신경치료제로서의 단일클론항체 5부
Sep 04, 2024
7.2. 아나필락시스 반응
진정한 아나필락시스 반응에는 IgEisotype의 항-mAb 항체 개발이 필요합니다.
알레르기 반응으로 인해 두통, 코막힘, 가려움증 등 불편한 증상이 나타날 수 있다는 것은 모두가 알고 있는 사실입니다. 하지만 알레르기 반응이 기억력에도 영향을 미칠 수 있다는 사실을 알고 계셨나요? 신체가 알레르기 반응의 영향을 받을 때, 그것이 생성하는 화학 반응은 뇌에 영향을 미치고, 이는 기억력 문제를 포함한 일련의 부정적인 영향을 일으킬 수 있습니다.
그러나 알레르기 반응이 기억에 미치는 영향을 줄이기 위해 취할 수 있는 몇 가지 조치가 있습니다. 첫째, 규칙적인 운동, 건강한 식단 유지, 충분한 수면 등 건강한 생활 방식을 채택함으로써 알레르기 반응의 영향을 줄일 수 있습니다. 이러한 조치는 우리의 면역 체계를 향상시켜 알레르기 반응의 정도를 줄이고 기억력에 미치는 영향을 줄일 수 있습니다.
둘째, 알레르기 반응 증상을 완화하기 위해 의사의 도움을 구할 수도 있습니다. 의사는 항소양제, 항히스타민제, 스테로이드 등 증상을 완화하기 위해 일부 약물을 권장할 수 있습니다. 이러한 약물은 알레르기 항원에 대한 신체의 반응을 감소시켜 화학 반응에 대한 뇌의 반응을 감소시켜 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
요약하면, 알레르기 반응이 기억력을 손상시킬 수 있지만 그 영향을 줄이기 위해 취할 수 있는 몇 가지 긍정적인 조치가 있습니다. 건강한 생활방식을 취하고 의사의 도움을 구함으로써 우리는 몸과 뇌의 건강을 향상시켜 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 걱정은 잠시 접어두고, 긍정적으로 직면하고, 행복한 기분을 유지하며, 건강하고 행복한 삶을 살아갑시다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효과는 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
실무 매개변수에 대한 합동 태스크포스(Joint Task Force on Practice Param)에 따르면, 아나필락시스는 "이전에 감작된 개인이 알레르기 항원에 다시 노출될 때 발생하는 즉각적인 전신 반응"으로 정의됩니다(2010)[232].
IgE 생산을 위해서는 항원에 대한 초기 노출이 필요하다는 점을 고려하면, 주입된 mAb와 기존 IgE가 교차 반응하는 드문 경우를 제외하고는 첫 번째 mAb 주입 동안 아나필락시스 반응이 예상되지 않습니다[233].
항mAb IgE는 일반적으로 호흡 곤란, 흉부 압박감, 저혈압, 기관지 경련 및 두드러기를 중재합니다. 완전한 인간 mAb라도 중쇄에 탄수화물 부분이 존재하기 때문에 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다[233].
아나필락시스양 반응 또는 비알레르기성 아나필락시스는 아나필락시스의 임상 양상과 유사하지만 IgE 매개가 아닌 반응으로 정의됩니다. 오히려 비만 세포 및/또는 호염기구의 매개체에 대한 직접적인 비면역 매개효소를 통해 발생하거나 직접적인 보체 활성화로 인해 발생합니다[234,235].
보체 활성화 관련 가성 알레르기(CARPA)는 보체 시스템의 활성화와 비만 세포 및 호염기구의 탈과립을 유발하는 C3a, C5a 및 C5b-9 아나필라톡신의 방출로 인해 발생하는 아나필락시양 반응의 한 형태입니다. Rituximab과 infliximab은 CARPA를 유발할 수 있는 mAb 중 하나입니다[236,237].
7.3. 사이토카인 방출 증후군(CRS)
사이토카인 방출 증후군(CRS)은 특정 감염 및 약물과 관련된 전신 염증 반응입니다. 면역 매개 과민 반응과 달리 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발생은 알레르기 특성보다는 mAb가 표적으로 삼는 세포 수와 세포 유형에 크게 좌우됩니다[238].
T 세포를 활성화하는 MAb는 CRS를 유발할 가능성이 가장 높으며, 이는 B 세포, T 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 단핵구를 포함한 활성화된 백혈구에 의해 다량의 염증성 사이토카인이 방출될 때 발생합니다[239].
