에 의한 Tau 응집체의 제거를 방해합니다[25]. 그러나 또 다른 라이신 잔기 K290은 정상 조건에서 메틸화되는 동안 응집된 Tau에서 유비퀴틴화되는 것으로 밝혀졌다[41]. 유비퀴틴화는 또한 PHF에서 Tau 유비퀴틴화가 유비퀴틴화 및 PHF로의 통합에 앞서서 인산화와 관련이 있다는 것이 밝혀졌기 때문에 인산화와의 혼선 가능성이 있습니다[87-90]. 유사하게, PTM으로서의 아세틸화는 타우병증에서의 역할로 알려져 있습니다. PHF로서의 타우 단백질은 생리학적 상태에 비해 병리학적 상태에서 고도로 아세틸화된다. 라이신 잔기 K163, K174 및 K180은 각각 병리학적 및 생리학적 상태에서 아세틸화 또는 메틸화될 수 있다[37, 91]. 메틸화는 타우 단백질의 안정성에 중요한 기능을 합니다. 두 사이트가 인접해 있는 Tau 메틸화와 인산화 사이에 누화가 있을 수 있습니다. 예를 들어, KXGS 모티프(K259, K290 및 K353)의 라이신 중 3개는 생리학적 조건에서 메틸화됩니다[24, 37]. KXGS 모티프의 라이신 변형은 메틸화의 보호 역할을 암시하는 인접한 세린의 인산화 가능성을 크게 감소시킵니다. 그러나 KXGS 모티프의 라이신 아세틸화는 PHF에 존재하는 것으로 밝혀졌으며 Tau의 과인산화를 증가시키는 것으로 알려져 있다[92]. 대부분의 메틸화 부위는 미세소관 결합 영역(MTBR)에 존재하며, 그 중 3개 부위가 유비퀴틴화와 중첩됩니다[24, 25]. K163, K174 및/또는 K180에서의 아세틸화는 생체 내에서 발생하는 것으로 보고된 반면, 아세틸화 점유율은 AD의 진행과 함께 증가합니다. MBR에서 PHF6* 내부(K274 및 K280) 또는 인접(K259 및 K353) 사이트도 아세틸화되는 것으로 밝혀졌습니다[9, 37]. Tau의 SUMOylation은 주로 K340과 K385의 두 위치에서 발생하며 둘 다 Tau의 반복 도메인 영역에 있습니다[93]. K340에서의 SUMOylation은 T231 및 S262와 같은 ADAssociated phospho-epitope에서 Tau 인산화와 관련이 있기 때문에 병리학적 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다[94]. K340에서의 SUMOylation은 병리학적 역할을 하는 것으로 알려져 있지만; K385는 메틸화 및 유비퀴틴화를 위한 부위 역할도 하며, 이는 신경변성에서 결정적인 역할을 함을 시사합니다. 별개의 PTM 라벨(메틸화, 아세틸화 등)을 통한 단일 부위의 변형 가능성은 타우 단백질의 다른 운명으로 이어질 수 있습니다(그림 3). 현재 다양한 PTM 누화에 대한 증거는 라이신 잔기에 대한 경쟁이 Tau 단백질의 회전율뿐만 아니라 기능적 상태를 지배할 수 있음을 시사합니다.
타우 메틸화의 조절과 신경 건강에 미치는 대사적 영향
세포의 전반적인 메틸화/탈메틸화 상태는 메티오닌에서 유래된 S-adenosyl methionine(SAM)과 같은 보편적인 메틸 그룹 기증자의 풀에 따라 달라집니다. SAM은 메틸기를 제공하면 S-adenosyl homocysteine(SAH)으로 전환되고, 다시 가역 반응에서 호모시스테인으로 가수분해됩니다(그림 4)[95-97]. 호모시스테인은 세포에서 최적의 메틸화 가능성을 선호하는 효소 메티오닌 신타제에 의해 다시 메티오닌으로 전환되거나 엽산을 사용하는 황전환 반응에서 시스테인으로 전환될 수 있습니다[98, 99]. 따라서 SAM과 SAH의 비율은 메틸화 가능성의 중요한 결정 요인이며 후자의 높은 수준은 중단된 세포 메틸화를 반영합니다[100]. 세포 내 메틸기의 대사는 DNA 메틸화를 통한 유전자 억제, 히스톤 변형을 통한 후생적 조절, 신경전달물질 대사, 인지질 합성 및 수초 형성과 같은 다양한 조절 과정에 메틸화가 관여하기 때문에 신경 건강에 중요한 요소로 간주됩니다. [101–108].
