급성 신장 손상 및 만성 신장 질환에서 미토콘드리아 DNA 매개 염증
Mar 23, 2023
Lini Jin,1 Binfeng Yu,1 Ines Armando,2 및 Fei Han1
1 절강대학교 의과대학 제1부속병원 신장병센터, 절강대학교 신장병연구소, 중국 절강성 항저우 신장병 예방 및 제어 기술 핵심 연구소 2 의과대학, 의과대학, George Washington University, Washington, DC, USA 서신은 Fei Han에게 보내야 합니다. hanf8876@zju.edu.cn
2021년 3월 18일 접수; 2021년 6월 19일 승인, 2021년 6월 30일 게시됨
학술 편집자: Stephan Immenschuh
Copyright © 2021 리니진 외. 이것은 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스에 따라 배포되는 오픈 액세스 기사로, 원본 저작물을 적절하게 인용하는 경우 모든 매체에서 무제한 사용, 배포 및 복제를 허용합니다.
미토콘드리아의 무결성과 기능은 정상적인 신장 생리에 필수적입니다. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 그 이상이 호기성 호흡의 중단, 세포 기능 장애, 심지어 세포 사멸을 초래할 수 있기 때문에 최근 몇 년 동안 널리 우려되었습니다. 특히 비정상적인 mtDNA 복제 수(mtDNA-CN)는 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환의 발생과 관련이 있으며, 소변 mtDNA-CN은 임상 진단 및 신장 기능 평가를 위한 유망한 지표가 될 가능성을 보여줍니다. 몇 가지 증거는 mtDNA가 선천성 면역을 유발하여 신장 염증과 섬유증을 유발할 수 있음을 시사합니다. 메커니즘에서 mtDNA는 세포 스트레스 하에서 세포질로 방출될 수 있으며 TLR9(Toll-like receptor 9), STING(cytosolic cGAS-stimulator of interferon gene) 신호 전달, 인플라마좀 활성화를 포함한 여러 DNA 감지 메커니즘에 의해 인식될 수 있습니다. 하류 염증 캐스케이드를 중재합니다. 이 검토에서는 염증 반응을 매개하는 이러한 mtDNA 감지 경로의 특성과 급성 신장 손상, 비당뇨성 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환의 병인에서의 역할을 요약합니다. 또한, 우리는 이러한 신장 질환에 대한 새로운 치료 표적으로서 mtDNA 매개 염증 경로의 표적화를 강조합니다.
1. 소개
미토콘드리아는 거의 모든 진핵 세포에 나타나는 이중 막 결합 소기관입니다. 미토콘드리아는 아데노신 삼인산(ATP) 생산 외에도 열 생산, 산화환원 항상성, 칼슘 신호 전달, 세포 성장 및 사멸 경로, 항균 면역과 같은 여러 생리학적 과정에 참여합니다[1, 2]. 에너지를 제공하는 필수적인 역할을 고려할 때, 미토콘드리아의 완전성과 정상적인 기능은 특히 심장과 신장과 같이 많은 에너지를 필요로 하는 기관에서 세포의 정상적인 기능에 매우 중요합니다. 미토콘드리아가 손상되면 다양한 미토콘드리아 성분이 세포질 또는 세포외 환경으로 방출되고 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 인식되어 다운스트림 전 염증 반응을 촉진합니다[3, 4 ]. N-포르밀 펩타이드, ATP, 카디오리핀과 같은 많은 다른 미토콘드리아 구성요소가 미토콘드리아 DAMP로 작용할 수 있지만, 이 리뷰에서는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에 중점을 둡니다.
mtDNA는 조상 박테리아 게놈에서 파생되며 길이가 16.5kb인 이중 가닥 원형 구조를 가지고 있습니다. mtDNA의 복제 수는 세포 유형에 따라 100에서 10000까지 다양합니다[5]. 포유류 mtDNA는 4개의 산화적 인산화(OXPHOS) 복합체를 형성하는 13개의 단백질로 번역될 수 있는 11개의 메신저 RNA를 암호화합니다[6]. 미토콘드리아 항상성을 유지하기 위해 섬세한 품질 관리 시스템이 진화했지만 [2], mtDNA는 ROS가 생성되는 전자 전달 사슬에 가까운 세포 내 위치와 보호 히스톤의 부족으로 인해 핵 DNA에 비해 산화 손상에 특히 취약합니다. 미토콘드리아 게놈 손상 또는 돌연변이는 호기성 호흡 장애, 세포 기능 장애 및 심지어 세포 사멸로 이어질 수 있습니다.축적된 증거는 mtDNA가 많은 질병의 병인의 중심 허브 역할을 하는 선천적 면역 반응의 활성화에 기여할 수 있음을 시사합니다. [7].
그림 1: 염증성 캐스케이드를 매개하는 mtDNA 감지 경로의 개요. 세포 손상 또는 스트레스 조건에서 비정상적인 mtDNA가 미토콘드리아 밖으로 방출되고 선천적 면역 반응을 유도하는 세 가지 주요 센서에 의해 인식됩니다. 첫째, TLR9는 다운스트림 NF-κB를 촉진하는 엔도솜의 mtDNA에 결합하고 이에 의해 활성화되어 TNF- 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 상향 조절된 발현을 유도합니다. Cytosolic mtDNA는 또한 cGAS에 의해 인식되어 STING이 ER에서 Golgi 장치로 전이되어 TBK1-IRF3 활성화 및 유형 I IFN 발현이 증가합니다. 또한 잘못 국소화된 mtDNA는 NLRP3와 같은 PRR을 활성화하여 ASC 및 프로카스파제 1을 모집하여 인플라마솜을 형성하고 IL-1 및 IL-18을 성숙한 형태로 절단하는 데 기여합니다. ASC, caspase 모집 도메인을 포함하는 apoptosis 관련 speck-like 단백질의 어댑터 단백질; ATP, 아데노신 삼인산; cGAMP, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트; cGAS, 사이클릭 GAS; ER, 소포체; GTP, 구아노신 트리포스페이트; IFN, 인터페론; IRF3, IFN 조절 인자 3; mtDNA, 미토콘드리아 DNA; PRR, 패턴 인식 수용체; STING, 인터페론 유전자 자극제; TBK1, TANK 결합 키나아제 1; TLR9, 톨유사 수용체 9.
급성 신장 손상(AKI)은 신장 기능의 급속한 감소를 특징으로 하며, 이는 만성 신장 질환(CKD) 및 말기 신장 질환(ESRD)으로 진행될 수 있습니다. 높은 이환율과 사망률로 인해 전 세계적인 문제로 남아 있습니다[8, 9]. AKI의 주요 원인으로는 신장 허혈, 패혈증, 신독성 등이 있다.AKI와 CKD의 병인은 아직 불분명하지만, 장기간 또는 과도한 염증의 핵심 역할이 오랫동안 인식되어 왔습니다. 메커니즘에서 세뇨관 상피 세포 손상은 캐스케이드를 증폭시키기 위해 염증 매개체를 방출하는 신장에 있는 대식세포 및 침윤성 백혈구와 같은 상주 면역 세포를 활성화하여 염증 반응을 시작하는 데 중추적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다[10-13]. 더욱이, 최근 연구는 mtDNA 관련 염증 반응이 AKI의 병인 및 CKD의 진행에 연루되어 있음을 입증했습니다[14-16].
Cistanche deserticola 효능 - 신장 강화
신장 질환에 대한 Cistanche 제품을 보려면 여기를 클릭하십시오.
【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
이 검토에서는 비정상적인 mtDNA가 선천성 면역을 유발하는 방법과 신장 염증 및 AKI, 비당뇨병성 CKD 및 당뇨병성 신장병(DKD)을 비롯한 여러 신장 질환의 발병에서 그 역할에 대한 현재의 이해를 요약합니다. 또한, 우리는 이러한 장애에 대한 추정 치료 표적일 뿐만 아니라 새로운 지표로서 mtDNA의 잠재력을 강조했습니다.
2. mtDNA 감지 메커니즘
mtDNA는 미토콘드리아의 고유한 구성 요소이지만 그림 1과 같이 상대적으로 격리되어 있기 때문에 세포질에서 다른 메커니즘에 의해 선천 면역을 유발하는 것으로 인식될 수 있습니다. 감지 경로.