이는 경미한 독감과 유사한 증상부터 순환 쇼크, 혈관 누출, 파종성 혈관 내 응고, 모세혈관 누출 증후군, 혈구식세포림프조직구증 유사 증후군 및 다기관 시스템 부전을 포함하는 심각한 생명을 위협하는 과도한 염증 반응에 이르기까지 매우 다양하게 나타날 수 있습니다. ].
심각한 CRS는 혈구감소증, 크레아티닌 상승, 간 효소, 응고 장애, 적혈구 침강 속도(SRE) 및 C-반응성 단백질(CRP) 상승과 같은 염증 매개변수와 연관될 수 있습니다.
CRS는 주입 후 며칠 또는 몇 주까지 지연될 수 있지만 여러 측면에서 CRS는 주입 반응의 극단적인 형태로 간주될 수 있습니다. 다발성 경화증에 대한 DMT로도 표시되는 리툭시맙 및 알렘투주맙과 같은 혈액학적 악성 종양을 치료하는 데 사용되는 mAb에 대해 심각한 생명을 위협하는 CRS가 기술되었습니다[241].
리툭시맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙의 경우와 같은 예방적 주입 프로토콜에는 CRS를 예방하거나 최소화하는 것을 목표로 하는 코르티코스테로이드가 포함됩니다.
7.4. MAb 면역원성 및 중화
Mab은 때때로 동종이형으로 인식되며 이에 대한 항약물 항체(ADA)가 형성됩니다. ADA 형성은 mAb 중화, 신속한 제거 및 효능 상실, 알레르기 반응 및 치료 비용 증가로 이어질 수 있습니다.
mAb의 면역원성이 높을수록 ADA가 형성될 가능성이 더 높으며, 이는 ADA가 인플릭시맙 및 아달리무맙을 포함한 인간 mAb보다 키메라에 대해 형성될 가능성이 더 높은 이유를 설명합니다[242].
인간화 mAb와 동종 mAb의 유사성에도 불구하고, 이들 단백질은 특히 단독요법으로 사용될 때 잠재적인 면역원성을 유지합니다.
항-CD49d mAb natalizumab의 경우, ADA는 MS 환자의 최대 9%에서 확인되었으며, 그 중 6%는 ADA의 존재가 영구적이었습니다[58].
ADA 환자는 돌발 재발을 경험하는 경우가 많으며 유리 natalizumab은 더 이상 검출할 수 없으며 표적 항원(CD49d)이 상향 조절됩니다[59,60].
증거에 따르면 나탈리주맙에 대한 ADA의 높은 역가는 영구적인 항나탈리주맙 면역화를 나타내는 지표인 반면 낮은 수준은 일시적인 것으로 나타났습니다[37,38,61,62].
반면, alemtuzumab의 경우 CARE-MS I/II 환자의 29%에서 1년 후 항-alemtuzumabserum 항체가 발생했으며 유효성 상실의 증거는 없었습니다[11,12].
마찬가지로, 인간 항-CGRP 수용체 mAb인 에레누맙(erenumab)의 임상 시험에서 환자의 2~8%가 ADA를 발병했지만 소수의 환자만이 중화항-에레누맙 항체를 갖는 것으로 보고되었으며 이들의 존재는 효능 감소 또는 발생률 증가와 관련이 없었습니다. 부작용 [35,37-39].
마찬가지로, 항CGRP 펩타이드 mAb 갈카네주맙 ADA의 임상 시험에서 ADA는 2.6~12.4%의 환자에서 검출되었으며 이의 역가는 갈카네주맙 농도, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드 농도 또는 갈카네주맙 효능에 영향을 미치지 않았습니다[48].
신경과 전문의는 ADA가 발생할 가능성을 인지해야 하며, 이는 경우에 따라 치료 실패 또는 돌발 질병을 설명할 수 있습니다.
7.5. 기회감염
세포 집단을 고갈시키거나(예: 알렘투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙) 또는 내피 장벽을 통해 면역 세포 이동을 차단함으로써(예: 나탈리주맙) 면역 기능에 영향을 미치는 MAb는 기회 감염의 발생과 관련이 있습니다.
natalizumab의 3상 시험에서 MS 환자 3명에게 JCV 감염으로 인한 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 발생하여 시장에서 철수되었으며, 재발 형태의 단일 요법 입원 환자에게 사용된다는 경고와 함께 2006년 6월에 다시 출시되었습니다. MS [56,243].