타우 인산화의 불균형은 키나아제의 과잉 활성 또는 감소된 포스파타제 활성에 의해 발생합니다. AD에서 타우 과인산화는 키나아제 활성의 변화 없이 PP2A 활성이 억제되면 발생할 수 있습니다[109]. 중단된 세포 메틸화와 Tau의 과인산화 사이에 간접적인 관계가 있기 때문에 SAM:SAH의 낮은 비율은 Tauopathies에서 중요합니다[110]. 이 측면에서 PP2A는 Tau의 인산화 상태를 조절하는 것으로 알려진 중요한 단백질 포스파타아제입니다. PP2A는 활성 형태인 A, B 및 C의 세 가지 하위 단위로 구성됩니다[111-113]. 활성 효소의 형성은 효소 헤테로삼량체의 형성을 지시하는 서브유닛 C의 C-말단에서 가역적 메틸화에 의해 조절된다. 또한 메틸화는 AC 이량체에서 발생하며, 이는 서브유닛 B에 대한 친화성을 촉진하는 것으로 나타났습니다[113]. 따라서, 메틸화는 PP2A 활성화에서 중심적인 역할을 합니다. SAM 매개 메틸화의 결과로 형성된 SAH는 보통 메티오닌으로 전환되거나 아데노신과 결합하여 SAH로 되돌아갈 수 있는 호모시스테인을 생성합니다[114]. 엽산(trans-sulfuration reaction에 필요) 또는 cobalamin(호모시스테인을 메티오닌으로 전환하는 데 필요) 결핍, 식습관, 유전적 요인 등과 같은 특정 위험 요인은 SAH 축적을 촉진합니다[97, 115–117]. SAH의 축적은 메틸 공여체 SAM 풀의 고갈을 촉진할 뿐만 아니라 메틸 트랜스퍼라제 효소의 경쟁적 억제제가 되는 전반적인 저메틸화를 촉진합니다. 증가된 호모시스테인은 일반적으로 혈관 질환의 바이오마커로 간주됩니다[118-120]. 호모시스테인 축적으로 이어지는 대사 결함은 다양한 메커니즘을 통해 인지 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다[121, 122]. 호모시스테인은 산화 스트레스, 아밀로이드 침착 및 타우 인산화 촉진을 통해 신경 건강에 영향을 미치는 역할을 합니다[123-130]. 호모시스테인 수치는 위험 인자와 병리학적 지표로 간주될 수 있습니다. 따라서 상승된 호모시스테인 수치를 표적으로 삼는 것은 AD의 진행을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다.
요약 및 향후 방향
알츠하이머병의 발생과 진행은 무수한 요인에 따라 달라지며, 그 중 주요 단백질의 번역 후 변형이 중요한 역할을 합니다. Tau는 여러 부위에서 많은 수의 PTM에 노출되며 Tau의 PTM 측면에서 인산화는 잘 연구되었으며 질병 진행에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 메틸화의 역할은 명확하게 탐구하고 이해해야 합니다. 한편으로 Tau 메틸화는 응집에 대한 보호 기능을 하는 반면 다른 한편으로는 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 메틸화 부위와 가능한 누화 및 사용 가능한 부위에 대한 경쟁에 따라 효과가 달라질 수 있습니다. 아세틸화 및 메틸화 모두에 적용될 수 있는 라이신 잔기는 아세틸화가 응집된 Tau와 연관되는 것으로 알려져 있기 때문에 Tau 기능 및 안정성과 관련하여 중요합니다. AD 뇌에서 파생된 Tau PHF는 여러 부위에서 심하게 아세틸화됩니다. Tau 응집에 대한 메틸화의 보호 기능은 이러한 부위의 우선적인 메틸화에 기인할 수 있습니다. 그러나 메틸화 및 유비퀴틴화될 수 있는 K254와 같은 라이신 잔기는 다른 시나리오를 제시합니다. 이러한 경우, 메틸화는 타우의 프로테아솜 분해를 방해하여 세포의 타우 분해 및 전환을 방해할 수 있습니다.
Cistanche 보충제
APP, BACE1, Presenilins 및 ApoE와 같은 많은 주요 단백질의 발현 수준이 후성적 조절 하에 있는 것으로 알려져 있기 때문에 후성적 조절은 알츠하이머병의 중요한 측면입니다. 여기에서 DNA 메틸화를 통한 유전자 억제자로서의 메틸화의 역할과 히스톤 리신 변형을 통한 염색질 리모델링이 중요합니다. 세포의 전반적인 메틸화 잠재력은 유전자의 전사 수준을 조절하는 데 필요합니다. 저메틸화를 촉진하는 조건은 유전자 전사 수준을 향상시켜 단백질 수준을 증가시킬 수 있습니다. 알츠하이머병 진행에 직접적으로(APP, 타우 및 프레세닐린) 또는 간접적으로(BACE1 및 다양한 기타 키나아제) 관여하는 단백질은 상향조절되어 질병 진행 쪽으로 평형을 이동시킵니다. 또한 PP2A와 같은 보호 기능에 관여하는 효소는 메틸화를 통해 조절됩니다. 세포에서 감소된 메틸화 하에서, PP2A 억제는 타우의 과인산화를 포함하여 인산화의 증가 및 비정상적인 수준을 유도합니다.
