뉴로글로빈과 신경보호: 뉴로글로빈 약리학적 유도에서 천연 및 합성 화합물의 역할
Aug 28, 2023
추상적인
뉴로글로빈(Ngb)은 글로빈 계열에 속하는 17kDa 단량체 6배위 헴 단백질입니다. Ngb는 중추신경계와 말초신경계의 뉴런에서 주로 발현되지만, 비신경 조직에서는 중간 정도의 Ngb가 검출됩니다. 지난 10년 동안 Ngb는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 뇌 허혈 및 저산소증과 같은 수많은 신경 질환에서 신경 보호 역할을 하는 것으로 연구되었습니다. 이 리뷰에서는 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 보호 역할을 나타내는 Ngb 발현을 조절할 수 있는 천연 화합물과 작은 합성 분자에 대해 논의하고 요약합니다.
뉴런은 신경계를 구성하는 기본 단위로 인간의 뇌, 특히 기억과 학습에서 매우 중요한 역할을 합니다. 우리 모두는 좋은 기억력을 갖고 싶어하며, 이는 일상생활이나 직장에서 매우 중요합니다. 뉴런과 기억의 관계는 과학계에서 지속적으로 연구되고 논의되어 왔으며, 많은 연구에서 기억에서 뉴런의 핵심 역할이 입증되었습니다.
첫째, 뉴런은 사고 활동을 담당하는 뇌의 세포입니다. 이들 뉴런과 다른 뉴런 사이의 신속한 정보 전달은 학습과 기억 중에 필수적입니다. 새로운 지식을 학습할 때 뉴런은 정보를 더 잘 저장하고 검색할 수 있도록 연결 방식을 조정합니다. 따라서 뉴런은 학습과 기억 과정에서 중심적인 역할을 할 수 있습니다.
둘째, 뉴런의 지속적인 성장은 우리의 기억력을 증가시킬 수 있습니다. 새로운 뉴런의 성장은 학습을 향상시키고 기억력과 사고 능력을 향상시킬 수 있습니다. 뉴런의 성장과 조정은 뇌 영역 간의 연결을 강화하여 기억과 사고의 효율성을 촉진할 수도 있습니다.
마지막으로, 많은 과학적 연구에 따르면 식습관과 생활 방식이 신경 성장과 기억에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 건강한 지방, 단백질 및 기타 영양소를 섭취하면 뉴런 활동과 성장이 촉진될 수 있습니다. 동시에, 꾸준한 운동과 수면은 뉴런을 보호하고 기억력을 향상시킬 수도 있습니다.
종합해보면, 뉴런은 우리가 학습하고 기억하는 방식에 중요한 역할을 합니다. 좋은 식습관, 운동, 수면을 유지함으로써 우리는 뉴런을 보호하고 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 기억은 우리의 발전과 성공에 필수적인 부분입니다. 그러니 우리의 뉴런을 더욱 소중히 여기고 최선의 보호를 제공합시다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 왜냐하면 고기 페이스트는 많은 독특한 효과를 지닌 중국의 전통 약재이기 때문입니다. 그 중 하나는 기억력을 향상시키는 것입니다. 다진 고기의 효능은 카르복실산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
핵심 단어:
뉴로글로빈; 뉴로글로빈 약리학적 유도; 신경보호; 신경퇴행성 질환; 천연 화합물; 합성 소분자; 알츠하이머병; 헌팅턴 병.
소개
글로빈은 산소와 결합하고 모든 살아있는 유기체에 존재하는 헴 단백질입니다. 그들은 박테리아, 식물, 곰팡이, 동물의 호흡과 산화 에너지 생산에 필수적인 역할을 합니다. 수년 동안 헤모글로빈(Hb)과 미오글로빈(Mb)은 척추동물에서 확인된 유일한 두 개의 글로빈이었습니다(Pesce et al., 2002). Hb는 적혈구에서 발견되며, 폐에서 모든 조직으로 산소(O2) 분자를 운반하고 체액의 pH를 조절하는 데 기여합니다. Mb는 골격 및 심장 근육 조직에 국한되어 있으며 저장 및 미토콘드리아로의 O2 전달 증가에 관여합니다. 또한 Mb는 질소 산소 및 활성 산소종의 해독과 관련이 있습니다(Rassaf et al., 2014).
