뇌의 혈장막 및 대사 질환 파트 2에서 Wnt 신호 전달 경로의 잘못된 조절

3. 노화 및 뇌 장애의 혈장막에서의 Wnt 신호 전달

노화된 뇌에서는 시냅스 가소성과 전달이 감소합니다[46,47]. 시냅스 접촉 상실은 치매의 가장 흔한 원인인 알츠하이머병(AD)의 주요 특징입니다[48].

시냅스 가소성은 시냅스 연결 강도의 조정 가능성과 변경 가능성을 의미합니다. 시냅스 가소성은 뇌의 중요한 뉴런 사이의 정보 전달의 기초이며 기억 형성과 기억 강화의 핵심 연결 고리이기도 합니다.

연구에 따르면 뇌의 시냅스 가소성은 학습, 기억, 운동, 예술적 수행과 같은 수단을 통해 크게 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다. 시냅스 간의 정보 전달 강도는 새로운 신경전달물질의 생성과 분비, 시냅스의 형태와 수의 변화를 통해 변화될 수 있습니다.

시냅스 가소성의 이러한 향상은 기억 능력의 지속적인 향상의 열쇠입니다. 우리가 어떤 정보를 배우고 기억해야 할 때 뇌의 시냅스 가소성이 활성화되어 새로운 정보를 더 쉽게 저장하고 빠르게 검색할 수 있습니다.

많은 훈련과 연습을 통해 우리는 뇌의 시냅스의 가소성을 더욱 강화하고 기억력을 더욱 높일 수 있습니다. 그러므로 긍정적이고 적극적인 학습과 훈련은 시냅스 가소성을 긍정적으로 활용하는 것이며, 이는 우리의 기억력을 향상시키고 잠재력을 더 많이 보여줄 수 있습니다.

그러므로 우리는 시냅스 가소성과 기억력을 향상시키기 위해 적극적으로 배우고 탐색하고 운동해야 합니다. 저는 우리가 인내하고 지속적인 발전을 이룬다면 앞으로의 학업과 생활에서 더 나은 성과를 낼 수 있을 것이라고 믿습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있으므로 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경세포의 성장과 회복을 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.

improve short term memory

뇌 기능을 향상시키는 방법을 클릭하세요

후기 발병 알츠하이머병은 이 질병의 가장 흔한 형태이며, 시냅스 강도의 감소는 Aß와 같은 독성 분자에 대한 시냅스의 감수성 감소와 밀접하게 연관되어 있습니다[46].

Wnt 신호 전달은 성인 뇌의 시냅스 형성, 기능 및 유지에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다[49]. Wnt 신호 전달 경로는 또한 복제 세포 노화 및 노화와 관련이 있는 것으로 보입니다[46].

노화 동안 Wnt 신호 전달 경로가 교란된다는 사실은 Wnt 신호 전달이 노화 동안 시냅스 기능을 향상시키고 AD 관련 시냅스 병리학을 개선할 수 있음을 시사합니다.

원형질막 구성 요소인 Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 및 Fz3의 발현은 나이가 들수록 감소하는 반면, Lrp6 및 Wnt 길항제 분비 frizzled 관련 단백질 1(Sfrp1)의 발현은 노화 동안 증가하는 것으로 나타났습니다. [50].

더욱이, 특히 폐와 뇌에서 연령이 증가함에 따라 Wnt 신호 전달이 전반적으로 감소합니다[51]. 흥미롭게도 폐경 후 17 -에스트라디올(E2 또는 에스트로겐)이 장기간 손실되면 신경 Dickkopf-1(Dkk1)(Lrp6-에 결합하는 분비된 Wnt 길항제)의 증가와 감소가 발생합니다. Wnt/-카테닌 신호 활성에서 궁극적으로 신경퇴행을 유발합니다[52].

또한, E2는 Dkk1을 억제하고 신경 보호 효과를 사용하는 것으로 나타났습니다. 따라서 에스트로겐은 Wnt/-카테닌 신호전달 활성화를 통해 신경변성을 예방하는 것으로 보입니다.

원형질막 도메인의 동적 변화는 신경 발생의 신호 전달에 중요하여 노화 및 뇌 질환 발병에 기여하는 것으로 간주됩니다.

저명한 연구에서는 카베올라에/지질 뗏목 마이크로도메인에서 (프로)레닌 수용체 ATP6AP2의 농축이 Wnt/-카테닌에서 Wnt/PCP 신호 전달로 동시에 전환되면서 줄기 세포의 신경 세포 분화에 필수적이라는 사실을 보여줌으로써 이 가설을 뒷받침했습니다. 도메인은 신경퇴행성 장애 치료를 위한 잠재적인 표적으로 사용될 수 있습니다[53].

improve your memory

신경퇴행성 질환 환자군에서 막 마이크로도메인과 연관된 ATP6AP2-는 세포내 Ca{3}} 및 G q 단백질에 의해 조절되고 신경분화를 유도하는 것으로 보고되었습니다[53].