2.1. mtDNA 및 Toll-like Receptor 9(TLR9). Toll-like receptors(TLRs)는 PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)를 인식하고 선천적 면역 반응과 염증성 캐스케이드를 유발하는 데 필수적인 역할을 하는 고도로 보존된 PRR에 속합니다[17-19]. 그 중 TLR9는 박테리아 DNA, 특히 비메틸화 시토신-구아노신 디뉴클레오티드(CpG) DNA를 감지하여 선천 면역을 유발하는 데 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다[20, 21]. 기계적으로, 박테리아 CpG DNA에 대한 TLR9의 결합은 외래 박테리아의 엔도사이토시스(endocytosis)와 그에 따른 TLR9의 소포체에서 엔도사이틱 소포로의 전위에 의해 선행됩니다[19, 22, 23]. 박테리아 DNA에서 진화적으로 파생된 mtDNA는 이에 따라 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 유지하고 TLR9 경로를 병렬 방식으로 활성화하는 능력을 유지합니다[24].
mtDNA와 TLR9 사이의 상호작용은 급성 심근 경색[25], 간세포 암종[26, 27], 비알코올성 지방간염[28, 29] 및 무균 폐 손상과 같은 다양한 장애의 발달에 관여하는 것으로 나타났습니다. [30, 31]. 일반적으로 잘못 배치된 mtDNA는 TLR9 신호 및 하류 골수 분화 인자 88(MyD88)을 활성화하여 핵 인자-(NF-) κB 및 종양 괴사 인자 및 인터루킨 6과 같은 기타 전염증 인자의 발현을 상향 조절하여 염증을 증폭시키고 과장된 세포 손상 [31]. 또한 순환하는 mtDNA는 다형핵 호중구에서 TLR9를 자극한 다음 p38-MAPK 경로를 촉진하고 호중구 분비에 기여하는 것으로 보고되었습니다[4].
2.2. mtDNA 및 cGAS-STING 신호 경로. 지난 몇 년 동안 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-(GMP-) 아데노신 모노포스페이트(AMP)(cGAS)는 포유류 세포에서 I형 인터페론(IFN) 신호를 유도할 수 있는 중요한 세포질 DNA 센서로 확인되었습니다. 세포 스트레스나 세포 손상 조건에서 핵이나 미토콘드리아의 자기 DNA가 세포질로 누출되어 cGAS를 민감하게 만들 수 있으며, 이는 ATP와 GTP를 인터페론 유전자의 자극제의 활성화를 매개하는 두 번째 메신저인 cyclic GAMP로 변환합니다. 찌르기). 그 후, 소포체 막에서 골지체로 자극된 STING 트래픽은 IκB 키나아제-(IKK-) 관련 키나아제 TANK-결합 키나아제 1(TBK1)과 상호 작용하여 IRF3(IFN 조절 인자 3)을 인산화하여 I형 인터페론을 유도합니다. 표현 [32–35]. cGAS-STING 신호 전달 경로는 다양한 병원체에 의해 유발되는 여러 전염병에서 DNA 감지 및 면역 방어의 우세한 경로로 광범위하게 인식되었습니다.또한 cGAS는 항원제시세포나 종양세포의 세포질 DNA를 감지해 항종양 면역반응을 촉발할 수 있어 항종양 방어의 1차 방어선 역할을 한다. 세포 노화, 자가 면역 질환 및 심부전은 또한 자기 DNA 매개 cGAS-STING 활성화와 관련이 있습니다.[36, 37].
세포질 mtDNA는 cGAS-STING 경로 활성화의 주요 원인 중 하나입니다. 현재까지 Bak/Bax 의존성 미토콘드리아 외막 투과성(MOMP)이 mtDNA의 방출을 시작하여 cGAS-STING 매개 DNA 감지 경로에 기여한다는 것이 널리 받아들여졌습니다. 2018년 호주의 한 그룹은 살아있는 세포 격자 광시트 현미경을 사용하여 외막에 Bak/Bax 기공이 형성되어 미토콘드리아 게놈을 운반하는 내부 미토콘드리아 막이 세포질로 돌출되는 것을 발견했습니다[38]. 나중에 초고해상도 이미징을 사용하는 영국의 한 그룹은 세포 사멸 동안 미토콘드리아 내부 막 투과성화(MIMP)가 MOMP 후에 발생하여 mtDNA efflfflfflux를 허용한다는 것을 보여주었습니다[39]. 한편, 최근 연구에 따르면 비세포사멸 세포에서는 전압 의존성 음이온 채널(VDAC) 올리고머에 의해 형성된 미토콘드리아 외막(MOM)의 구멍을 통해 작은 mtDNA 조각이 방출되는 것으로 나타났습니다. 적당한 산화 스트레스 하에서 mtDNA의 음전하 백본은 VDAC1의 양전하 N-말단 도메인과 직접 상호작용하여 VDAC1 올리고머화를 촉진하고 mtDNA 방출을 증가시켜 IFN 신호 반응을 유도하고 자가면역 질환의 발병에 기여합니다[40, 41 ]. 또한, Tigano et al. mtDSBs(mtDNA double-strand break)는 Bak 및 Bax에 의해 형성된 탈장이 미토콘드리아 RNA를 세포질로 방출하고 RIG-I-MAVS 신호 전달 경로를 활성화하는 새로운 내재적 면역 감시 메커니즘을 통해 I형 IFN 반응을 유발한다고 설명했습니다[42].
미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM)는 mtDNA의 전사 및 복제에 필요한 필수 단백질입니다. 일반적으로 TFAM은 mtDNA 및 기타 단백질과 함께 뉴클레오이드를 구성하고 구조, 풍부도 및 분리를 조절합니다. Westet al. TFAM 결핍은 미토콘드리아 스트레스를 촉진하고 비정상적인 mtDNA 패키징을 유발할 수 있으며, 이는 세포질로 방출된 다음 항바이러스 신호를 유도하기 위해 cGAS-STING을 유발합니다[43].
Cistanche deserticola 엄마—강화 신장
（실험 연구에 따르면 "사막 인삼"Cistanche deserticola 추출물은 신장 관상 세포를 보호하고 신장 간질 병변을 예방하며 신부전 속도를 늦추고 만성 신부전 환자의 이차 세균 감염을 효과적으로 예방할 수 있습니다. 만성 및 급성 신장 질환 모두에 치료 효과가 있습니다.）
2.3. mtDNA 및 Inflammasome. Inflammasome은 다중 단백질 복합체이며 caspase 활동, 선천성 면역 및 세포 사멸에서 근본적인 역할로 잘 알려져 있습니다. 표준 인플라마솜은 카스파제 모집 도메인(CARD)(ASC)과 프로카파제 1을 포함하는 세포사멸 관련 반점 유사 단백질의 어댑터 단백질인 PRR로 구성됩니다. PAMP 또는 DAMP에 의해 활성화되면 PRR은 성숙을 촉진하는 카스파제 1을 조립 및 활성화합니다. 전 염증성 사이토카인 IL-18 및 IL-1 뿐만 아니라 가스트린 D(GSDMD)의 절단으로 조절된 괴사의 염증 형태인 파이롭토시스를 유발합니다[44, 45]. Nucleotide-binding oligomerization domain- (NOD-) like receptor (NLR) 및 melanoma 2- (AIM2-) like receptors (ALR)에 없는 것은 inflammasome을 형성하는 15개의 PRR 중 2개입니다. 특히, NLRP3 inflammasome과 AIM2 inflammasome은 mtDNA 신호전달과 자주 연관되어 왔습니다.
NLRP3 inflammasome은 다양한 감염에 대한 선천적 면역 방어의 상당 부분을 구성하고 여러 염증성 질환의 병태생리학에 참여합니다[46, 47]. mtDNA의 누출[48, 49]과 K 플러스 efflfflfflux[50] 및 미토콘드리아 ROS 생산[51]과 같은 다른 자극은 NLRP3 인플라마좀 캐스케이드를 유발하기에 충분합니다. 구체적으로, 세포질 mtDNA는 산화된 형태로 NLRP3 인플라마좀에 결합하고 이를 활성화합니다[48]. 추가 증거는 또한 mtDNA가 NLRP3 인플라마좀 의존 방식으로 미토콘드리아 밖으로 방출된다는 것을 시사합니다[52]. 따라서 mtDNA 방출과 NLRP3 인플라마좀 활성화 사이의 양성 피드백은 염증 과정을 강화하고 조직 손상을 강화할 수 있습니다.
AIM2는 단일 가닥 DNA 또는 RNA가 아닌 이중 가닥 DNA(dsDNA)를 감지하고 인플라마좀 조립 및 활성화를 유도합니다. 방사선 조사 또는 화학 요법으로 유발된 DNA 손상에서 파생된 내인성 dsDNA는 AIM2 inflammasome [53-56]에 의해 매개되는 세포 사멸과 관련이 있습니다. 세포내 세포질 "self-DNA" 외에도 엑소좀 분비 및 순환계 무세포 mtDNA도 AIM2 인플라마좀 매개 염증에 기여하는 것으로 제안됩니다[57].