2000년에는 세 번째 유형의 글로빈인 뉴로글로빈(Ngb)이 발견되었습니다(Burmester et al., 2000). Ngb는 진화 전반에 걸쳐 고도로 보존되는 헴 단백질이며, 인간과 마우스 Ngb는 90%보다 높은 서열 동일성을 가지고 있습니다(Ascenzi et al., 2016). Ngb는 중추 및 말초 신경계에서 널리 발현되며 여러 연구에서 Ngb가 신경 보호에 중요한 역할을 한다고 제안합니다. 이 리뷰는 Ngb 발현을 조절할 수 있는 천연 및 합성 화합물을 제시하며, 따라서 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 가능한 보호 역할을 보여줍니다.
검색 전략
본 리뷰에서는 Neuroglobin up-regulation, Neuroglobin pharmacological inductors, 신경퇴행의 천연 및 합성 화합물과 같은 키워드를 사용하여 PubMed, Google Scholar 및 SciFinder에서 문헌을 검색했습니다. 또한, 문헌을 철저하게 검색하기 위해 위의 주요 키워드에 대한 변형도 사용했습니다.
뉴로글로빈 구조 및 기능
151개의 아미노산으로 이루어진 단량체 단백질인 Ngb는 척추동물에 널리 존재하는 신경 글로빈 계열 구성원이며 주로 중추 및 말초 신경계와 내분비 조직의 뉴런에서 발현됩니다(Burmester et al., 2000). 글로빈은 헴 그룹 주위에 샌드위치를 만드는 6개 또는 4개의 헬릭스(각각 3/3 또는 2/{7}}배 대칭)를 특징으로 하는 표준 3차 구조를 공유하는 구형 금속단백질입니다. 이들은 철 함유 포르피린 고리를 통해 O2를 가역적으로 결합합니다.
인간 Ngb는 해마, 시상, 시상하부, 대뇌 피질, 소뇌, 내분비 기능을 가진 기관 및 망막 세포를 포함하여 인체에 널리 분포되어 있습니다. 뇌 저산소증 및 허혈 손상에서 Ngb가 상향 조절되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 뇌 장애에서 신경 보호 역할을 암시합니다(Li et al., 2010). Ngb 농도는 인간의 뇌 부분마다 다릅니다(Van Acker et al., 2019). Ngb 과발현은 뉴런에 대한 세포 보호 효과, 신경 조직에 대한 세포사멸 방지 기능, 산화 스트레스에 대한 보호와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다(Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). 수행된 수많은 연구에도 불구하고 Ngb의 정확한 기능을 정의하는 것은 어렵습니다.
글로빈으로서 Ngb의 주요 생리학적 기능은 O2의 결합 및 수송, 반응성 종(질소 산소, 일산화탄소 또는 황화수소 포함)의 제거 및 해독뿐만 아니라 O2 감지입니다(Burmester and Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz 외, 2017). Ngb는 A~H로 표시된 8개의 나선으로 구성된 공통 글로빈 구조를 가지며, 나선 E와 F 사이에 헴 보철 그룹이 위치합니다.
Hb 및 Mb 단백질에서 헴 철(헴-Fe)은 5배위인 반면, Ngb의 헴-Fe는 헴 평면 내의 4개의 피롤 N 원자, 원위 His(E7)64 측쇄 및 근위 His( F8)96 잔류물(그림 1). 고해상도 Ngb 결정 구조 PDB 코드: 4MPM(1.74Å)과 이전에 증착된 다른 구조(인간 및 쥐, 야생형(wt) 및 돌연변이)를 비교하면 나선 C와 D 사이의 루프의 유연성이 있음을 알 수 있습니다. 외인성 기체 리간드를 결합하고 안정화하는 Ngb 능력에 중요합니다(Guimarães et al., 2014).
