뇌 및 대사 질환의 혈장막에서 Wnt 신호 전달 경로의 잘못된 조절 3부
Jul 29, 2024
3.3. 정신 분열증
정신분열증(SZ)은 해마의 비정상적인 신경 적층과 방향을 특징으로 하는 만성 뇌 장애이자 심각한 정신 장애입니다.
정신분열증과 기억 사이의 관계는 큰 관심사입니다. 정신분열증 환자는 기억력 장애를 겪는 경우가 많으며, 이는 일상생활에서 나타나는 정신분열증의 가장 뚜렷한 증상 중 하나이기도 합니다. 정신분열증이 사람들의 기억 능력에 미치는 영향은 주로 다음과 같은 측면에서 나타납니다.
1. 단기 기억
단기기억은 일상생활에서 꼭 필요한 능력이다. 정신분열증 환자는 단기 기억에 문제가 있는 경우가 많습니다. 예를 들어, 방금 말한 내용을 잊어버릴 수도 있고, 방금 했던 행동이나 행동도 잊어버릴 수도 있습니다. 이러한 기억 장애는 환자들에게 어떤 어려움과 불편을 안겨주겠지만, 우리는 인내심을 갖고 이해하며 이러한 어려움을 최대한 극복할 수 있도록 도와주어야 합니다.
2. 작업기억
작업 기억은 사람들이 특정 작업을 완료할 때 사용해야 하는 능력입니다. 정신분열증 환자의 사고력과 논리적 능력이 영향을 받기 때문에 작업기억도 어느 정도 영향을 받을 수 있습니다. 이로 인해 작업 완료에 집중하기가 어려워지고 종종 생각하고 문제를 해결하는 데 시간이 더 오래 걸립니다. 그러나 적절한 지도와 도움을 통해 일상생활에서 환자의 작업기억 능력을 점진적으로 회복할 수 있습니다.
3. 장기기억
장기기억은 일상생활과 공부에서 꼭 필요한 능력이다. 정신분열증 환자는 장기 기억에 문제가 있을 수도 있습니다. 예를 들어 중요한 일상생활 문제나 학습 내용을 잊어버릴 수도 있습니다. 이는 그들의 삶과 학습에 영향을 미칠 것이지만, 우리는 그들이 이러한 문제를 극복할 수 있도록 적절한 지원과 도움을 제공해야 합니다.
간단히 말해서, 정신분열증과 기억의 관계는 복잡하고 심오합니다. 환자가 아무리 큰 문제에 직면하더라도 우리는 인내심과 이해심을 갖고 환자가 일상 생활과 학습에서 더 많은 행복과 성공을 얻을 수 있도록 가장 긍정적인 태도로 도와야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 적절한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌의 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
SZ 환자는 현실을 비정상적으로 해석하고 극도로 혼란스럽고 비정상적인 운동 활동, 행동 변화, 망상, 혼란스러운 사고 및 환각이 특징입니다 [116,117].
비정상적인 뇌 발달, 부적절한 신경 이동, 변경된 공간 신경 배열 및 신경교증의 부재와 같은 신경 발달 이상은 SZ에서 보고되었습니다[118].
신경계 발달에서 Wnt 신호전달의 주요 역할을 고려할 때, Wnt 신호전달의 잘못된 조절이 신경 발달에 수많은 해로운 영향을 미치고 그에 따라 신경발달 장애의 발병에 기여한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.
신경계 발달의 조절 장애(특히 시냅스 형성 및 유지)와의 관련성으로 인해 SZ의 병인은 비정상적인 Wnt 신호 전달과 연관되어 있습니다[119-121].
중추신경계(CNS)의 많은 생리학적 과정과 관련된 신경전달물질 도파민(DA) 수준의 변화는 SZ와 관련이 있습니다[122].
표준 Wnt/-카테닌 신호 전달은 신경 운명 결정에서 DA 활동을 제어하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 최근에는 GSK3- 억제 및 α-카테닌 안정화가 신경 전구체의 도파민성 뉴런으로의 전환을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다[123].