2.4. 다른 mtDNA 감지 경로 간의 상호 작용. cGAS-STING 경로와 inflammasome 활성화는 급성 폐 손상[58] 및 연령 관련 간 허혈-재관류 손상(IRI)[59]과 같은 여러 세트에서 연관되는 것으로 나타났습니다. 일반적으로, 자극된 cGAS-STING 축은 I형 IFN 신호[60, 61] 또는 STING의 리소좀으로의 전좌 및 후속 리소좀 파열[62]에 의해 유도된 K 플러스 efflfflfflux를 통해 인플라마좀 조립 및 활성화를 시작합니다. LPS로 유도된 심근병증에서 STING-인산화 IRF3는 핵으로 이동하고 NLRP3의 발현을 증가시켜 인플라마좀 활성화의 프라이밍 신호를 제공합니다[63]. 그러나 cGAS-STING 경로를 억제하기 위해 inflammasome의 활성화가 제안되었습니다[64]. Wang et al. DNA 바이러스 감염에 대한 반응으로 정식 또는 비정규 inflammasome 활성화가 caspase-1 또는 caspase-4, caspase-5 및 caspase-11- 의존적 cGAS 절단을 유도하고 IFN 생산[65]. 또한 Banerjee et al. AIM2 inflammasome-activated GSDMD는 세포막에 기공을 형성하고 K plus efflfflfflux를 유도하여 세포 내 K plus의 감소를 일으켜 cGAS의 DNA 결합 능력과 효소 활성을 약화시키는 것으로 나타났습니다[66]. 그럼에도 불구하고 inflammasome 활성화 및 pyroptosis의 산물인 IL-1는 mtDNA 방출을 유도하고 RNA 바이러스 감염으로부터 세포를 보호하는 cGAS-STING 신호를 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다[67]. 따라서 cGAS-STING 경로와 인플라마솜 활성화 사이의 복잡한 긍정적 및 부정적 관계는 파악하기 어렵고 추가 조사가 필요합니다.
TLR9- 매개 NLRP3 inflammasome 활성화는 여러 질병 모델에서 설명되었습니다[68-70]. 그러나 이러한 상호 관계의 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 게다가, DNA 감지 cGAS-STING 및 TLR9 신호 경로는 선천적 면역 반응에서 상승적으로 작용하는 제한된 연구에서 제안되었습니다[71, 72].
표 1: 무세포 순환 및 비뇨기 mtDNA의 변경 및 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환과의 상관 관계.
참고: AKI, 급성 신장 손상; CKD, 만성 신장 질환; DKD, 당뇨성 신장 질환; eGFR, 예상 사구체 여과율.
3. mtDNA와 신장 질환
3.1. mtDNA 및 AKI.정상적인 신장 기능을 위한 미토콘드리아의 완전성과 기능의 중요성은 보편적으로 확립되었습니다. 미토콘드리아 기능의 주요 지표로서 mtDNA 복제수(mtDNA-CN) 이상은 표 1과 같이 동물 모델과 임상 시험 모두에서 AKI가 발생하는 동안 자주 관찰되었습니다. LPS 유발 신장 손상의 마우스 모델에서 전체 세포 용해물의 mtDNA-CN은 감소한 반면[73], 세포질 추출물의 mtDNA-CN은 증가했습니다[15]. 이는 아마도 세포 스트레스 하에서 mtDNA 복제가 제한되었지만 기존 mtDNA가 미토콘드리아에서 세포질로 계속 방출되었음을 나타냅니다. 순환하는 mtDNA-CN 분석 결과 혈장 내 mtDNA 농도가 마우스의 양측 요관 폐쇄(BUO) 및 허혈-재관류 모델에서 유의하게 증가하지는 않았지만 증가하는 경향이 있는 것으로 나타났습니다[16]. 순환하는 mtDNA-CN과 비교할 때, 소변 mtDNA-(UmtDNA-) CN은 접근성, 신장 기능과의 상관 관계 및 신장 예후에 대한 예측 가치로 인해 AKI의 이상적인 지표로서 더 큰 잠재력을 가지고 있습니다[74-76]. 전신 염증 반응 증후군(SIRS)에 대한 환자-대조군 연구에서 순환하는 mtDNA의 증가는 신장 기능과 관련이 없는 반면 UmtDNA의 수준은 AKI의 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 또한 관형 상피 세포가 mtDNA 개입에 대한 반응으로 전염증성 사이토카인을 발현한다는 것을 입증했습니다[77].
비정상적인 mtDNA가 신장 염증과 AKI의 발병에 기여하는지 여부와 그 방법을 평가하기 위해 여러 연구가 수행되었습니다. 2008년 초, Yasuda et al. 선택적 억제제 H154에 의한 TLR9 결핍 또는 TLR9 억제는 생존율 증가, 신장 기능 개선, 염증성 사이토카인 방출 및 비장 세포사멸 감소로 입증된 바와 같이 패혈성 AKI로부터 마우스를 보호한다는 것을 보여주었습니다[78]. 2016년에 같은 그룹은 외인성 미토콘드리아 잔해를 정맥 주사한 마우스에서 신장 손상, 미토콘드리아 손상 및 사이토카인 생산이 나타남을 발견했으며, 이는 Tlr9 KO 마우스에서 또는 DNase로 전처리하여 역전되었습니다[14]. 그들의 결과는 mtDNA가 TLR9 활성화를 촉진하고 패혈성 AKI에 기여한다는 것을 시사했습니다. 그러나 생쥐에서 전체적인 Tlr9 결실은 허혈성 신장 손상에 보호 효과가 없는 반면[79, 80], 신장 근위 세뇨관 특이 결핍 또는 TLR9의 억제는 신장 허혈 후 신장 손상 및 기능 장애를 상당히 개선했습니다[81, 82]. 다른 결과는 추가 조사가 필요한 특정 세포 유형에 따라 TLR9의 다양한 기능을 의미합니다. 시스플라틴 유도 AKI에서 cGAS 및 STING의 발현이 향상되고 다운스트림 TBK1 및 p65의 인산화 증가와 STING이 골지체로 전위됩니다. 녹아웃 마우스를 이용한 STING 고갈 및 C-176에 의한 STING의 약리학적 억제는 모두 염증 반응을 완화하고 신장 기능 장애를 개선했습니다. 그러나 IRF3 및 I형 IFN을 포함한 고전적인 다운스트림 분자는 변경되지 않았으므로 더 명확히 해야 합니다[15]. 또한 미토콘드리아 손상과 NLRP3 inflammasome 활성화는 조영제로 인한 AKI 모델에서 설명되었습니다. PINK1-파킨 경로 매개 mitophagy의 억제는 인간 신장 근위 세뇨관 세포주(HK2 세포)에서 mt-ROS 및 NLRP3 인플라마좀 활성화의 생성을 강화했습니다.이는 미토콘드리아 표적 항산화제인 MitoTEMPO의 투여에 의해 약화될 수 있습니다. 그러나 이 실험 설정에서는 mtDNA가 아닌 산화된 핵 DNA만 분석되었습니다.g [83].
3.2. mtDNA 및 비당뇨병성 CKD. 증가하는 증거는 mtDNA-CN이 CKD의 진행과 밀접한 관련이 있음을 시사합니다(표 1). 감소된 mtDNA 함량은 일반적으로 사용되는 CKD 모델인 부분적으로 신절제된 쥐의 신장 피질에서 관찰되었습니다[84]. ARIC(Atherosclerosis Risk in Communities) 연구는 버피 코트에서 mtDNACN 수치가 높을수록 당뇨병 및 고혈압과 같은 전통적인 위험 요소와 독립적으로 CKD 발생률 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다[85]. 일치하게, 4812명의 CKD 환자를 대상으로 한 최근 코호트 연구는 전혈에서 감소된 mtDNA-CN이 모든 원인으로 인한 사망률 및 감염 관련 사망 증가와 관련이 있음을 입증했습니다[86]. 혈액 세포에서 mtDNA-CN 수준은 CKD의 발생 및 예후와 음의 상관관계가 있는 반면, 무세포 순환 mtDNA-CN은 신장 손상과 양의 상관관계가 있는 경향이 있습니다[16]. 주목할 점은 무세포 순환 mtDNA도 건강한 개인에게서 많이 검출된다는 것입니다[87]. 기본적으로 무세포 순환 mtDNA의 역할은 mtDNA의 양 이외의 품질이 거의 평가되지 않고 산화, 단편화 및 파손과 같은 mtDNA의 손상이 DAMP로 작용하는 더 직접적인 트리거일 수 있기 때문에 잘 이해되지 않습니다. 또한 건강한 사람에 비해 고혈압 환자에서 UmtDNA의 상승이 검출되었으며, 이러한 상승은 신장 손상의 지표와 관련이 있습니다[88]. 종적 연구에서 131명의 CKD 환자에 대한 분석은 기준선에서 낮은 UmtDNA가 6개월에서 유리한 신장 결과와 관련이 있음을 보여주었습니다[89]. 유사하게, 32명의 비당뇨병 CKD 환자를 대상으로 한 관찰 연구는 UmtDNA의 수준이 신기능 감소율과 상관관계가 있고 혈청 크레아티닌 배가의 위험 또는 투석의 필요성을 예측한다는 것을 보여주었습니다[90]. 그러나 102명의 비당뇨병 CKD 환자로 구성된 더 큰 코호트에서는 UmtDNA 수준이 기준선 eGFR, 단백뇨 및 병리학적 손상과 관련이 있었지만 UmtDNA 수준과 eGFR 감소율 사이에는 유의한 상관관계가 없었습니다[91]. 이러한 결과를 바탕으로 UmtDNA가 CKD 진행의 신뢰할 수 있는 지표 역할을 할 수 있는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다.