지질 조직에 국한되어 팔미토일화 의존 방식으로 클러스터링을 유도하는 당단백질 M6a(GPM6a)도 마찬가지로 신경 극성을 조절하고 신경 분화를 가속화합니다[54].

팔미토일화된 막단백질은 일반적으로 지질 뗏목에 농축되는 것을 선호합니다[55-57]. GPM6a는 성인 뇌의 주요 팔미토일화된 단백질 중 하나이기 때문에 지질 뗏목이 뇌 기능에서 중요한 역할을 할 가능성이 높으며 AD, PD, SZ 및 헌팅턴병을 포함한 뇌 질환과 관련이 있습니다[54,58].

이 섹션에서 우리는 원형질막의 Wnt 신호 전달 경로와 일반적인 뇌 질환인 AD, PD 및 SZ의 해당 영역에 대한 조절 장애를 검토할 것입니다.

3.1. 알츠하이머병

알츠하이머병(AD)은 치매 사례의 2/3를 차지하는 신경퇴행성 장애입니다[59-61]. 이는 되돌릴 수 없고 진행성인 뇌 기능 장애로 정의되며, 기억력, 사고력과 같은 인지 기능의 저하 또는 상실, 그리고 가장 진행된 단계에서는 일상 업무 수행 능력의 저하 또는 상실을 특징으로 합니다.

질병의 병리학은 특정 단백질의 축적, 염증 변화 및 신경 세포 사멸을 특징으로 합니다. 아밀로이드 베타(A) 플라크와 과인산화된 타우 단백질의 세포외 및 세포내 축적은 인지 장애와 강한 상관관계가 있습니다[60,62].

또한, AD 진행의 초기 단계에서는 시냅스의 소실이 관찰되는 반면, 후기 단계에서는 신경 세포 사멸이 관찰됩니다[63,64]. 분비된 Wnt 길항제 Dkk1은 알츠하이머 환자와 쥐 AD의 뇌에서 높게 발현되는 것으로 밝혀졌습니다. 모델 [65,66].

동시에, AD 환자의 뇌에서는 Gsk3β 활성 증가, 세포질 β-카테닌 수준 감소, Wnt 신호 활성 감소가 발견되었습니다[67-71]. 환자의 뇌에서 얻은 샘플의 질량 분광 분석은 또한 표준 Wnt신호의 감소 및 악화를 검증합니다[72-74].

해마 뉴런의 Aβ 축적은 Dkk1 발현을 증가시켜 표준 Wnt 활성을 감소시키고 시냅스 손실을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다 [75]. 중화 항체에 의한 Dkk1의 억제는 Aß 효과 시냅스를 완전히 없애고 시냅스 손실을 방지하는 것으로 밝혀졌습니다[76].

뇌에서 Dkk1을 유도 가능한 방식으로 발현하는 형질전환 쥐 모델에서 Dkk1은 선조체와 해마의 시냅스 및 기억 결핍을 유발하고 장기 강화(LTP)를 감소시키며 장기 우울증(LTD)을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 세포 생존력에 영향을 미칩니다 [77,78].

더욱이, AD 쥐 모델의 전뇌 뉴런에서 출생 후 Lrp6의 결실은 APP의 아밀로이드 생성을 유발하여 시냅스 손실을 초래하고 AD 병리를 악화시켰습니다[79].

Dkk1은 또한 비정규 Wnt-PCP 신호 전달의 활성화 인자 역할을 하여 시냅스 철수 및 추가 A 생성을 촉진합니다[73]. Lrp6의 유전적 변이체는 후기 발병 AD의 위험 요인인 것으로 조사되었습니다. 예를 들어, Wnt/카테닌 신호 전달의 활성을 감소시키는 Lrp6의 Ile{5}}Val 변이체(엑손 14)는 AD의 유전적 위험 인자인 것으로 보입니다[68].

더욱이, FZD3/5 유전자를 표적으로 하는 롱비코딩 RNA(lncRNA) SOX21-AS1의 침묵은 Wnt/-카테닌 경로의 활성화를 유발하고, 신경 산화 스트레스를 감소시키며, AD가 있는 쥐에서 신경 세포사멸을 억제합니다[80] .

improving brain function

표준 Wnt 신호 전달의 활성화는 A 펩타이드의 신경독성으로부터 해마 뉴런을 보호하는 것으로 알려져 있습니다[46]. 표준 경로 리간드 Wnt3a 및 수용체 Fzd-1는 Wnt/카테닌 경로를 활성화하여 A 독성을 억제합니다[81,82].