대조군과 비교했을 때 정신분열증(DSMIIR 기준) 샘플 또는 쥐 모델의 해마에서 α-카테닌, APC 및 GSK-3 수준이 변경된 것으로 나타났습니다[124-126].
리간드 Wnt1 및 수용체 FZD7의 발현 수준은 증가한 반면, Wnt 길항제인 Dkk-1, Dkk-3, Dkk-4 및 sclerostin의 발현 수준은 SZ 환자에서 감소하여 억제를 나타냈습니다. 표준 경로의 활성화 및 비정규 경로의 활성화 [127-130].
더욱이, 비표준 리간드 Wnt5a 신호 전달 네트워크의 유전자는 SZ에서 변경되는 것으로 확인되었습니다[131]. 게놈 차원의 단일 뉴클레오티드 다형성 분석을 통해 FZD1이 SZ와 연관된 유전자로 밝혀졌습니다[132].
FZD3도 잠재적인 SZ 감수성 유전자좌로 제안되었지만[133-135], 유전적 연관 연구는 일반 인구의 SZ 감수성에 대한 FZD3의 주요 기여를 뒷받침하지 못했습니다[136,137].
이러한 발견은 Wnt 신호 전달이 SZ 치료를 위한 표적화 경로가 될 수 있음을 시사합니다. SZ가 발생하는 동안 CNS의 지질 항상성은 지질 뗏목의 지방산 함량에도 영향을 미칩니다. 불포화 오메가{0}} 지방산의 식이 보충은 신경 세포 원형질막으로의 결합을 유발하고, 막 투과성을 증가시키며, 지질 뗏목의 조직을 변형시킵니다[138,139].
이러한 변화는 지질 뗏목과 신경 전도의 GPCR 활성을 수정합니다. 스핑고미엘린을 선호하는 정렬된 도메인은 SZ 환자에서 감소하는 것으로 나타났습니다 [140].
결과적으로, 지질막 구조의 구성은 SZ 환자에서 Wnt 신호 전달을 포함한 신호 전달 경로의 클러스터링 및 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.
결과적으로, Wnt 신호 전달 경로와 막 지질 환경은 노화와 뇌 장애의 병리를 기계적인 수준에서 더 잘 이해하고 새로운 치료 접근법을 제안하기 위해 고려할 가치가 있는 유망한 지점으로 간주될 수 있습니다.
4. 대사 질환의 Wnt 신호 전달 경로
Wnt 신호는 당뇨병, 비만, NAFLD 및 NASH를 포함한 다양한 대사 질환과 관련하여 신체 대사에 관여하는 다양한 조직 및 기관의 발달 및 성장의 주요 조절자입니다. 이에 대해서는 여기에서 논의됩니다.
비알코올성 지방간질환(NAFLD)은 만성 간질환의 가장 흔한 원인으로 단독 지방증으로 시작하여 비알코올성 지방간염(NASH), 지방 섬유증, 간경변으로 진행됩니다.
4.1. 당뇨병과 비만
여러 in vitro 및 in vivo 연구에서 Wnt 신호 전달 경로의 구성 요소가 α-세포 증식, 인슐린 분비 및 지질 대사에 관여하는 것으로 나타났습니다[141-143]. 더욱이 Wnt/β-catenin은 다음과 같은 장기적인 합병증과 관련이 있습니다. 제2형 당뇨병(T2DM) 및 신장병증[144,145]. T2DM은 가장 흔한 유형의 대사질환입니다[146].
인간을 대상으로 한 최근 게놈 차원의 연관성 연구 결과에 따르면 TCF7L2/TCF4가 T2DM에 대한 감수성 유전자로 확인되었으며 다양한 TCF7L 다형성이 T2DM 발병 위험이 상당히 높은 것과 연관되어 있습니다[147-149].
