소교세포 아데노신 수용체: 전처리부터 활성화된 세포의 M1/M2 균형 조절까지 1부
Mar 01, 2024
추상적인:
신경교세포의 생존은 신경교, 즉 성상교세포와 소교세포의 지지에 달려 있습니다. 신경퇴행성 질환뿐만 아니라 생리학적 노화에서도 신경세포가 죽고 소교세포가 활성화됩니다.
신경교세포는 뇌의 중요한 지지 세포이며 수년 동안 뉴런 기능만 지원하고 유지하는 것으로 생각되어 왔습니다. 그러나 최근 몇 년간의 연구에 따르면 신경교 세포는 뇌에서 매우 중요한 역할을 하며 기억에 미치는 영향을 포함하여 다양한 신경 기능과 밀접하게 관련되어 있는 것으로 나타났습니다.
신경교 세포는 신경 활동과 네트워크 연결에 직간접적으로 영향을 미칠 수 있는 다양한 신경 전달 물질과 신경 영양 물질을 생산할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 신경교세포도 장기 기억 형성 및 저장에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.
최근 연구에 따르면 신경교세포는 D-세린이라는 신경전달물질을 방출할 수 있으며, 이는 글루타메이트 수용체에 결합하여 뉴런 간의 연결과 정보 전달을 촉진할 수 있습니다. 또한 신경교세포는 시냅스 가소성을 조절하고 학습 및 기억 과정에 장기적인 변화를 일으키며 뇌에 장기간 저장 흔적을 형성할 수 있습니다.
또한, 신경교세포는 뇌의 뉴런에서 생성되는 대사 노폐물과 독성 물질을 제거하여 신경계 환경의 청결함과 안정성을 유지할 수도 있습니다. 이는 또한 뇌 신경 기능의 좋은 발달과 정상적인 작동에 도움이 됩니다.
따라서 신경교세포는 기억과 밀접한 관련이 있으며 여러 경로를 통해 뇌의 기억 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 지난 수년 동안 신경교세포는 과거 연구에서 무시되어 왔으나, 이제 사람들은 점차 그 중요성을 깨닫고 있으며, 이는 뇌 기능과 질병 치료에 대한 심층적인 이해에 큰 의미가 있습니다.
그러므로 우리는 뇌에서 신경교세포의 역할과 영향력에 적극적으로 관심을 갖고, 과학적 연구 결과를 존중하며, 새로운 과학기술의 발전과 치료법을 파악하여 인간의 뇌가 더욱 완벽하고 건강하게 작동할 수 있도록 해야 합니다. 상태. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
한때 해로운 것으로 간주되었던 활성화된 소교세포는 두 가지 주요 표현형, 즉 전염증성(M1)과 신경보호성(M2)을 나타냅니다. 신경염증, 즉 미세아교세포 활성화가 발생하면 양호한 M1/M2 균형을 달성하는 것이 중요합니다. 즉, 어떤 시점에서는 만성 염증을 방해하고 신경 세포의 생존을 보장하기 위해 M1 미세아교세포가 M2 세포로 편향되어야 합니다.
일반적으로 G단백질 결합 수용체와 특히 아데노신 수용체는 M2 세포 수를 증가시키는 잠재적인 표적입니다. 이 문서에서는 소교세포 활성화의 기본 메커니즘을 설명하고 첫 번째 손상 이벤트에 노출된 이러한 세포가 더 손상 이벤트에 대한 노출에 더 잘 반응하도록 사전 조절될 준비가 되었는지 여부를 분석합니다. 아데노신 수용체는 사전 조건화에 참여하기 때문에 관련이 있습니다.
이는 또한 활성화된 소교세포에서 과발현될 수 있습니다. 소교세포 매개 신경보호를 제공하기 위해 아데노신 수용체와 칸나비노이드 마취제 표적에 의해 형성된 아데노신 수용체 및 복합체의 잠재력이 여기에서 논의됩니다.
키워드: 신경변성; 노화; 파킨슨 병; 알츠하이머병; 신경보호; 신경생존; 칸나비노이드; 수용체 이종체.
1. 소개
신경교세포는 중추신경계(CNS) 기능의 핵심 역할을 합니다. 성상교세포는 뉴런의 에너지 및 구조적 요구를 충족시키는 데 더 관심이 있는 반면, 미세아교세포는 주로 유해한 사건으로부터 뉴런을 보존하는 것뿐만 아니라 제거하는 것으로 구성된 감시 기능을 가지고 있습니다. 식균 작용을 통한 세포 잔해. 성상세포는 신경 보호를 위한 세포 표적을 구성하지만[1,2], 이 검토의 초점은 소교세포입니다. 소교세포는 중추신경계(CNS)에 상주하는 면역 세포로 간주됩니다.
소교세포 활성화는 건강한 뇌의 신경계 발달과 대뇌 저산소증/허혈부터 신경퇴행성 질환의 신경세포사 영역에 이르기까지 다양한 상황에서 발생합니다. 인간 사후 샘플에 대한 실험은 건강한 뇌, 즉 임상적 신경학적 증상이 없는 개인의 소교세포 활성화 지표를 보여줍니다. [3–5].