Desert living cistanche - 토니파잉 신장
（실험 연구에 따르면 Cistanche deserticola의 다양한 구성 요소는 신체의 에너지 공장인 미토콘드리아의 기능을 직접 향상시키는 충분한 신장력으로 신장을 효과적으로 조절하고 보충할 수 있으며, 지속적으로 에너지를 생성하고, 신체를 흥분 상태로 유지하고, 내한성 및 피로 감소.)
mtDNA의 이상은 또한 신장 염증 및 섬유증을 유발하고 CKD 진행을 촉진할 수 있습니다. TFAM 관련 미토콘드리아 기능 장애는 시스플라틴 유발 AKI[92], CKD[93], 신장 낭포성 질환[94]을 비롯한 다양한 신장 질환의 발병에 관여합니다. Chung et al. 신장 세뇨관 세포에서 Tfam의 조건부 녹아웃이 있는 마우스는 6주에 mtDNA 고갈 및 생체 에너지 장애가 나타나고 12주에 신장 섬유증, 면역 세포 침윤 및 질소혈증이 나타남을 입증했습니다. 기계적으로, TFAM 결핍은 mtDNA의 잘못된 패키징 및 세포질로의 누출을 유발하여 cGAS-STING 경로의 활성화 및 CKD 진행에서 신장 섬유증 및 염증의 기초가 되는 다운스트림 NF-κB의 상향 조절을 초래합니다[93].
미토콘드리아 기능 장애와 그에 따른 NLRP3 인플라마좀 활성화는 알부민 과부하 마우스 모델과 알도스테론 처리된 인간 세뇨관 상피 세포에서 신장 세뇨관 손상 및 세뇨관 간질 섬유증과 관련이 있습니다[95, 96]. 신장 절제술 및 일측 요관 폐쇄(UUO)의 CKD 모델에서 Nlrp3 녹아웃은 미토콘드리아 형태 이상 및 mtDNA-CN 감소를 개선하여 신장 섬유증을 약화시켰습니다[97, 98]. 유사하게 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP) 억제제인 사이클로스포린 A(CSA)의 투여도 미토콘드리아 손상과 NLRP3 인플라마좀 활성화를 약화시켰습니다[95]. 초기 연구에서는 mtDNA 단편이 mPTP를 통해 세포질로 방출될 수 있고 CsA가 기공 개방과 후속 mtDNA 방출을 방지한다는 것을 입증했습니다[99, 100].종합하면, 이러한 발견은 세포질 mtDNA가 NLRP3 inflammasome의 활성화를 통해 CKD 진행에 기여한다는 것을 시사합니다.
3.3. mtDNA 및 당뇨병성 신장병(DKD). DKD는 전 세계적으로 CKD 및 ESRD의 주요 원인입니다. DKD 환자는 심혈관 질환, 감염 및 사망에 취약합니다[101]. 그럼에도 불구하고 DKD의 발병기전은 아직 파악하기 어렵습니다. 당뇨병성 망막병증[102], 당뇨병성 말초 신경병증[103], 피부 상태[104]와 같은 신장 이외의 다른 기관에서의 당뇨병 합병증은 미토콘드리아 기능 장애 및 mtDNA 변화와 관련이 있습니다. 산화 스트레스와 mtDNA 손상의 관련성은 DKD 발병의 핵심 요소로 점차 인식되고 있습니다. 약 20년 전, 증가된 8-OHdG 발현과 그에 따른 mtDNA 결실[105, 106]에 의해 입증된 바와 같이 당뇨병성 신병증(DN)과 관련된 고혈당증 유발 산화성 mtDNA 손상이 발견되었습니다. 가스 크로마토그래피-질량 분석법을 사용하여 Sharma et al. 건강한 개인과 비교하여 DKD 환자에서 차등적으로 발현된 대부분의 소변 대사산물이 미토콘드리아 기능과 관련이 있음을 발견했습니다. 신장내 mtDNA 수준을 반영하는 소변 엑소좀의 감소된 mtDNA는 DKD에서 미토콘드리아 손상을 추가로 확인했습니다[107]. 더욱이, 소변 상층액의 mtDNA 수치는 신장내 mtDNA 수치와 음의 상관관계가 있었고 병리학적으로 DN으로 진단된 환자에서 간질 섬유증의 중증도에 대한 잠재적 지표 역할을 할 수 있습니다[108]. 그러나 DKD 환자에서 말초 혈액 mtDNA의 변경은 논란의 여지가 있습니다. 초기 연구에서는 신증이 없는 환자와 건강한 대조군에 비해 신증이 있는 -2형 당뇨병 환자에서 말초 혈액 mtDNA-CN이 증가한 것을 발견했지만[109], 최근 또 다른 결과는 말초 혈액 mtDNA-CN이 낮은 것으로 나타났습니다 DN 환자에서 [110]. 따라서 DKD 환자의 말초 혈액에서 mtDNA 변화의 중요성을 결정하기 위해서는 대규모의 장기 연구가 여전히 필요합니다.
높은 포도당은 쥐의 내피 세포와 족세포에서 세포내 mtDNA를 하향 조절하고 mtDNA를 순환계로 방출하는 것을 촉진하여 신장을 통해 걸러내고 만성 신장 염증을 유발했습니다[111]. 그러나 높은 포도당으로 처리된 인간 메산지움 세포는 증가된 세포 mtDNA 함량, ROS 축적 및 증가된 미토콘드리아 단편화를 보였다[112]. 그 후 과도한 ROS는 mtDNA 손상을 유발하고 NF-κB 및 MYD88의 발현 증가로 입증된 바와 같이 TLR9 경로를 활성화했습니다[113]. 또한 변화된 mtDNA 함량과 mtDNA 손상이 생물 에너지 기능 장애보다 일찍 발생했다고 제안되었습니다.이러한 결과는 메산지움 세포의 mtDNA 변화가 DKD 발병에 기여할 수 있음을 나타냅니다..
4. 치료 목표 및 향후 전망
mt-ROS 소거, 미토콘드리아 생물발생, 미토파지, mtDNA 복구를 포함한 일련의 세포내 메커니즘은 미토콘드리아 항상성을 유지하기 위해 상승적으로 작용하는 미토콘드리아 품질 관리 시스템 중 하나입니다[2]. 염증 반응을 매개하는 mtDNA 감지 경로의 일반적인 프라이밍 단계는 mtDNA 손상 또는 방출이기 때문에 mtDNA 또는 미토콘드리아에 특정한 보호 전략이 표 2에 표시된 것처럼 신장 손상 치료에 선호되는 선택이 될 수 있다는 이론을 세울 수 있습니다. 첫째, 미토퀴놀 메실레이트(MitoQ), SS-31 또는 플라스토퀴놀 데실 로다민 19(SkQR1)와 같은 다중 미토콘드리아 표적 항산화제는 ROS 축적 및 신장 손상을 효과적으로 약화시키고 신장 기능 회복을 촉진하는 것으로 나타났습니다[114- 117]. IR 유발 AKI에서 미토콘드리아 슈퍼옥사이드의 특정 스캐빈저인 MitoTEMPO의 투여는 과도한 mt-ROS로 인한 TFAM 전사 감소 및 mtDNA 고갈을 부분적으로 구제함으로써 미토콘드리아 손상 및 염증을 완화했습니다[118].또한, 미토콘드리아 KATP 채널 개방제인 디아족사이드로 치료하면 ROS 축적과 mtDNA 산화가 감소하여 신장 허혈성 손상이 완화되는 것으로 밝혀졌습니다.[119].
미토콘드리아는 미토파지에 의해 오래되거나 손상된 것을 제거하고 미토콘드리아 생물 발생에 의해 새롭고 기능적인 미토콘드리아를 생성함으로써 지속적으로 재생됩니다. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator(PGC-1)는 미토콘드리아 생물 발생의 마스터 조절자이며 신장에서 많이 발현되어 다양한 신장 질환에 대한 잠재적인 치료 표적이 됩니다[120, 121]. 특정 2- 아드레날린 작용제인 포르모테롤로 치료하면 미토콘드리아 생물 발생을 자극하고 마우스에서 IR 유도된 AKI 후 PGC1-의 상향 조절을 통해 신장 기능 회복을 촉진했습니다[122].또한, 5-하이드록시트립타민 1F(5-HT1F) 수용체의 효능 작용은 PGC1- 전사 수준을 증가시키고 AKI에 의해 변경된 미토콘드리아 단백질 및 mtDNA-CN의 발현을 복원했습니다.[123, 124].