SecretedWnt6은 Fzd4 수용체를 통해 표준 경로를 활성화하여 당뇨병 관련 중심체 증폭에 기여합니다. Dkk1을 사용한 Wnt 신호전달 억제는 치료받지 않은 당뇨병 쥐와 비교하여 당뇨병 쥐에서 혈관신생을 유의하게 감소시켰습니다[151].
또한, Wnt 신호 전달 경로 구성 요소의 돌연변이가 당뇨병 환자에게 나타나는 진행성 안구 질환인 증식성 당뇨병성 망막증 입원환자에서 보고되었습니다[151]. Wnt 신호 단백질인 Fzd4, TSPAN12, NDP, Lrp5, Lrp6 및 -catenin도 인간과 동물 모델의 당뇨병성 망막증에서 증가했습니다[151,152].
뼈 발달 및 재형성에 대한 Wnt/-카테닌 신호 전달 경로의 잠재적 기능으로 인해 T2DM의 조절 장애로 인해 환자가 뼈 합병증에 더 취약해집니다. Lrp5/6에 결합하여 Wnt/-카테닌 경로를 길항하는 스클레로스틴은 골세포에서 SOST 유전자에 의해 발현되는 작은 단백질이며 대조군보다 T2DM 대상에서 더 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌습니다[153,154].
흥미롭게도, T2DM 환자는 스클레로스틴과 음의 상관관계가 있는 골 교체 마커 및 α-카테닌의 수준이 낮았으며, 이는 스클레로스틴이 표준 Wnt 신호 전달 경로를 억제하여 골 교체를 예방한다는 것을 시사합니다[153].
혈관 석회화는 T2DM 환자의 가장 흔한 합병증 중 하나입니다. miR-128-3p는 췌장 섬 내분비 세포 마커 ISL-1을 표적으로 하고 Wntpathway를 활성화하여 T2DM 쥐의 심혈관 석회화 및 인슐린 저항성을 가속화합니다[155 ].
miR{0}p의 상향 조절은 전사 수준에서 Wnt1, -catenin 및 GSK-3의 발현을 향상시켰으며, -catenin 및 GSK-3의 인산화도 증가시켰습니다[155].
Wnt/-카테닌 경로는 Wnt 길항제 Sfrp1을 억제하고 Wnt/카테닌 신호 전달을 활성화하여 당뇨병성 신장병증에서 신장 섬유증의 발생을 촉진하는 anothermicroRNA-miR-27a-에 의해 활성화됩니다[156]. 이러한 발견은 종합적으로 다음과 같은 사실을 나타냅니다. T2DM 및 관련 질병의 치료를 위한 유망한 표적으로 Wnt 신호 전달 경로.
Wnt/-카테닌 신호 전달 경로는 특히 비만 유발 조건에서 지방 조직의 지방 생성 및 지방 세포 대사에 중요한 역할을 합니다[157,158]. 죽상동맥경화증이 있는 1,004명의 사람들을 대상으로 한 코호트 연구에서는 Wnt5a의 발현이 지방 조직에서 증가하고, 인간 동맥벽의 수용체 Fzd2 및 Fzd5의 증가와 NADPH옥시다제의 활성화로 인한 혈관 산화 스트레스가 동시에 증가하는 것으로 나타났습니다[159].
표준 Wnt 신호 전달을 향상시키기 위해 Wnt 작용제 R-스폰딘(Rspos)에 대한 수용체 역할을 하는 Lgr4 돌연변이에 대한 동형접합성 마우스는 지방과다증이 감소하고 비만에 저항하는 것으로 나타났습니다[160].
이 생쥐는 백색 지방 조직에서 갈색 유사 지방세포의 에너지 소비를 동시에 증가시켜 비만에 대응하는 것으로 나타났습니다. 또한 Lgr4의 기능적 저주파 미스센스 변이체는 비만 위험 증가와 관련이 있습니다[160]. Adiponectin은 지방조직 유래 아디포카인(adipokine)으로 비만 시 그 수치가 감소한다[161,162].