결론적으로, Wnt/-카테닌 경로의 활성화는 A 형성과 신경 독성을 감소시켜 시냅스 활성화를 유도합니다. Wnt 경로의 단백질 성분 외에도 지질막 미세환경도 AD에서 중요한 역할을 합니다.

예를 들어, 콜레스테롤 함량과 분포는 AD의 A 생산 및 세포 기능 장애와 관련이 있습니다. A는 지질 뗏목에 축적되는 것으로 보이며, 이는 원형질막에서 관련 산화 스트레스의 주요 중재자 역할을 합니다[83].

아밀로이드 펩타이드는 특히 콜레스테롤이 풍부한 정렬된 도메인 내에서 막에 결합하는 경향이 있습니다 [84-87]. 더욱이, A는 AD의 초기 병리학적 특징을 나타내는 환자의 뇌에서 스핑고지질 GM1 강글리오사이드(GM1/A)에 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 GM1/A가 아밀로이드 독성을 촉진할 수 있음을 시사합니다[88].

원형질막에 대한 A의 이러한 결합은 또한 결합 능력을 변경함으로써 막의 콜레스테롤 함량에 의해 촉진되는 것으로 밝혀졌습니다[89].

GM1의 클러스터링은 특히 신경염 말단에서 또 다른 스핑고지질인 스핑고미엘린에 의해 강력하게 강화되는 것으로 보입니다[90]. 이러한 발견은 노화된 쥐의 뇌에서 분리된 막 마이크로도메인과 시냅토솜의 SM 수준이 크게 증가한 것과 관련이 있습니다[91].

대조적으로, 보다 최근의 연구에서는 스핑고미엘린이 A 단량체의 올리고머화를 유발하는 반면 GM1의 생리학적 수준은 그렇지 않다는 것을 입증했습니다[92].

따라서 뇌의 GM1 수준 감소는 A 올리고머화에 대한 보호를 감소시키고 AD 발병에 기여할 수 있습니다. 이 경우 GM1의 올리고머화 촉진 작용은 극단적이고 비생리적인 실험 조건으로 설명될 수 있다[92].

따라서 A 축적에 있어 다른 스핑고지질과 함께 GM1의 영향을 더 연구할 가치가 있습니다. Wnt 경로의 조절은 원형질막의 정렬된 도메인과 광범위하게 연관되어 있으므로 Wnt 신호 활성에 영향을 미쳐 아밀로이드 생성에 대한 막 지질 환경의 변화의 영향을 조사하는 것이 필수적입니다.

이는 AD 진행에서 아직 알려지지 않은 Wnt 신호 전달 메커니즘을 밝히고 잠재적인 새로운 치료 접근법을 제안할 것입니다. 비록 A 축적과 비정상적인 Tau 단백질 축적이 AD에 대해 가장 널리 받아들여지는 메커니즘이지만, 질병 메커니즘을 설명하고 AD 치료를 목표로 하기에는 불충분합니다. ,61].

예를 들어, 현재 수행된 임상 연구에서 A 단독을 줄이는 것만으로는 유망한 결과를 얻지 못했습니다. 대뇌 피질과 기저 전뇌의 콜린성 신경 전달은 AD 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 콜린성 시스템을 질병 치료의 주요 초점으로 제안합니다[93].

니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 신경전달물질인 아세틸콜린에 반응하는 리간드 개폐 이온 채널로 지질 뗏목에 존재하고 클러스터되며 막횡단 도메인을 둘러싸는 지질과 상호작용합니다[20,94].

원형질막의 콜레스테롤과 스핑고미엘린 수준의 변화는 nAChR의 위치와 기능을 변화시킬 수 있습니다. 콜레스테롤과 스핑고미엘린의 수준을 표적으로 삼아 쥐의 일차 해마 뉴런에서 지질 뗏목을 파괴하면 AChR에 상당한 변화가 발생합니다[95].

더욱이, 신경근 접합부에서 작용하는 프로테오글리칸은 지질 뗏목에서 AChR 클러스터링을 중재하여 근육 특이적 수용체 티로신 키나제(MuSK)를 지질 뗏목으로 추가로 분할합니다.

MuSK 활성화 및 하류 신호 전달에는 지질 뗏목이 필요합니다. 흥미롭게도 AChR 클러스터링은 구성적으로 지질 뗏목에 국한되는 세포내 단백질인 rapsyn에 의해 매개되며 뗏목이 AChR과 상호작용하는 데 의존합니다[94].