최근 Ngb는 시스타틴 C, 아포지단백질 A1, 트랜스티레틴과 마찬가지로 알츠하이머병에서 잠재적인 보호 역할을 하는 것으로 보고되었습니다(AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). 이전에 시험관 내 연구에서는 Ngb가 마우스 뉴런과 크롬친화세포종 세포주에서 아밀로이드-(A) 단백질 독성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 Ngb의 항산화 특성이 AD를 예방할 수 있음을 시사합니다(Khan et al., 2007; Li et al., 2008). 또한, 생체 내 조사에서는 AD에 대한 Ngb 보호의 정확한 메커니즘이 거의 알려져 있지 않더라도 AD에서 Ngb 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다(Chen et al., 2012). 사후 AD 환자의 인간 뇌에 대한 실험에서는 AD의 초기 및 중간 단계 동안 해마 조직에서 Ngb 발현이 상향 조절되는 반면, 진행된 AD에서는 Ngb 농도가 대조군 수준으로 감소한 것으로 나타났습니다(Sun et al., 2013). 또 다른 연구에서는 Ngb가 PI3K/Akt 경로에 의한 활성화를 통해 세포 생존을 지원하는 카스파제 활성을 억제한다는 가설이 세워졌으며, 이는 AD의 진행을 예방할 수 있는 대안적인 전략입니다(Li et al., 2016).
Ngb의 잠재적인 신경 보호 기능은 뇌 뉴런의 진행성 변성과 관련된 유전성 희귀 질환인 헌팅턴병(HD)에서도 조사되었습니다(McColgan 및 Tabrizi, 2018). 헌팅틴(Htt)과 Ngb는 세포사멸로부터 신경 세포를 보호하는 호르몬 17 -에스트라디올(E2)에 의해 촉발되는 신경 보호 축에 참여하는 것으로 보고되었습니다(Nuzzo et al., 2017). 이 시너지 경로는 헌팅틴이 실패할 때 실패합니다. 돌연변이가 발생했습니다. 신경 Ngb 발현과 HD가 엄격하게 관련되어 있다는 생각에서 출발하여 HD의 wt- 및 R6/2 마우스 모델에서 Ngb와 Htt 사이의 공동 위치화 및 상호 작용이 연구되었습니다. 결과는 wt-마우스에서 Ngb와 Htt 사이의 공동 위치화를 보여 주었지만 R6/2 HD 모델에서는 그렇지 않았습니다. 따라서 Ngb와 Htt 상호 작용은 다른 파트너에 의해 매개된다는 가설이 세워졌습니다(Cardinale et al., 2018).
Ngb 신경 보호 역할은 아마도 미토콘드리아 기능 개선, 활성 산소종 및 질소 산소의 분비 감소, 세포 사멸의 내재적 경로 억제와 관련된 시너지 메커니즘과 관련이 있을 것입니다(Khan et al., 2007; Li et al., 2008 ; Jin 외, 2009; Raychaudhuri 외, 2010).
더욱이, 허혈, 저산소증, AD 및 HD와 같은 다양한 병리학에서 Ngb 발현을 유도하기 위해 천연 및 화학적 분자를 사용하는 것이 신경변성 질환에 대한 새로운 치료 접근법이 될 수 있다고 제안되었습니다(Yu et al., 2009; Jin 외., 2011). 여기에서는 Ngb 발현을 조절하는 능력에 대해 연구된 천연 및 소형 합성 분자를 요약합니다.
Ngb의 약리학적 유도: 천연 및 합성 화합물
중추신경계에 영향을 미치는 다양한 질병과 부상은 Ngb 과발현에 의해 약화될 수 있습니다(Greenberg et al., 2008). 불행히도, 치료에서 재조합 Ngb의 직접 투여는 이 단백질이 세포 내에 있고 제브라피시를 제외하고는 세포막을 통과하지 않기 때문에 적합하지 않습니다(Watanabe and Wakasugi, 2008). 그러나 혈액뇌관문(BBB)을 통과할 수 있는 특정 소분자(천연 및 합성)를 사용하면 Ngb의 상향 조절을 유도하여 뇌 손상 및 신경퇴행성 장애의 결과를 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 시험관 내 및 생체 내 실험 모두에서(Yu et al., 2012).