수퍼맨 허브 시스탄체 - 토니파잉 키드니
그러나 mtDNA를 직접 표적으로 하는 치료법은 여전히 부족합니다[125, 126]. 핵 DNA에 비해 mtDNA의 제한된 자가 복구 능력에도 불구하고 염기 절단 복구, DNA 파손 복구, 불일치 복구 및 상동 재조합(HR)을 포함하여 여러 mtDNA 복구 메커니즘이 이미 결정되었습니다[127, 128]. . 신장에서 중합효소 및 TWNK와 같은 mtDNA 유지와 관련된 일부 핵심 분자도 확인되었습니다[129, 130]. 또한, mtDNA 복구 단백질인 8-hydroxylamine DNA glycosylase(OGG1)는 패혈성 AKI가 있는 쥐의 신장에서 증가했습니다[131]. 게다가, 미스매치 mtDNA 복구를 매개하는 Y-box binding protein 1(YBX1)은 CKD 및 DKD 환자와 UUO 마우스 모델의 신장에서 상향조절되었습니다[132]. 또한, 류마티스 관절염에 대한 최근 연구에서는 미토콘드리아에 위치한 DNA 복구 뉴클레아제인 MRE11A의 억제가 mtDNA 산화 및 전좌를 일으켜 inflammasome 조립 및 조직 염증을 유발했으며, 이는 MRE11A 과발현에 의해 역전된 것으로 나타났습니다[133]. 그러나 mtDNA 복구 단백질에 대한 개입이 AKI 및 CKD의 진행에 차이를 만들 수 있는지 여부는 아직 조사되지 않았습니다. 게다가,mtDNA의 방출을 억제하는 것은 Bak/Bax 의존성 MOMP, VDAC 올리고머 형성 기공 및 mPTP를 포함하여 이미 밝혀진 메커니즘을 고려하여 다운스트림 염증을 억제하는 또 다른 옵션인 것으로 보입니다.
mtDNA-CN의 검출 기술은 또 다른 주목할만한 문제입니다. 지금까지 mtDNA-CN을 측정하기 위해 가장 널리 사용되는 방법은 미토콘드리아 유전자의 복제 수와 핵 유전자의 복제 수의 비율을 계산하는 qPCR(quantitative polymerase chain reaction)이다[134]. mtDNA-CN 측정을 위한 qPCR의 한계는 상대 카피 수만 정량화할 수 있다는 것입니다. 최근 dPCR(digital PCR)은 절대 mtDNACN을 정량화하는 새로운 방법으로 등장했습니다[90, 91]. 플라스미드 정규화 PCR 기반 분석 및 DNA 마이크로어레이와 같은 다른 방법도 mtDNA-CN을 추정하기 위해 시도되었습니다[85, 86]. 그러므로,mtDNA-CN 측정의 높은 정확도와 편의성을 위해서는 앞으로 더 많은 기술 발전이 필요합니다..
중국 허브 cistanche-T오니파잉기드니
결론적으로 미토콘드리아 기능장애와 mtDNA 이상은 AKI 및 CKD와 관련이 있으며 mtDNA-CN은 신장 손상 평가 및 신장 예후 예측을 위한 잠재적인 바이오마커가 될 수 있습니다. 또한 mtDNA가 세포질로 누출되면 TLR9, cGAS-STING 및 NLRP3/AIM2 인플라마좀 신호를 비롯한 여러 DNA 감지 메커니즘과 이러한 경로 간의 상호 작용을 통해 선천성 면역을 유발할 수 있으며, AKI, 비당뇨병성 CKD 및 DKD의 병인. 에프또한, 미토콘드리아 표적 항산화제, STING 또는 TLR9 억제제 사용, 미토콘드리아 생물 발생 또는 mtDNA 분해 강화, mtDNA 방출 감소를 포함하여 mtDNA 감지 경로 매개 염증을 표적으로 하는 전략은 이러한 신장 질환에 대한 유망한 치료법이 될 수 있습니다.
참조
[1] DL Galvan, NH Green 및 FR Danesh, "만성 신장 질환에서 미토콘드리아 기능 장애의 특징", Kidney International, vol. 92, 아니. 5, pp. 1051–1057, 2017.
[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam 및 Z. Dong, "신장 손상 및 복구의 미토콘드리아 품질 관리", Nature Reviews Nephrology, vol. 17, 아니. 5, pp. 299–318, 2021.
[3] AP West, GS Shadel 및 S. Ghosh, "선천적 면역 반응의 미토콘드리아", Nature Reviews Immunology, vol. 11, 아니. 6, pp. 389–402, 2011.
[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen 등, "순환하는 미토콘드리아 DAMP는 손상에 염증 반응을 일으킵니다." Nature, vol. 464, 아니. 7285, pp. 104–107, 2010.
[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort 및 EA Shoubridge, "포유류 생식력1에서 미토콘드리아 DNA 복제 수의 역할", 재생산 생물학, vol. 83, 아니. 1, 52~62페이지, 2010.
[6] DC 월리스, "미토콘드리아 유전 의학", Nature Genetics, vol. 50, 아니. 12, pp. 1642–1649, 2018.
[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson 및 A. Tarkowski, "내생적으로 산화된 미토콘드리아 DNA는 생체 내 및 시험관 내 염증 반응을 유도합니다." Journal of Leukocyte Biology, vol. 75, 아니. 6, pp. 995–1000, 2004.
[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz 등, "급성 신장 손상: 증가하는 글로벌 우려", Lancet, vol. 382, 아니오. 9887, pp. 170–179, 2013.
[9] Acute Disease Quality Initiative Workgroup 16, LS Chawla, R. Bellomo, et al., "급성 신장 질환 및 신장 회복: 급성 질환 품질 이니셔티브(ADQI) 16 작업 그룹의 합의 보고서", Nature Reviews를 대신하여 . 신장학, vol. 13, 아니오. 4, pp. 241–257, 2017.
[10] JM Thurman, "신장 허혈/재관류 후 염증 유발", Clinical Immunology, vol. 123, 아니. 1, 7~13페이지, 2007.
[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar 및 AK Bidani, "급성 신장 손상: 만성 신장 질환 진행을 위한 발판", American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 298, 아니오. 5, pp. F1078–F1094, 2010.
[12] DP Basile, MD Anderson 및 TA Sutton, "급성 신장 손상의 병태생리학" 종합 생리학, vol. 2, 아니오. 2, pp. 1303–1353, 2012.
[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani 및 E. Lazzeri, "급성 신장 손상에서 만성 신장 질환으로의 전환에 대한 분자 메커니즘: 업데이트된 보기", 국제 분자 과학 저널, vol. 20, 아니. 19, p. 4941, 2019.
[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki 및 H. Yasuda, "Toll-like receptor 9를 통한 패혈성 AKI에서 미토콘드리아 DNA의 역할", Journal of the American Society of 신장학, vol. 27, 아니. 7, pp. 2009–2020, 2016.
[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi 등, "미토콘드리아 손상은 급성 신장 손상에서 cGAS-STING 신호를 통해 염증을 유발합니다." Cell Reports, vol. 29, 아니. 5, pp. 1261–1273.e6, 2019, e6.
[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná 등, "급성 신장 손상에서 세포외 DNA의 혈장 농도", Diagnostics, vol. 10, 아니. 3, p. 152, 2020.
[17] K. Takeda, T. Kaisho 및 S. Akira, "Toll-Like Receptors," Annual Review of Immunology, vol. 21, 아니. 1, pp. 335–376, 2003.
[18] HJ Anders, B. Banas 및 D. Schlondorffff, "신호 위험: 신장 질환에서 Toll-like 수용체 및 잠재적 역할" Journal of the American Society of Nephrology, vol. 15, 아니. 4, pp. 854–867, 2004.
[19] O. Majer, B. Liu 및 GM Barton, "핵산 감지 TLR: 인신매매 및 규제," Current Opinion in Immunology, vol. 44, 26~33쪽, 2017.
[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai 등, "A Toll-유사 수용체는 박테리아 DNA를 인식합니다." Nature, vol. 408, 아니오. 6813, pp. 740–745, 2000.
[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, 등, "Cutting edge: role of Toll-like receptor 9 in CpG DNA-induced activation of human cells," Journal of Immunology, vol. 167, 아니. 7, pp. 3555–3558, 2001.
[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak 및 DM Segal, "TLR9는 자극 전에 소포체에 국한됩니다." Journal of Immunology, vol. 173, 아니. 2, pp. 1179–1183, 2004.
[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin, et al., "리소좀에서 ER에서 CpG DNA로 전위한 후 TLR9 신호", Nature Immunology, vol. 5, 아니오. 2, pp. 190–198, 2004.
[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton 및 S. Karlin, "동물 미토콘드리아 게놈의 전반적인 CpG 억제", 미국 국립 과학 아카데미 회보, vol. 91, 아니. 9, pp. 3799–3803, 1994.