PML 발생의 전반적인 위험은 항-JCV 항체의 존재, 치료 기간(특히 2년 이상) 및 이전 면역억제제 사용에 따라 증가하는 것으로 보이며 그 범위는 JCV의 경우 1000건당 0.07(-)입니다. 61개월 이상 natalizumab에 노출된 JCV(+) 환자의 경우 1000명당 10명에 달했습니다[244].
승인된 4주마다 나탈리주맙을 약 6주마다로 연장하는 것은 임상 효과를 유지한다는 증거와 함께 PML의 위험을 낮추는 위험 제거 전략일 수 있습니다[63].
PML은 리툭시맙 및 오크렐리주맙을 포함한 다른 mAb에서도 보고되었습니다[70,245]. Natalizumab치료는 또한 크립토코쿠스 수막염 및 잠복결핵증의 재활성화와도 관련이 있습니다[64,65].
다발성 경화증(MS) 환자에서 알렘투주맙(alemtuzumab) 치료 시 잠복결핵이 재활성화되는 사례도 보고되었으며, 따라서 결핵 검진이 전치료에 권장된다[48].
또한, Pasteurela 감염, 스피로헤타 감염, 식도 칸디다증, 뇌 노카르디아증, 리스테리아 수막염, 폐포자충 폐렴, 수두-대상포진 바이러스(VZV) 재활성화도 alemtuzumabin MS 환자에게서 보고되었습니다[246-250].
alemtuzumab과 ocrelizumab은 모두 대부분 경증 또는 중등도의 전체 감염 위험에서 통계적으로 유의한 증가와 관련이 있는 반면, natalizumab 임상 시험에서는 감염이 통계적으로 유의한 정도로 증가하지 않았습니다[56,66].
7.6. 악성종양
적응 면역 반응의 핵심 역할은 암 발생을 해결하는 것입니다. 그럼에도 불구하고, 면역 저하 또는 면역 억제 작용을 갖는 mAb가 악성 종양 발생 가능성에 미치는 영향은 명확하지 않습니다.
항CD20, B 세포 고갈 mAb인 1차 진행성 MS 오크렐리주맙에 대한 3상 임상시험에서 활성 치료군에서 11건의 악성 종양 사례가 보고되었으며 그 중 4건은 유방 선암종이었습니다[69].
수치가 통계적으로 유방암 발병률 증가를 뒷받침하지는 않지만, 제품 특성 요약(SPC)에서는 이러한 가능성을 무시할 수 없음을 인정하고 오크렐리주맙을 복용하는 여성은 현지 지침에 따라 표준 유방암 검진을 따르는 것이 좋습니다[71]. 흥미롭게도, 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 또 다른 항-CD20 mAb에 대한 관찰 공개 라벨 연구에서 9.5년 동안 암 발병률이 증가하지 않았습니다[106].
신경학에서 사용되는 면역 저하 mAb와 관련된 발암성의 잠재적 위험에 관한 불확실성(추가 평가가 필요함)에도 불구하고 승인된 적응증의 전반적인 유익성-위해성 균형은 아마도 크게 영향을 받지 않을 것입니다.
7.7. 2차 자가면역
면역 관련 에피토프를 표적으로 하는 Mab은 다양한 자가면역 질환의 발생과도 연관되어 있습니다. Secon주로 중추신경계, 간, 피부를 대상으로 하는 2차 면역 질환으로 인해 2018년 다클리주맙이 중단되었습니다.
이는 주로 습진성 피부 병변의 형태였으나 호산구 증가증 및 장기 침범과 관련된 발진(DRESS 증후군), 전격성 간염, 자가면역혈관염, 항NMDA 및 항-GFAP 자가항체를 동반한 뇌염도 있었습니다[24-26].
CD4+CD25+FoxP3+ 조절 T 세포에도 존재하는 CD25 수용체의 표적화와 그에 따른 감소를 daclizumab 치료 하에서 위의 자가면역 질환의 발생과 연관시키려는 시도가 있습니다[27,251 ].
그럼에도 불구하고, 신경학에 사용되는 mAb 중에서 2차 자가면역은 알렘투주맙에서 가장 흔히 발생합니다. 최대 10년의 추적 조사에서, alemtuzumab으로 치료받은 MS 환자의 거의 절반이 일부 자가면역 질환을 발병했습니다[252,253].