이러한 연구는 지질 뗏목이 AD 발달에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀진 nAChR의 기능에 상당한 영향을 미치며, 나아가 AD 치료 접근법 개발에서 지질 뗏목의 중요성을 지적합니다.

3.2. 파킨슨병

파킨슨병(PD)은 AD에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로, 연령에 따른 유병률은 1-4%[96-98]입니다. PD는 안정시 떨림, 운동완서, 근육 긴장 증가, 자세 불안정 등의 복합 증상을 보이는 산발성 또는 가족성 유전 질환입니다[96,97].

PD는 중뇌의 흑색질 영역에서 도파민성 뉴런의 손실과 루이체(LB)라고 불리는 유비퀴틴 및 시누클레인(aSYN) 양성 세포질 함유물의 축적으로 분자 수준에서 특징이 있습니다[99,100].

미토콘드리아 기능 장애, 단백질 잘못된 접힘 및 응집, 산화 스트레스, 면역 염증, 자가포식 및 세포사멸은 PD의 신경변성에 기여하는 것으로 나타났습니다.

글루타메이트 흥분독성은 또한 PD의 발병에 중요한 역할을 하며, 흥분성 아미노산 수송체(EAAT)는 글루타메이트 제거에 중요합니다[102].

Wnt 신호 전달 경로는 EAAT의 발현을 유도하여 PD에 대한 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다[103].6-하이드록시도파민 처리는 성상교세포와 도파민성 세포의 세포 사멸을 촉진하고 Wnt1, -catenin 및 EAAT2의 발현을 억제했습니다. ; 반면, Wnt1 과발현은 글루타메이트 수준을 감소시키고 α-카테닌, EAAT2 및 핵인자 카파-B(NF-κB) 수준을 상향조절했습니다[103].

따라서 EAAT2 발현을 촉진함으로써 Wnt1은 도파민성 뉴런 손실을 억제하고 PD에서 세포 보호 역할을 할 수 있습니다.

미토콘드리아 기능을 방해하고 산화 스트레스를 통해 독성을 유발하는 살충제인 파라콰트(paraquat)와 마네브(maneb)는 도파민 시스템에 신경 독성을 유발하여 PD의 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다[104,105].

두 독소 모두 쥐의 단백질 및 mRNA 수준에서 Wnt1의 발현을 감소시키는 반면, Wnt5a의 발현은 증가시킵니다. 이는 신경 세포가 도파민 전구체로의 분화를 유도하고 전구 세포의 증식을 증가시킵니다[106].

더욱이, 운동 장애가 나타나기 전에 PD 환자의 뇌 영역에서 하향 조절되는 것으로 밝혀진 miR-34-b/c는 3'UTR을 표적으로 삼아 Wnt1의 발현을 억제하고 쥐 배아 줄기 세포의 분화를 강화하거나 섬유아세포가 도파민 신경세포로 전환분화됩니다.

대조적으로, PD의 초파리 모델에서 Wnt4 과발현은 자가포식 및 세포사멸을 억제하고 미토콘드리아 기능을 회복함으로써 비행 능력 장애와 같은 질병 관련 이상을 크게 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[109]. 종합적으로 말하자면, 이들 데이터는 다양한 Wnt 리간드가 PD 과정에서 반대 역할, 즉 공격적이거나 보호적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다[109].

막 지질 환경의 특성은 PD의 예후에 영향을 미칠 수 있습니다. 가족성 PD 관련 단백질인 시누클레인, LRRK2, 파킨 및 DJ{3}}가 지질 뗏목과 연관되어 있음이 입증되었으며, 이는 지질 뗏목이 PD의 발병에 관여함을 강력하게 시사합니다[110,111].

돌연변이 DJ-1 및 aSYN단백질에 결합하여 유비퀴틴화하는 E3 유비퀴틴 리가제 종양 괴사 인자-수용체 관련 인자 6(TRAF6)은 이러한 불용성 및 폴리유비퀴틴화 형태의 LBsin PD[112]의 응집을 자극합니다.

PD 환자의 사후 뇌에서 LB의 TRAF6와 aSYN의 공동 국소화는 PD의 발병 기전에서 비정형 유비퀴틴화의 중요성을 강조합니다. 놀랍게도 내인성 TRAF 단백질의 대부분이 지질 뗏목 분획에서 검출되었으며 이는 NF-κB 리간드의 수용체 활성화제인 RANK 리간드에 의해 제어되었습니다[113].

더욱이, GM1 수준은 PD의 일부 신경 집단에서 증가하는 것으로 밝혀졌으며, GM1 수준의 상승은 잘못 접힌 단백질올리고머의 독성 증가와 관련이 있습니다[114].

supplements to boost memory