허혈성 뇌졸중에서는 활성화된 미세아교세포의 기능이 혈액에서 침투하는 활성화된 대식세포에 의해 보완됩니다. 특히 간질이나 신경퇴행성 질환의 경우, 혈액뇌관문의 기능이 손상된 경우를 제외하고는 대식세포가 실질적인 역할을 하지 않습니다. 이 모든 경우에 소교세포/대식세포의 활성화는 신경염증으로 간주됩니다. 일부 저자들은 소교세포 활성화와 결국에는 가성염증에 관해 이야기하는 것을 선호합니다[6]. 왜냐하면 소교세포의 활성화가 반드시 병리와 연관되어 있는 것은 아니기 때문입니다. 예를 들어, 발달 중인 뇌는 염증이 있는 것으로 간주되지 않습니다.
생활 방식 스트레스의 결과로 소교세포가 활성화된다는 증거가 있다는 점에 유의해야 합니다[7]. 허혈과 소교세포에 관한 첫 번째 논문 중 하나는 해마에서 소교세포가 어떻게 활성화되어 식균작용이 퇴행성 뉴런을 형성하고 주조직적합성 MHC-II 복합체의 항원을 발현하는지 설명했습니다. [8].
급성 외상성 사건이나 뇌졸중은 소교세포의 활성화를 일으킬 가능성이 높지만, 활성화된 소교세포는 뇌 또는 신경퇴행성 질환[9], 특히 파킨슨병(PD)[10,11], 알츠하이머병으로 고통받는 환자에서 발견되었습니다. (AD) [12-14] 및 헌팅턴병 [15,16]. 이러한 질병에서 미세아교세포의 정확한 역할을 다루는 것은 M1으로 알려진 두 가지 주요 표현형을 나타낼 수 있기 때문에 이러한 세포의 잠재력에 대한 인식을 높이는 과제입니다. M2는 첫 번째는 염증을 유발하고 두 번째는 신경보호적입니다[2].
이 분야의 최적 표준은 신경퇴행성 질환의 진행을 늦추는 궁극적인 목표를 가지고 M1 미세아교세포를 M2로 전환하는 방법을 찾는 것입니다[17]. 소교세포 활성화는 먼저 식세포 능력, 면역화학적 연구 및 전염증성 사이토카인의 방출을 결정함으로써 평가되었습니다. 지난 20년 동안 분자 수준에서 소교세포 표현형(M1, M2 및 중간 표현형)을 특성화하기 위한 새로운 도구가 통합되었습니다. 이러한 새로운 도구는 주로 한 표현형에서는 존재가 풍부하고 다른 표현형에서는 부족한 단백질의 발현을 고려합니다([18] 참조).
현재 이들은 M1 또는 M2 마커로 알려져 있으며 이들 중 상당 수는 이미 천연 소스(예: 뇌 절편)에서도 발현을 감지할 수 있는 상용 임시 항체로 확인되었습니다.
활성화된 소교세포의 분극화와 관련된 논란이 있어 M1과 M2 세포의 존재가 부정되기도 했습니다. [19]. 활성화된 대식세포와 소교세포의 표현형은 기능과 표지가 중복되는 세포의 레퍼토리로 구성되는 것으로 제안되었습니다[20]. 그러나 M1/M2 명명법은 대식세포와 소교세포 연구 분야 모두에서 기본이었으며 오늘날에도 그렇습니다. M2 대식세포 또는 미세아교세포는 2a, 2b, 2c 및 2d로 더 세분화될 수 있다는 점에 유의해야 합니다(검토를 위해 [21-26] 참조).
예를 들어, 최근 보고서에 따르면 인터루킨-4 치료로 생성된 M2-비뚤어진 미세아교세포를 이식하면 척수 손상(SCI) 모델에서 운동 기능이 현저하게 회복되는 것으로 나타났습니다. 저자는 다음과 같이 결론을 내렸습니다. "우리의 결과는 IL{3}} 자극으로 얻은 M2 미세아교세포가 척수손상에 대한 세포 이식 치료법의 유망한 후보가 될 수 있음을 나타냅니다." [27]
G 단백질 결합 수용체(GPCR)는 소교세포의 활성화 이벤트를 조절합니다. 이 리뷰에서 우리는 GPCR의 서브패밀리, 즉 아데노신 수용체(AR)를 선택했는데, 이는 AR이 소교세포 기능과 관련된 역할을 하고 최근 신경퇴행성 질환 치료용으로 승인된 AR을 표적으로 하는 약물이 있기 때문입니다(아래 참조).
2. 퓨린성 P1 및 P2 수용체
퓨린성 신경은 진정으로 영감을 주는 과학자인 고 Geoffrey Burnstock 교수에 의해 발견되었습니다[28-30]. 퓨린 뉴클레오티드인 ATP는 신경계의 다양한 세포에서 방출될 수 있습니다([31] 참조). 그러나 일부 뉴런에서는 소포에 저장되었다가 자극에 따라 방출될 수 있습니다([32]의 역사적 관점 참조).