추가 표 1에는 우리가 아는 한 문헌에 보고된 Ngb를 조절할 수 있는 천연 및 합성 분자가 나열되어 있습니다. 화합물은 화학적 구조나 기능에 따라 철 킬레이트제, 천연 호르몬 및 유도체, 식물 유도체, 단지방산, 비스테로이드성 항염증제, 항당뇨병제 등 6개 클래스로 분류됩니다. 각 클래스 내에서 보고된 화합물의 천연 또는 합성 원산지를 지정합니다.
또한, 논의된 화합물에 대한 구조, 실험 모델 및 주요 임상 용도가 추가 표 1에 보고되었습니다.
철 킬레이트제
Ngb 유도자로 확인된 첫 번째 분자는 철 제한 조건에서 Streptomyces pilosus에 의해 합성되는 천연 킬레이트 BBB 교차 분자인 deferoxamine(Dfx; 추가 표 1)이었습니다(Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001) ). Dfx는 지중해빈혈과 관련된 철분 과부하의 치료 또는 예방에 적용되는 약물이며, 배설을 위해 철분을 착화시킬 수 있는 킬레이트제입니다(Olivieri and Brittenham, 1997). Dfx는 Ngb 발현과 연결된 저산소증 신호전달의 주요 전사 인자 중 하나인 저산소증 유도성 유전자 인자 1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다(Sun et al., 2001).
문헌에서는 염화물 리간드와 함께 철 이온을 함유한 포르피린인 헤민(추가 표 1)이 Hb 및 Mb의 발현을 유도할 수 있다고 보고합니다(Rutherford et al., 1979; Graber and Woodworth, 1986). Ngb와 Hb 및 Mb의 구조적 및 기능적 유사성에서 시작하여 헤민도 Ngb 발현을 유도할 수 있음이 제안되었습니다. 이 가설은 헤민으로 처리된 HN33 세포(마우스 해마 뉴런과 N18TG2 신경모세포종의 체세포 융합)가 Ngb 상향 조절을 보인 시험관내 실험에 의해 확인되었습니다. 과발현 메커니즘은 가용성 구아닐레이트 사이클라제-단백질 키나제 G 경로에 의해 조절될 수 있다는 것이 최면에 걸렸습니다(Zhu et al., 2002). 더욱이, 최근 연구에서는 색소성 망막염의 동물 모델에서 헤민의 정맥내 투여가 망막의 Ngb 발현을 유의하게 증가시켜 변성을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Tao et al., 2018).
호르몬 및 유도체
여러 연구에서는 에스트로겐 호르몬이 뇌에서 중요한 생리학적 역할을 하며 신경퇴행성 장애로부터 뇌를 보호한다고 제안했습니다(Vasudevan and Pfaff, 2008). 폐경 전 또는 폐경기 여성은 AD 발병에 더 민감하다는 것이 강조되었습니다(Uddin et al., 2020). 특히, E2는 A 및 글루타메이트 독성을 감소시켰습니다(Xu et al., 1998). 호르몬과 같은 내인성 조절제가 Ngb 조절 수준에서도 역할을 할 수 있다는 개념으로 인해 과학자들은 Ngb가 E2 신호 전달 유도 경로에 참여할 수 있다는 가설을 세우고 여러 가지 모욕에서 에스트로겐을 평가하게 되었습니다.
Ngb와 E2 사이의 상호작용에 대한 최초의 실험적 증거는 De Marinis et al.에 의해 보고되었습니다. (2010), 추가 표 1에 표시된 바와 같이 그들은 E2가 SK-N-BE 인간 신경모세포종 세포주와 마우스 해마 뉴런 모두에서 Ngb 수준을 최대 300%까지 증가시켰음을 입증했으며, 이는 E2가 내인성 조절자로 작용할 수 있음을 보여줍니다. Ngb 발현(De Marinis et al., 2010, 2013b). 높은 에스트로겐 수용체(ER)와 낮은 ER 수준을 포함하는 SK-N-BE 세포는 특정 ER 작용제인 4,4',4''-(4-프로필-[1H]-피라졸로 자극되었습니다. 각 ER 하위 유형의 역할을 평가하기 위한 -1,3,5-시험)트리스페놀 또는 적절한 ER 작용제 2,3-비스(4-히드록시페닐)프로피오니트릴(DPN) E2- 유도된 Ngb 경로. DPN만이 Ngb 수준에 대한 E2 효과를 시뮬레이션하여 Ngb 유도에서 ER의 역할을 확인했습니다(De Marinis et al., 2010; 추가 표 1).