메틸화는 타우 조절 및 후생유전학적 기작에 직접 관여하며 세포의 저메틸화 상태는 원인 인자 중 하나입니다. 보편적인 메틸 그룹 기증자 SAM의 수준과 총 메틸화 잠재력을 결정하는 대응 SAH 사이에는 복잡한 균형이 있습니다. 메틸기 대사 불균형은 내인성 및 외인성 요인에 의해 유발될 수 있으며, 그 결과 SAM:SAH 비율이 낮아져 메틸화 가능성이 감소합니다. 이러한 경우, 오랫동안 심장 건강의 지표로 사용되었던 혈장 호모시스테인 수치가 매우 높아집니다. 그러나 메틸화의 중요한 역할을 시사하는 신경퇴행성 질환에서 그 수준이 상승하는 것으로 밝혀졌습니다.
메틸화는 히스톤 라이신 변형 부위에 따라 유전자 발현의 억제자 또는 활성화제 역할을 할 수 있습니다[131]. 특정 DNMT 억제제를 투여하면 과메틸화로 인해 발생하는 병리학적 상태를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 피질 및 해마 뉴런의 저산소 상태는 H3K9Me2를 증가시키고 네프릴리신 프로모터에서 H3 아세틸화를 감소시켜 다운레귤레이션을 유도합니다. 감소된 네프릴리신 수치는 A 분해 효소로 기능하기 때문에 아밀로이드 플라크 축적을 촉진합니다[132]. Diazepinquinazolin-amine 유도체-BIX-01294는 methyl transferase G9a에 특이적으로 작용하는 DNMT 억제제입니다[133]. BIX-01294 처리는 아밀로이드 쥐 모델에서 시냅스 가소성을 보충하는 것으로 보고되었습니다[134]. 그러나 데시타빈(DAC) 및 아자시티딘(AZA)과 같은 대부분의 메틸화 억제제 또는 조절인자는 비특이적이며 전체 게놈 효과를 나타냅니다[135]. 따라서 메틸화 가능성을 유지하기 위해 작용할 수 있는 특정 제제인 억제제 또는 조절제를 사용하는 것이 치료 전략을 설계하는 데 바람직합니다.
식이 습관과 치료적 개입은 정상적인 호모시스테인 수치를 회복시켜 메틸화 가능성을 회복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 메틸화는 직접적으로 Tau 수정자로서 그리고 간접적으로 AD에 대한 후생유전학적 조절자로서 관여하기 때문에; 그것은 질병 예방을 위한 중요한 치료 표적이 될 수 있습니다. 알츠하이머병은 AD 뇌에서 볼 수 있는 낮은 수준의 SAM과 관련이 있습니다[136, 137]. AD에서는 메틸화와 관련된 1탄소 대사의 변화가 명백하여 전체적인 메틸화 가능성을 방해합니다. 감소된 메틸화 잠재력은 전반적인 저메틸화를 초래합니다. 뉴런의 저메틸화 상태는 Tau 응집, Presenilin 발현 증가 및 아밀로이드 축적과 관련이 있습니다[138, 139]. 따라서 뉴런에서 감소된 메틸화 잠재력을 보충하기 위한 치료 전략은 AD 치료에 도움이 될 수 있습니다(그림 5). 3xTg-AD 마우스에서 SAM의 투여는 아밀로이드 및 타우 병리에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌으며 유전적 소인 및 산화 스트레스와 같은 광고와 관련된 요인을 개선합니다[140, 141].
DNA 메틸화 상태를 조절할 수 있는 천연 화합물은 AD의 병리학적 특징을 완화하기 위한 부속 접근법을 제공할 수 있습니다. 예를 들어, Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)는 DNMT1을 경쟁적으로 억제하고 DNMT1-매개 메틸화를 통해 침묵된 유전자의 재발현을 초래합니다[142-144]. DNA 메틸화에 적당한 영향을 미치는 것으로 알려진 naringin, apigenin, luteolin, curcumin, genistein 등과 같은 천연 기원의 다른 작은 분자가 있습니다[144-146].
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