소분자 아디포넥틴 수용체 작용제인 AdipoRon은 Rspo{1}}매개 표준 Wnt 신호 전달을 억제합니다[163]. AdipoRon은 원형질막의 유리 콜레스테롤 수치를 감소시키고 콜레스테롤을 리소좀으로 방향을 바꾸고 막 강성을 감소시킴으로써 막 순서를 조절하고 Wnt 신호 전달을 억제합니다[163].
따라서 순환 아디포넥틴 수준이 낮은 비만인 개체는 원형질막 강성이 증가하고 Wnt 신호 활성이 증가할 가능성이 있습니다.
4.2. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)
간은 포도당 대사 및 지방산 대사와 같은 대사 경로를 조절하는 데 중요한 기능을 가지고 있습니다. Wnt 신호 전달 경로는 지방산 대사를 조절하며, 표준 Wnt 신호 전달 경로의 후생적 활성화는 NAFLD라고 불리는 지방 대사 장애와 관련이 있습니다[165].
간에 지방이 축적되어 발생하는 다양한 질환으로 정의되는 NAFLD는 지방증으로 시작하여 NASH로 진행되고, 나아가 섬유증, 간섬유화 등 말기 간질환으로 진행되는 만성 간질환의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 간경변 및 간세포암종(HCC)[166].
NAFLD의 분자 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않습니다. Wnt 공동 수용체 Lrp6의 기능 상실 연구는 NAFLD와 관련이 있습니다. Lrp6R611C 돌연변이에 대해 동형접합인 마우스는 NAFLD와 관련된 지방간염 및 지방섬유증 특징을 모두 나타냅니다[167]. 동형접합체 Lrp6R611C 마우스의 손상된 Wnt 신호전달은 Wnt3a 투여로 효율적으로 치료되었습니다.
Lrp6 녹다운은 또한 비표준 Wnt 단백질 RhoA(Ras 상동체 계열 구성원 A) 및 ROCK2(Rho 관련 단백질 키나제)뿐만 아니라 이들의 인산화된 형태도 자극했습니다.
따라서 Lrp6 및 비표준 Wnt 경로는 NAFLD 및 NASH에 대한 중요한 치료 표적이 될 수 있습니다. Lrp6의 역할은 또 다른 연구에서도 평가되었으며, miR{3}}은 Lrp6 발현 및 Wnt-카테닌 신호 활성을 억제하고 중요한 지질 대사 효소의 발현을 향상시키는 것으로 나타났습니다[168].
이러한 결과는 원형질막에서 Wnt-카테닌 경로를 표적으로 삼는 것이 NAFLD 및 NASH에 대한 효율적인 치료 전략이 될 수 있음을 강력히 시사합니다. 인지질 지방산의 구성은 제2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군 또는 NAFLD 환자의 세포막을 변화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 169~172].
NAFLD와 NASH의 위험 요인은 물리화학적 특성을 변화시켜 원형질막의 리모델링을 유발합니다. 예를 들어, 환경 오염물질인 벤조[a]피렌과 간독성 에탄올에 동시 노출되면 간 세포의 원형질막에서 더 높은 지질 뗏목이 클러스터링되는 일반적인 막 질서가 유발되고 막 리모델링을 통해 생체 내 간독성이 유발됩니다[173].
더욱이 지질 축적과 대사 장애 진행을 담당하는 CD{0}}제거 수용체는 NASH가 있는 생쥐와 인간의 간세포 원형질막에 더 국한되어 있습니다[174]. 놀랍게도 CD36의 팔미토일화를 억제하면 NASH로부터 생쥐가 보호되었습니다. CD36의 소수성을 감소시키고 간세포 막에서의 위치를 감소시킴으로써[174,175]
NASH의 병인에도 관여하는 Toll-like 수용체 4(TLR4)의 발현은 NASH 환자의 정렬된 막 도메인에서 더 높은 것으로 밝혀졌으며, TLR4 길항제 스파스톨로닌 B는 이러한 도메인과 초기 간으로의 TLR4 수송을 약화시켰습니다. NASH의 쥐 모델에서의 염증 [176-178].