신경전달물질로서의 작용 외에도 세포외 배지로 방출된 ATP는 인체의 모든 시스템에서 다양한 작용을 발휘합니다. 이러한 작용은 반응 세포의 세포 표면에 위치한 소위 P2 퓨린 수용체에 의해 매개됩니다.
P2 수용체에는 두 가지 유형이 있는데, 하나는 지금까지 발견된 7개의 서로 다른 하위 단위(P2X1 ~ P2X7)의 동종삼량체 또는 헤테로삼량체에 의해 형성된 리간드 개폐 이온 채널과 [33] P2Y로 알려진 8개의 구성원이 있는 GPCR에 의해 형성됩니다[34]. 사실상 신장[35]이나 폐[36] 등 인체의 모든 세포에는 이러한 수용체가 하나 이상 있습니다.
이 논문은 P2에 초점을 맞추지 않고 ATP의 세포외 분해 후에 생성되는 뉴클레오시드 유도체인 아데노신을 인식하는 P1(또는 아데노신) 수용체에 초점을 맞춥니다. 알라데노신 수용체는 인간의 뇌에서 발현되지만 특정 부위에 따라 다양한 수준으로 발현됩니다(표 1). 흥미롭게도 모든 유형의 아데노신 수용체에 대한 mRNA 전사체의 발현은 기저핵에서 증가합니다.
세포외 ATP는 엑토뉴클레오티다제에 의해 분해되어 반응 생성물이 아데노신(세포외)인 엑토-50뉴클레오티다제(CD73)의 기질인 AMP를 생성합니다. 세포내 아데노신은 많은 대사 과정에 참여합니다. 실제로, 아데노신은 세포에서 세포외 환경으로 방출될 수 있으며, 상호 흡수되어 결국 동화작용 경로를 통해 ATP를 재합성합니다.
엑토-아데노신 데아미나제를 사용하여 세포외 아데노신을 세포외 이노신으로 전환할 가능성도 있습니다[37-42]. 한편, 아데노신은 뉴런에 위치한 P1 수용체에 작용하지만 시냅스 소포를 통해 방출되지는 않습니다. 따라서 이는 신경전달물질이 아니라 신경조절물질로 간주됩니다. 반면, P1 수용체는 소교세포를 포함한 인체의 거의 모든 세포에서 발현됩니다.
P1 또는 아데노신 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 슈퍼패밀리에 속합니다. 지금까지 A1, A2A, A2B, A3 등 네 가지가 발견되었습니다. A1과 A3는 Gi와 결합하여 아데닐레이트 시클라제를 비활성화하고 세포내 cAMP 수준을 감소시킵니다. A2A와 A2B는 G와 결합하여 아데닐산 시클라제를 활성화하고 세포내 cAMP 수준을 증가시킵니다.
따라서 아데노신 수용체(AR) 활성화는 단백질 키나아제 A 활성(PKA)을 조절합니다. 더욱이, PKC는 A2B 수용체 매개 세포내 칼슘 동원을 통해 활성화될 수 있으며 [43-45], 다른 경로, 예를 들어 MAPK(mitogen-activated Protein Kinase) 경로도 영향을 받을 수 있습니다. 마지막으로, 이온 플럭스는 AR에 대한 아데노신작용에 의해 차등적으로 영향을 받습니다[46].
GPCR은 상호작용하여 상호작용하는 수용체와 기능이 다른 이종체를 생성할 수 있다는 점에 유의해야 합니다[47]. AR에 의해 형성된 이성체의 몇 가지 예가 있습니다. 예를 들어 이들은 서로 상호작용하여 A1-A2A 및 [48–51] A2A-A2B 복합체 [52,53]를 형성하거나 GPCR수퍼패밀리의 다른 구성원과 상호작용하여 A2A-CB1을 형성할 수 있습니다. 또는 A2A-CB2 복합체 [54-56].
소교세포 활성화 조절과 신경퇴행성 질환 퇴치를 위한 치료 표적으로 AR 함유 이종체의 관련성에 대한 확실한 증거가 있습니다 [57].
뉴런의 미토콘드리아 항상성은 신경 퇴행을 예방하는 핵심 요소로 나타납니다 [58]. GPCR은 세포외 자극에 반응하여 작용하는 것으로 생각되지만 미토콘드리아에서도 발견될 수 있으며[59-61] 산화 부담 및 미토콘드리아 성능 조절에 참여할 수 있습니다.
미래에는 GPCRs의 신경 및/또는 신경교 미토콘드리아가 신경퇴행성 질환을 퇴치하기 위한 치료 표적이 될 수 있는지 여부를 알려줄 것입니다. 흥미롭게도, 천연 아데노신 수용체 길항제, 즉 테오필린(차)과 카페인(커피 및 콜라 음료)을 섭취한 후에 신경퇴행성 질환의 위험이 감소합니다[62-77].
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