또한 성상교세포에서 E2에 의해 유도된 Ngb 발현의 상향 조절은 에스트로겐 수용체 ER과 관련된 메커니즘과 관련이 있을 수 있습니다(De Marinis et al., 2013a).
그러나 E2는 암 생존 효과와 Ngb 발현을 유도하는 ER 수용체 하위 유형에도 결합할 수 있습니다. 실험 데이터에 따르면 ER/ER 비율은 정상 조직에서보다 비뉴런성 암(유방 및 간 등)에서 더 높다고 보고되었습니다(Acconcia et al., 2005). 추가 연구에서는 E2가 ER 수용체 하위 유형을 발현하는 간암 및 유방 선암종(MCF{5}}) 세포 모두에서 Ngb 상향 조절을 유도하는 것으로 나타났습니다(Fiocchetti et al., 2014).
문헌에서는 생식선 호르몬인 테스토스테론에 관해 논란의 여지가 있는 결과가 보고되었습니다. 테스토스테론 단독으로는 SK-NBE 세포나 해마 뉴런의 생쥐에서 Ngb 발현을 증가시키지 않지만(De Marinis et al., 2010), 또 다른 연구에서는 T98G 세포(인간 성상교세포 모델)가 포도당 결핍에 노출되면 테스토스테론은 Ngb 생산을 유도합니다. 후자의 결과는 테스토스테론이 세포 손상 조건에서 신경 보호 단백질의 수준을 조절할 수 있음을 시사합니다(Toro-Urrego et al., 2016; 추가 표 1).
푸코스테롤(Fuc)은 갈조류에 주로 존재하는 피토스테롤이며 여러 가지 생물학적 효과(항암제, 항당뇨병제, 항산화제, 항진균제, 항히스타민제, 항콜린제, 항지방 생성제 등)를 나타냅니다(Abdul et al., 2016). 이전에 언급한 내인성 호르몬 외에도 Fuc는 잠재적인 Ngb 조절자로 연구되었습니다(추가 표 1). Fuc로 처리된 인간 신경모세포종 세포주(SH-SY5Y 세포)는 Ngb 메신저 RNA(mRNA) 수준이 현저하게 증가한 것으로 나타났습니다. 더욱이, A 유발 독성을 처리하기 전에 SH-SY5Y 세포에 Fuc를 전처리한 경우, Ngb의 mRNA 수준이 크게 증가하여 Fuc의 신경보호 효과가 Ngb 상향 조절과 관련이 있음을 보여주었다(Gan et al., 2019).
티볼론(Tib)은 폐경기 호르몬 요법(Kuhl, 2005)과 골다공증 예방(Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010)에 사용되는 합성 BBB 교차 스테로이드 호르몬입니다.
실험 연구와 임상 시험의 여러 결과에 따르면 Tib는 CNS에 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다(Pinto-Almazán et al., 2017). E2와 같은 Tib는 ER과의 상호작용 및 Ngb mRNA를 상향 조절하는 능력으로 인해 성상교세포에 보호 효과가 있습니다(Avila-Rodriguez et al., 2016; 추가 표 1). 또한, Tib는 팔미트산에 의해 유발된 염증 및 산화 스트레스에 대해 BV{6}} 세포(소교세포 모델로 사용됨)에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다. Tib가 생물학적 활동에 미치는 메커니즘에는 ER을 통한 에스트로겐 경로 활성화, Ngb 수준 조절, 미토콘드리아 손상 및 염증 감소가 포함됩니다(Hidalgo-Lanussa et al., 2018).