[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp 등, "Extracellular mtDNA는 toll-like receptor 9를 통해 NF-κB를 활성화하고 심근 세포에서 세포 사멸을 유도합니다." 심장학 기초 연구, vol. 111, 아니오. 4, p. 42, 2016.
[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme, et al., "저산소증 유발 HMGB1 및 미토콘드리아 DNA 상호 작용은 Toll-like receptor 9를 통해 간세포 암종에서 종양 성장을 중재합니다." Journal of Hepatology, vol. 63, 아니. 1, 114~121페이지, 2015.
[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou, et al., "Mitochondrial fifissioninduced mtDNA stress는 종양 관련 대식세포 침투 및 HCC 진행을 촉진합니다." Oncogene, vol. 38, 아니. 25, pp. 5007–5020, 2019.
[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen 등, "간세포 미토콘드리아 DNA는 TLR9의 활성화에 의해 비알코올성 지방간염을 유발합니다." The Journal of Clinical Investigation, vol. 126, 아니. 3, 859페이지–864, 2016.
[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu 및 J. Zhao, "간세포의 미토콘드리아 DNA는 비알코올성 지방간염에서 대식세포의 인터루킨- 33 발현의 상향 조절을 유도합니다." 소화기 및 간 질환 , 권. 52, 아니. 6, 637–643 페이지, 2020.
[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren 및 TS Sun, "미토콘드리아 DNA는 폐 조직에서 염증을 유도하고 TLR9/NF-κB 발현을 증가시킵니다." 국제 분자 의학 저널, vol. 33, 아니. 4, pp. 817–824, 2014.
[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin 등, "Mitophagy-mediated mtDNA 방출은 TLR9/MyD88/NF-κB 경로를 통해 스트레칭으로 유발된 염증 및 폐 상피 세포 손상을 악화시킵니다." Frontiers in Cell and 발달 생물학, vol. 8, p. 819, 2020.
[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen 및 ZJ Chen, "Cyclic GMP-AMP synthase는 I형 인터페론 경로를 활성화하는 세포질 DNA 센서입니다." Science, vol. 339, 아니오. 6121, pp. 786–791, 2013.
[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen 등, "Cyclic GMP-AMP는 세포질 DNA에 의한 선천적 면역 신호 전달의 내인성 2차 메신저", Science, vol. 339, 아니오. 6121, pp. 826–830, 2013.
[34] H. Ishikawa, Z. Ma 및 GN Barber, "STING은 세포내 DNA 매개, I형 인터페론 의존성 선천 면역을 조절합니다." Nature, vol. 461, 아니오. 7265, pp. 788–792, 2009.
[35] X. Cai, YH Chiu 및 ZJ Chen, "세포질 DNA 감지 및 신호 전달의 cGAS-cGAMPSTING 경로", Molecular Cell, vol. 54, 아니. 2, pp. 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis 및 KA Fitzgerald, "건강과 질병에서 cGAS-STING 경로에 의한 DNA 감지", Nature Reviews. 유전학, 권. 20, 아니. 11, pp. 657–674, 2019.
[37] A. Ablaster 및 ZJ Chen, "cGAS in action: Expanding roles in Immunity and Inflammation," Science, vol. 363, 아니. 6431, 2019.
[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston, et al., "BAK/BAX macropores 촉진 미토콘드리아 탈장 및 mtDNA efflfflfflux during apoptosis," Science, vol. 359, 아니오. 6378, 2018.
[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix 등, "Mitochondrial inner membrane permeabilization은 세포사멸 동안 mtDNA 방출을 가능하게 합니다." The EMBO Journal, vol. 37, 아니. 2018년 17월 17일.
[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco, et al., "VDAC 올리고머는 미토콘드리아 기공을 형성하여 mtDNA 조각을 방출하고 루푸스 유사 질병을 촉진합니다." Science, vol. 366, 아니. 6472, pp. 1531–1536, 2019.
[41] MK Crow, "미토콘드리아 DNA는 자가 면역을 촉진합니다." Science, vol. 366, 아니. 6472, pp. 1445-1446, 2019, 과학 철회. 2019년 12월 20일;366(6472):1531-1536.
[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu 및 A. Sfeir, "미토콘드리아 DNA의 중단에 대한 핵 감지는 면역 감시를 강화합니다." Nature, vol. 591, 아니오. 7850, pp. 477–481, 2021.
[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron 등, "Mitochondrial DNA 스트레스는 항바이러스 선천적 면역 반응을 준비합니다." Nature, vol. 520, 아니. 7548, pp. 553–557, 2015.
[44] M. Lamkanfifi 및 VM Dixit, "인플라마좀의 메커니즘 및 기능," Cell, vol. 157, 아니. 5, pp. 1013–1022, 2014.
[45] P. Broz 및 VM Dixit, "Inflammasomes: 조립, 조절 및 신호 전달 메커니즘", Nature Reviews. 면역학, vol. 16, 아니. 7, pp. 407–420, 2016.
[46] F. Martinon, K. Burns 및 J. Tschopp, "The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta," Mol Cell, vol. 10, 아니. 2, pp. 417–426, 2002.
[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang 및 ES Alnemri, "The PYRIN-CARD Protein ASC Is an Activating Adapter for Caspase-1," Journal of Biological Chemistry, 권. 277, 아니요. 24, pp. 21119–21122, 2002.
[48] K. Shimada, TR Crother, J. Karlin, et al., "산화된 미토콘드리아 DNA는 세포사멸 동안 NLRP3 인플라마솜을 활성화합니다." Immunity, vol. 36, 아니. 3, 401~414쪽, 2012년.
[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez 등, "새로운 미토콘드리아 DNA 합성으로 NLRP3 인플라마좀 활성화 가능", Nature, vol. 560, 아니. 7717, pp. 198–203, 2018.
[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran 및 G. Núñez, "K 플러스 Efflfflfflux는 박테리아 독소 및 미립자 물질에 의한 NLRP3 인플라마솜 활성화의 일반적인 트리거입니다." 면역, 권. 38, 아니. 6, pp. 1142–1153, 2013.
[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu 및 J. Tschopp, "NLRP3 인플라마좀 활성화에서 미토콘드리아의 역할", Nature, vol. 469, 아니오. 7329, pp. 221–225, 2011.
[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam 등, "Autophagy 단백질은 NALP3 inflammasome에 의해 매개되는 미토콘드리아 DNA의 방출을 억제함으로써 선천적 면역 반응을 조절합니다." Nature Immunology, vol. 12, 아니. 3, pp. 222–230, 2011.
[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, et al., "AIM2는 세포질 dsDNA를 인식하고 ASC로 인플라마좀을 활성화하는 caspase-1-를 형성합니다." Nature, vol. 458, 아니. 7237, pp. 514–518, 2009.
[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu 및 ES Alnemri, "AIM2는 세포질 DNA에 반응하여 인플라마좀 및 세포 사멸을 활성화합니다." Nature, vol. 458, 아니. 7237, pp. 509–513, 2009.
[55] B. Hu, C. Jin, HB Li et al., "The DNA-sensing AIM2 inflammasome은 방사선 유발 세포 사멸 및 조직 손상을 제어합니다." Science, vol. 354, 아니오. 6313, pp. 765–768, 2016.
[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan 등, "화학요법으로 유발된 장 염증 반응은 AIM2 인플라마좀 활성화를 통한 이중 가닥 DNA의 엑소좀 분비에 의해 매개된다", Cell Research, vol. 27, 아니. 6, pp. 784–800, 2017.
[57] 배준호, 조세일, 김성주 외, "Circulating cell-free mtDNA가 제2형 당뇨병 환자에서 AIM2 inflammasome 매개 만성 염증에 기여", Cell, vol. 8, 아니오. 4, p. 328, 2019.
[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui 및 G. Qing, "Cytosolic DNA-STING-NLRP3 축은 지질다당류에 의해 유도된 쥐 급성 폐 손상에 관여합니다." 임상 및 번역 의학, vol . 10, 아니. 7, 기사 e228, 2020.
[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao 등, "대식세포에서 STING-매개 NLRP3 활성화를 촉진하여 노화 악화 간 허혈 및 재관류 손상", Aging Cell, vol. 19, 아니. 8, 문서 e13186, 2020.
[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, et al., "cGAS는 연령 관련 황반 변성에서 비표준 염증 활성화를 유도합니다." Nature Medicine, vol. 24, 아니. 1, 50~61페이지, 2018.
[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan 등, "cGAS/IFI16-STING-유형 I IFN 경로 및 AIM2 센서를 통한 카나리아폭스 바이러스 벡터 ALVAC에 의한 인플라마좀의 프라이밍 및 활성화 ," 면역학 저널, vol. 199, 아니. 9, pp. 3293–3305, 2017.