가장 빈번하게 영향을 받는 기관은 갑상선이었는데, 환자의 최대 29%에서 갑상선염이 발생했으며[254], 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)[255], 사구체 기저막에 대한 자가항체가 있는 Goodpasture 증후군[256]이 그 뒤를 이었습니다.
면역 매개 호중구 감소증 및 자가면역 용혈성 빈혈[257], 제1형 당뇨병[258], 스틸병[259], 근염[260] 및 원형 탈모증[261]을 포함하되 이에 국한되지 않는 알렘투주맙과 관련하여 많은 다른 자가면역 질환이 보고되었습니다.
대부분의 알렘투주맙 관련 자가면역 질환은 자가항체 매개이지만, 알렘투주맙 관련 백반증과 같은 일부 다른 질환은 T 세포 매개입니다[262]. 알렘투주맙이 자가면역 질환을 유발하는 방법은 아직 불분명합니다.
초기 고갈 후, 서로 다른 클론 특이성을 지닌 CD52+ T 및 B 림프구는 점차적으로 적응 면역 체계를 재구성하며, B 림프구는 더 빠른 재구성 및 오버슈팅 반응을 나타내며, 이는 자가항체 매개 자가면역을 설명할 수 있습니다.
또한, 베바시주맙 이후 자가면역에서 만성 활성화된 올리고클론성 이펙터 기억 T 세포의 증식을 촉진하는 데 인터루킨 IL-21의 역할에 대한 증거가 있습니다[263].
또한, infliximab은 MS에 대한 임상 개발을 중단시키는 제2상 시험에서 다발성 경화증을 악화시키는 것으로 밝혀졌으며[182] CNS 탈수초화 질환은 류마티스 및 염증성 장 질환 치료를 위한 항TNF제 사용의 인식된 잠재적 합병증입니다 [264,265].
7.8. 안전성 요약
MAb 관련 이상반응은 표적 특이성과 작용 기전에 의해 어느 정도 예측 가능할 수 있지만, 많은 경우 mAb 관련 이상반응은 여전히 예측 불가능합니다(예: 간독성과 관련된 natalizumab) [67].
치료 투여와 관련된 일시적 및/또는 기계적으로 이상반응이 발생하고 치료 중단 후 이상반응이 진행되면 약물 이상반응 가능성을 의심해야 합니다.
임상 개발 프로그램과 시판 후 약물 감시 모니터링이 유일한 안전성을 보장합니다. mAb의 위험 완화 전략의 사용 및 구현에 대한 신경과 의사의 전문 지식과 경계가 보장됩니다.
8. 결론
신경치료에서 mAb의 사용이 급속히 확대되고 있습니다. 더 많은 mAb가 다양한 개발 단계에 있으며, 이는 앞으로 몇 년 동안 그 사용이 훨씬 더 확산될 가능성이 있음을 시사합니다. 신경 질환의 분자 메커니즘을 해독하는 기술의 발전으로 새로운 그럴듯한 치료 표적이 식별되었습니다.
MAbs는 현대 분자 공학 기술이 제공하는 다양한 작용 메커니즘의 다양한 옵션과 함께 절묘한 표적 특이성을 특징으로 합니다.
이러한 기능을 통해 mAbs 정밀 도구는 식별된 주요 병원성 표적에 작용할 수 있는 무한한 잠재력을 갖게 됩니다. mAbs의 신경학적 징후는 더 이상 면역학적 표적으로 제한되지 않습니다.
MAbs는 현재 편두통의 예방적 치료에 주요한 역할을 하며 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에 대한 질병 수정 치료법으로 개발되고 있습니다.
신경과 전문의는 적응증, 잠재적 부작용, mAb 관련 위험을 최소화하기 위한 전략에 대한 깊은 지식을 습득하는 것이 필수적입니다.
저자 기여: 모든 저자는 원고의 개념과 디자인에 기여했습니다.
PG:문헌 검색 및 원안 작성. MP: 문헌 검색, 그림 및 표 준비, 원고 수정 및 편집. VS: 문헌 검색, 원고 수정 및 편집. DDM:원고 수정 및 편집.
DP: 문헌 검색, 원고 작성, 수정 및 편집. 모든 저자는 원고의 이전 버전에 대해 논평했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
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그러나 이 작업은 제가 이전에 독립 컨설턴트로 일하던 중에 수행되었습니다.
표현된 의견은 SanofSanofi의 회사를 대표하지 않습니다. DM은 Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz,Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar로부터 컨설팅, 연설 비용 및 여행 보조금을 받았습니다. , 그리고 테바.
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