갑상선 호르몬은 성장과 분화에 기본이 되기 때문에 뇌 발달에 중요한 역할을 합니다. 생체 내 연구에서는 뇌에 위치한 두 가지 글로빈인 Ngb와 시토글로빈 수준의 변화를 평가했습니다. 쥐를 고용량의 트리요오드티로닌(T3)으로 치료하면 두 단백질 모두 과발현되는 것으로 나타났습니다(Oliveira et al., 2015; 추가 표 1). 이 연구에서 뇌의 두 글로빈의 유전자 및 단백질 발현이 증가한 것으로 나타났지만, T3 호르몬에 의해 유도되는 정확한 메커니즘을 밝히기 위해서는 추가 조사가 수행되어야 합니다. Ngb와 관련하여 한 가지 가설은 T3가 저산소증 유발 유전자 인자 1에 간접적으로 작용하는 Ngb 발현을 상향조절할 수 있다는 것입니다(Oliveira et al., 2015).
언급된 호르몬 외에도 에리스로포이에틴은 Ngb 상향 조절을 유도하는 데 신경 보호 역할도 합니다(Milano and Collomp, 2005). 최근 생체 내 연구에서는 에리스로포이에틴이 몽골 게르빌 뇌에서 Ngb 단백질 발현을 자극할 수 있음을 보여주었습니다(Gao et al., 2011).
잘 알려진 바와 같이, 저산소성 또는 허혈성 손상에 대한 신경 반응은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 신경 보호 단백질의 발현을 유도합니다. 뉴런이 풍부한 쥐의 대뇌피질 배양에서 수행된 연구에서는 VEGF와 Ngb 사이에 긍정적인 상관관계가 있음이 입증되었습니다. VEGF는 Ngb 발현을 상향조절하고 Ngb는 VEGF 발현을 하향조절했습니다(Jin et al., 2012).
식물 파생물
폴리페놀은 페놀성 그룹을 함유한 천연 화합물입니다. 이는 신경변성 및 암을 포함한 퇴행성 질환에 대한 치료법 연구의 넓은 영역을 구성합니다(Ortore et al., 2016; Renaud and Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). 생물학적 효과는 항산화 능력, 미세 순환에 대한 보호 능력, 에스트로겐 유사 항염증 작용에 기인합니다(Poschner et al., 2019).
나린제닌(Nar)은 여러 퇴행성 병리학에서 신경 보호 잠재력에 대해 크게 연구된 플라보노이드입니다(Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). 반대로, Nar는 ER 하위유형과 상호작용하는 SK-NBE 세포에서 Ngb의 상향조절을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다(De Marinis et al., 2010; 추가 표 1). 흥미롭게도 다른 연구에서는 MCF-7 세포주에서 Nar 효과를 조사한 결과 Ngb 단백질 수준을 변형시키지 않은 것으로 나타났습니다(추가 표 1). 더욱이 E2를 Nar와 함께 투여하면 후자는 E2에 길항하여 Ngb 상향 조절을 유도했습니다(Cipolletti et al., 2019).
새로운 Ngb 상향 조절 분자를 식별하기 위해 세포 기반 리포터 시스템(마우스 및 인간)을 사용하여 35개의 천연 화합물 그룹을 테스트했습니다. Daidzein(Dzn), genistein, polydatin, biochanin A, 그리고 특히 formononetin은 마우스와 인간의 일차 뉴런 모두에서 Ngb mRNA 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다(Sun et al., 2001; 추가 표 1). 특히 5가지 천연 유도물질 중 바이오카닌 A, 포르모노네틴 제니스테인, Dzn은 식물성 에스트로겐으로 간주됩니다. 이는 이전에 뉴런에서 Ngb 유전자 발현의 내인성 상향 조절자로 언급된 E2와 같은 에스트로겐 호르몬과 구조적, 기능적으로 유사합니다(De Marinis et al., 2010, 2013b). 5개의 새로운 Ngb 활성제 중에서 포르모노네틴은 Ngb 과발현을 유도하는 가장 높은 능력을 나타냅니다. 추가 조사에 따르면 포르모노네틴은 cAMP 반응 요소 결합 단백질의 활성화를 통해 Ngb 상향 조절을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다(Liu et al., 2016).