[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan, 등, "인간 골수 세포의 DNA 인플라마솜은 NLRP3 업스트림의 STING-세포 사멸 프로그램에 의해 시작됩니다." Cell, vol. 171, 아니오. 5, pp. 1110–1124.e18, 2017, e18.
[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu et al., "STING-IRF3는 NLRP3를 활성화하여 리포다당류로 유도된 심장 기능 장애, 염증, 세포사멸 및 파이롭토시스에 기여합니다." Redox Biology, vol. 24, p. 101215, 2019.
[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr. 및 TF Gajewski, "Antagonism of the STING pathway via activation of the AIM2 inflammasome by intracellular DNA," Journal of Immunology, vol. 196, 아니. 7, 3191–3198, 2016쪽.
[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao et al., "Infflammasome 활성화는 DNA 바이러스 감염에 대한 반응을 조절하기 위해 cGAS의 caspase-1-매개 절단을 유발합니다." Immunity, vol. 46, 아니. 3, 393~404쪽, 2017.
[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca 등, "Gasdermin D는 이온성 항상성을 방해하여 세포질 DNA에 대한 유형 I 인터페론 반응을 억제합니다." Immunity, vol. 49, 아니. 3, pp. 413–426.e5, 2018, e5.
[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby 및 M. Gale Jr., "Interleukin-1beta는 mtDNA 방출을 유도하여 cGAS-STING을 통해 타고난 면역 신호를 활성화합니다. ," Mol Cell, vol. 74, 아니. 4, pp. 801–815, 2019, e6.
[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng 등, "세포외 미토콘드리아 DNA는 NLRP3 인플라마좀 활성화를 촉진하고 TLR9 및 NF-κB를 통해 급성 폐 손상을 유도합니다." Journal of Thoracic Disease, vol. 11, 아니. 11, pp. 4816–4828, 2019.
[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan 및 HM Wu, "TLR9는 마우스 알레르기성 기도 염증에서 NLRP3 인플라마좀 및 산화 스트레스의 활성화를 매개합니다." Molecular Immunology, vol. 125, pp. 24–31, 2020.
[70] SK Kim, KY Park, and JY Choi, "Toll-like receptor 9는 NLRP3 inflammasome 활성화와 요산일나트륨 유도 미토콘드리아 DNA를 통한 IL{4}}베타 생성에 관여한다", Inflflammation, vol. 43, 아니. 6, pp. 2301–2311, 2020.
[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata, et al., "TLR9 및 STING 작용제는 상승적으로 타고난 적응형 II형 IFN을 유도합니다." European Journal of Immunology, vol. 45, 아니. 4, pp. 1159–1169, 2015.
[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu 등, "조직 손상 중 호중구 세포외 트랩의 유도: STING 및 Toll-유사 수용체 9 경로의 관여", 세포 증식, vol. 52, 아니. 3, 문서 e12579, 2019.
[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang 등, "UCP2는 리포다당류로 유발된 급성 신장 손상에서 미토콘드리아 기능 장애, 염증 및 산화 스트레스를 개선합니다." International Immunopharmacology, vol. 71, pp. 336–349, 2019.
[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff 등, "요로 미토콘드리아 DNA는 급성 신장 손상에서 미토콘드리아 파괴 및 신장 기능 장애의 바이오마커입니다", Kidney International, vol. 88, 아니. 6, pp. 1336–1344, 2015.
[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren, et al., "요로 미토콘드리아 DNA는 패혈증 유발 급성 신장 손상에서 신장 기능 장애 및 미토콘드리아 손상을 식별합니다." Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2018, 문서 ID 8074936, 14페이지, 2018.
[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu et al., "비뇨기 미토콘드리아 DNA 수준은 외과적 중환자에서 급성 신장 손상을 식별합니다." Shock, vol. 48, 아니. 1, 11~17페이지, 2017.
[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter 등, "미토콘드리아 DNA는 급성 신장 손상이 있는 SIRS 환자의 소변에서 방출되며 신장 기능 장애의 중증도와 관련이 있습니다." Shock, vol. 49, 아니. 3, 301~310쪽, 2018년.
[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda 등, "Chloroquine 및 Toll-like receptor 9의 억제는 패혈증 유발 급성 신장 손상으로부터 보호합니다." American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 294, 아니오. 5, pp. F1050–F1058, 2008.
[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Butter 등, "TLR9는 심각한 신장 허혈-재관류 후 원격 간 손상을 중재합니다." PLoS One, vol. 10, 아니. 2015년 9월 9일.
[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan 등, "신장 허혈 및 재관류 손상에서 Toll-like receptor(TLR) 2 및 9의 역할", Urology, vol. 81, 아니오. 6, 페이지 1379.e15–1379.e20, 2013.
[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik, HT Lee, "Kidney proximal tubular TLR9는 허혈성 급성 신장 손상을 악화시킨다." Journal of Immunology, vol. 201, 아니오. 3, 페이지 1073–1085, 2018.
[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller 및 HT Lee, "신세뇨관 Toll 유사 수용체 9의 선택적 나노입자 매개 표적화는 허혈성 급성 신장 손상을 약화시킵니다." Kidney International, vol . 98, 아니. 1, 76–87 페이지, 2020.
[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang, et al., "미토파지의 PINK1-파킨 경로는 미토콘드리아 ROS 및 NLRP3 인플라마좀 활성화 감소를 통해 조영제로 인한 급성 신장 손상을 방지합니다." Redox Biology , 권. 26, p. 101254, 2019.
[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy 등, "만성 신부전의 5-6차 신절제술 모델의 미토콘드리아 장애: 단백질 접근", BMC Nephrology, vol. 14, 아니. 2013년 1월 1일.
[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar, et al., "말초혈액의 미토콘드리아 DNA 복제 수와 지역사회의 죽상동맥경화증 위험에서의 CKD 발병 사이의 연관성", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, 아니. 8, pp. 2467–2473, 2016.
[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt, et al., "미토콘드리아 DNA 사본 수는 만성 신장 질환 환자의 대규모 코호트에서 사망률 및 감염과 관련이 있습니다." Kidney International, vol . 96, 아니. 2, 480–488 페이지, 2019.
[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas 등, "Quantifying circulating cell-free DNA in human", Scientific Reports, vol. 9, 아니오. 1, p. 5220, 2019.
[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang 등, "Urinary mitochondrial DNA copy number는 고혈압 환자의 만성 신장 손상을 식별합니다." Hypertension, vol. 68, 아니. 2, 401~410쪽, 2016년.
[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu 등, "비뇨기 무세포 미토콘드리아 및 핵 데옥시리보핵산은 만성 신장 질환의 예후와 관련이 있습니다." BMC Nephrology, vol. 20, 아니. 1, p. 391, 2019.
[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow 등, "비당뇨성 만성 신장 질환의 비뇨기 미토콘드리아 DNA 수준", Clinica Chimica Acta, vol. 484, pp. 36–39, 2018.
[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow 등, "비당뇨성 만성 신장 질환에서 조직 손상의 바이오마커로서의 비뇨기 미토콘드리아 DNA 수준", BMC Nephrology, vol. 19, 아니. 1, p. 367, 2018.
[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen 등, "MicroRNA-709는 미토콘드리아 기능에 미치는 영향을 통해 급성 관상 손상을 중재합니다." Journal of the American Society of Nephrology, vol. 29, 아니. 2, 449~461쪽, 2018년.
[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang 등, "Mitochondrial damage and activation of the STING pathway Lead to renalinflammatory and fibrosis," Cell Metabolism, vol. 30, 아니. 4, pp. 784–799.e5, 2019, e5.
[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi 등, "신장 상피 표적 미토콘드리아 전사 인자 A 결핍은 중증 낭성 질환과 관련된 진행성 미토콘드리아 고갈을 초래합니다." Kidney International, vol. 99, 아니. 3, pp. 657–670, 2021.
[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu 등, "미토콘드리아 기능 장애는 알부민 유도 NLRP3 인플라마좀 활성화 및 신세뇨관 손상을 부여합니다." American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 308, 아니오. 8, pp. F857–F866, 2015.
[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang 및 W. Ding, "MnTBAP 치료는 미토콘드리아 기능 장애 및 NLRP3 인플라마좀 신호를 조절하여 알도스테론 유발 신장 손상을 개선합니다." American Journal of Translational Research, vol . 10, 아니. 11, pp. 3504–3513, 2018.
[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu 등, "NLRP3 결실은 신장 섬유증을 예방하고 5/6 신장 절제술을 가진 마우스에서 미토콘드리아 이상을 약화시킵니다." American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 310, 아니. 10, pp. F1081–F1088, 2016.
[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu 및 W. Ding, "NLRP3는 만성 신장 질환의 마우스 일측 요관 폐쇄 모델에서 신장 섬유증을 약화시키고 미토콘드리아 기능 장애를 완화합니다." 중재자 염증, vol. 2017, 문서 ID 8316560, 10페이지, 2017.