염증 자극에 대한 반응으로 신경세포 또는 교세포에서 TLR4와 Fzd9 및 Wnt3a의 공동 발현은 정렬된 막 도메인의 TLR4 수송이 지방간 질환에서 Wnt 신호 전달에 의해 제어될 수도 있다는 생각을 뒷받침합니다[179,180].
글루카곤 유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)도 마찬가지로 NASH 환자의 간 샘플에서 원형질막의 지질 뗏목/기저막 마이크로도메인에 위치하며 표준 Wnt 신호 전달 경로에 의해 전사적으로 활성화됩니다[181-183]. Wnt/-카테닌 경로는 또한 Nod 유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 염증복합체의 활성화를 촉진하는 것으로 나타났습니다[184].
놀랍게도 NLRP3 인플라마솜의 활성화는 NAFLD와 NASH에 기여했으며 간 성상세포의 팔미트산에 의해 더욱 강화되었습니다[185]. 콜레스테롤은 NASH 발병에 역할을 하는 또 다른 주요 요인인 것으로 보입니다.
간 콜레스테롤 항상성의 조절 장애는 NAFLD 및 NASH에서 간 유리 콜레스테롤(FC) 및 산화된 저밀도 지질단백질(oxLDL)의 축적을 유발합니다[186-188].
식물화학적 커큐민은 NASH 관련 간 섬유화의 주요 효과 세포인 간 성상 세포에서 표준 Wnt 신호 전달을 방해하여 렉틴 유사 oxLDL 수용체-1(LOX{2}})의 발현을 억제했습니다. .
콜레스테롤 세포내이입/유출 및 지질 방울 생성에서 Wnt 신호 전달의 자극 역할과 Wnt-수용체 복합체 형성에서 콜레스테롤의 중요성을 고려하면, NASH에 대한 추가 연구를 통해 간 세포 내 세포내이입/유출에서 Wnt 신호 전달 활성화의 잠재적인 역할을 밝혀낼 수 있을 것입니다. FC 수준 [15,186,190].
5. 결론
Wnt 신호 전달 경로는 발달, 항상성 및 재생에서 발생하는 많은 세포 사건에 필수적입니다. 원형질막은 신호 전달 경로를 활성화하는 Wnt-수용체 복합체 형성의 개시자로서 Wnt 신호 전달 조절에 필수적인 역할을 합니다. 신호 전달의 시작과 조절은 막의 내용과 구성에 크게 좌우됩니다.
뇌 장애 및 대사 질환을 포함한 병리학적 과정에서 막지질과 단백질의 구성에 변화가 발생합니다. Wnt 신호 전달 경로는 원형질막 도메인의 내용 및 구성과 관련하여 AD 및 PD에서 상대적으로 더 잘 특성화되었지만 SZ에는 이 문제에 관한 제한된 지식이 존재합니다.
따라서 형질막 구성과 관련하여 SZ에서 Wnt 신호 전달 경로의 역할을 명확히하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 원형질막 구성의 맥락에서 Wnt 신호 전달 경로의 분자 메커니즘을 이해하면 Wnt 신호 전달 경로가 조절되지 않는 질병에 대한 새로운 치료 전략 개발에 기여할 것입니다.
저자 기여: 개념화, GO; 원본 초안 준비, MK, YA 및 GO; 집필-검토 및 편집, GO, MK, YA 및 EI 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금: GO Lab은 EMBO 설치 보조금으로 자금을 지원받습니다. 이 작업은 터키 과학기술연구위원회(TUBITAK, 보조금 번호 217Z141)의 지원을 받았습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다. 자금 제공자는 원고 작성에 아무런 역할을 하지 않았습니다.
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