[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen, et al., "Mitochondrial transcription factor A는 포유류에서 mtDNA 복사 수를 조절합니다." Human Molecular Genetics, vol. 13, 아니오. 9, pp. 935–944, 2004.
[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze 및 AI Gaziev, "방사선 처리된 마우스의 뇌 미토콘드리아에서 미토콘드리아 DNA 단편 방출", Mitochondrion, vol. 6, 아니오. 1, pp. 43–47, 2006.
[101] RZ Alicic, MT Rooney 및 KR Tuttle, "당뇨병성 신장 질환: 도전, 진행 및 가능성", 미국 신장학회 임상 저널, vol. 12, 아니. 12, pp. 2032–2045, 2017.
[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz 등, "당뇨병성 망막증 환자에서 순환 미토콘드리아 DNA 변경 및 염증 증가", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 110, 아니. 3, pp. 257–265, 2015.
[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi 등, "당뇨병성 말초 신경병증에서 미토콘드리아의 역할: NAD 및 -의존 SIRT1-PGC-1 -TFAM 경로에 영향을 줌," 신경 생물학의 국제 검토, vol. 145, pp. 177–209, 2019.
[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam 및 A. Pal, "고혈당은 ROS 생성을 증가시켜 미토콘드리아 기능 장애와 각질 세포의 스트레스 신호 캐스케이드를 통해 세포 사멸을 조절합니다." Life Sciences, vol. 241, p. 117148, 2020.
[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu 등, "미토콘드리아 DNA의 산화적 손상과 당뇨병 합병증과의 관계", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 45, 아니. 2-3, pp. 161–168, 1999.
[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta 등, "당뇨병 쥐의 신장에서 8-하이드록시-2'-데옥시구아노신 및 미토콘드리아 DNA 결실의 축적" 당뇨병, 권. 51, 아니. 5, pp. 1588–1595, 2002.
[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew, et al., "Metabolomics는 당뇨병성 신장 질환에서 미토콘드리아 기능 장애의 징후를 나타냅니다." Journal of the American Society of Nephrology, vol. 24, 아니. 11, pp. 1901–1912, 2013.
[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow 등, "뇨 미토콘드리아 DNA 수준은 당뇨병성 신증에서 신장 내 미토콘드리아 고갈 및 신장 반흔의 지표입니다", 신장학, 투석, 이식, vol. 33, 아니. 5, pp. 784–788, 2018.
[109] AN Malik, R. Shahni 및 MM Iqbal, "신병증이 있는 2형 당뇨병 환자의 말초 혈액 미토콘드리아 DNA 증가", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 86, 아니요. 2, pp. e22–e24, 2009.
[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal 및 M. Bakhiet, "제2형 당뇨병 환자의 당뇨병성 신증에 대한 새로운 잠재적 바이오마커로서의 말초 혈액 미토콘드리아 DNA 카피 수", 실험 및 치료 의학, vol . 16, 아니. 2, pp. 1483–1492, 2018.
[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang 및 L. Fang, "요로 미토콘드리아 DNA: 당뇨병성 신증의 잠재적인 초기 바이오마커", Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol . 35, 아니. 4, 기사 e3131, 2019.
[112] G. Al-Kafaji 및 J. Golbahar, "높은 포도당 유발 산화 스트레스는 인간 메산지움 세포에서 미토콘드리아 DNA의 복제 수를 증가시킵니다." BioMed Research International, vol. 2013, 문서 ID 754946, 8페이지, 2013.
[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi, et al., "당뇨병성 신병증 환자의 미토콘드리아 기능, 미토콘드리아 DNA 및 대사 유연성 감소", 생물의학, vol. 2, 아니오. 6, 499–512, 2015쪽.
[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorova 등, "LPS 유도 급성 신장 손상에서 Mitochondrial 손상 및 미토콘드리아 표적 항산화 보호", Antioxidants, vol. 8, 아니오. 6, p. 176, 2019.
[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy 및 HF Galley, "미토콘드리아 표적 항산화제 MitoQ는 리포다당류-펩티도글리칸 패혈증 모델에서 장기 손상을 방지합니다." Free Radical Biology & Medicine, vol. 45, 아니. 11, pp. 1559–1565, 2008.
[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy 및 MP Murphy, "미토콘드리아 표적 항산화제 MitoQ에 의한 생체 내 신장 허혈-재관류 손상 방지", Redox Biology, vol. 5, pp. 163–168, 2015.
[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong 등, "미토콘드리아 표적 화합물 SS-31는 카디오리핀과 상호 작용하여 허혈성 미토콘드리아를 재활성화합니다." 미국 신장학회 저널, vol . 24, 아니. 8, pp. 1250–1261, 2013.
[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li 등, "미토콘드리아 ROS는 TFAM 매개 mtDNA 유지를 방해하여 허혈성 급성 신장 손상에서 미토콘드리아 기능 장애 및 염증을 촉진합니다." Theranostics, vol. 11, 아니. 4, pp. 1845–1863, 2021.
[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito 등, "KATP 채널 오프너 디아족사이드에 의한 신장 허혈 손상 후 산화성 미토콘드리아 DNA 손상 및 결실 개선", American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 294, 아니오. 3, pp. F491–F498, 2008.
[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson 및 RG Schnellmann, "약리학적 표적으로서의 미토콘드리아 생물 발생: 급성 및 만성 질환에 대한 새로운 접근", 약리학 및 독성학 연례 검토, vol. 56, 아니. 1, pp. 229–249, 2016.
[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia, et al., "PGC-1는 마우스의 전신 염증 동안 급성 신장 손상 후 회복을 촉진합니다." The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, 아니오. 10, pp. 4003–4014, 2011.
[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons 등, "Formoterol은 허혈-재관류 손상 후 미토콘드리아 및 신장 기능을 복원합니다." Journal of the American Society of Nephrology, vol. 25, 아니. 6, pp. 1157–1162, 2014.
[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson 및 RG Schnellmann, "5-hydroxytryptamine 1F 수용체의 작용 작용은 미토콘드리아 생물 발생 및 급성 신장 손상으로부터의 회복을 촉진합니다." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 350, 아니. 2, 257~264쪽, 2014년.
[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi 및 RG Schnellmann, "5-HT1Freceptor는 미토콘드리아 항상성을 조절하고 그 손실은 급성 신장 손상을 강화하고 신장 회복을 저해합니다." American Journal of 생리학. 신장 생리학, vol. 315, 아니오. 4, pp. F1119–F1128, 2018.
[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang 및 A. Zhang, "신장 질환의 병리 생리학에서의 미토콘드리아 기능 장애", American Journal of Physiology. 신장 생리학, vol. 306, 아니오. 4, pp. F367–F378, 2014.
[126] HH Szeto, "AKI 및 CKD에서 미토콘드리아 기능을 개선하기 위한 약리학적 접근", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 28, 아니. 10, pp. 2856–2865, 2017.
[127] L. Kazak, A. Reyes 및 IJ Holt, "손상 최소화: 복구 경로는 미토콘드리아 DNA를 온전하게 유지합니다." Nature Reviews. 분자 세포 생물학, vol. 13, 아니오. 10, pp. 659–671, 2012.
[128] S. Dahal, S. Dubey 및 SC Raghavan, "DNA 이중 가닥 파손의 동종 재조합 매개 수리는 포유류 미토콘드리아에서 작동합니다." Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75, 아니. 9, pp. 1641–1655, 2018.
[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari 등, "DNA 중합효소 베타는 미토콘드리아 DNA 복구에 참여합니다." Molecular and Cellular Biology, vol. 37, 아니. 2017년 16월 16일.
[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki 및 S. Goffffart, "미토콘드리아 DNA 유지 및 발현의 조직별 차이", Mitochondrion, vol. 44, pp. 85–92, 2019.
[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman, et al., "Staphylococcus aureus sepsis는 마우스에서 초기 신장 미토콘드리아 DNA 복구 및 미토콘드리아 생물 발생을 유도합니다." PLoS One, vol. 9, 아니오. 7, 문서 e100912, 2014.
[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins 및 M. Murphy, "미토콘드리아에서 HSPA5 및 TRAP1과 관련된 신장 질환과 Profifibrotic IHG-1 복합체", Biochimica et Biophysica Acta - 질병의 분자적 기초, vol. 1863년, 아니오. 4, pp. 896–906, 2017.
[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin 등, "DNA 복구 뉴클레아제 MRE11A는 미토콘드리아 보호제로 기능하고 T 세포 열분해 및 조직 염증을 예방합니다." Cell Metabolism, vol. 30, 아니. 3, pp. 477–492.e6, 2019, e6.
[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar 및 DE Arking, "핵 밖에서 생각하기: 건강과 질병의 미토콘드리아 DNA 복제 수", Mitochondrion, vol. 53, pp. 214–223, 2020.