최근 Dzn과 그 대사산물은 ER 활성화와 Ngb 수준 사이의 가능한 상관관계를 평가하기 위해 ER 양성 유방암 세포(MCF{0}} 및 T47D)에서 테스트되었습니다(Montalesi et al., 2020; 추가 표 1 ). Ngb 상향 조절을 촉진하는 E2와는 달리, Dzn(1-10μM)으로 MCF7 및 T47D 세포를 처리하면 Ngb가 기준선 수준 이하로 감소되어 유방암 세포가 파클리탁셀 치료에 더 민감해졌습니다. daidzein(0.1-1μM)보다 낮은 농도로 투여된 Dzn4'-황산염 대사산물에서도 동일한 효과가 관찰됩니다(Montalesi et al., 2020). 연구된 다른 대사물질인 Equol(Eq), Dzn-7-황산염(D7S), D-4',7- disulfate 및 O-desmethylangolesin은 E2-유사 효과를 나타냈습니다. , 사용된 농도에 비례하여 Ngb 수준이 증가합니다. 정확하게는 D-4', 7-disulfate(DDS), O-desmethylangolesin은 낮은 농도에서는 Ngb의 상향조절을 유도한 반면, 고농도에서는 효과를 나타내지 않았다. 얻은 결과의 복잡성은 Dzn과 그 대사산물이 아마도 다른 신호 전달 경로를 유발할 수 있음을 시사합니다(Montalesi et al., 2020).
천연 폴리페놀 중에서 레스베라트롤(Res)은 항산화, 항염증, 항암, 심장 보호, 신경 보호 및 에스트로겐/항에스트로겐 기능을 포함한 수많은 잠재적인 생물학적 활성에 대해 크게 연구되었습니다(Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; 아마디와 에브라힘자데, 2020). 연구에 따르면 ER 발현이 ER 보다 높은 신경 유도체 SK-N-BE 세포가 Res로 처리되면 Ngb 상향 조절이 나타나는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 이들 세포가 E2와 공동 자극될 때에도 지속되며, 이는 Res가 ER 존재 시 E2 작용제이고 ER 존재 시 E2 길항제임을 나타냅니다(Cipolletti et al., 2019). Ngb가 암세포에서 보호 역할도 한다는 것을 시사하는 문헌에 있는 여러 보고로 인해(Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res는 두 개의 ER 양성 유방 세포주(MCF{{ 16}} 및 T47D). 두 실험 모두에서 E2- 유도된 ER 신호 전달 경로에 작용하는 Res는 Ngb 수준을 감소시켜 암세포가 화학요법 약물인 파클리탁셀에 대한 저항성을 낮추도록 했습니다(Cipolletti et al., 2019).
Res 외에도 케르세틴 및 8-프레닐-나린제닌이 ER 양성 유방암 세포에서 Ngb 수준의 조절제로 연구되었습니다(추가 표 1). 둘 다 Ngb 과발현을 보여주었는데, 이는 후자가 함께 투여되는 경우 E2 효과를 방해하지 않고 ER에 대한 E2 작용제로서의 역할을 암시합니다(Cipolletti et al., 2019).
요약하면, Res, Nar, genistein 및 Dzn은 ER(즉, 유방암 세포)이 있을 때 항에스트로겐 분자로 작용하여 결과적으로 E2-유발 유방암 세포 증식을 감소시킵니다. 이에 따라 이러한 폴리페놀은 Ngb 수준을 감소시켜 암세포가 세포 사멸을 더 쉽게 만듭니다. 이들 화합물의 다양한 대사산물(즉, 다이드제인 대사산물)은 전구체(즉, 다이드제인)와 다르게 작용합니다.
반면에 Res와 Nar(제니스테인도 포함)는 ER 하위 유형(주로 신경 유래 세포에서 발현)이 있을 때 에스트로겐 분자로 작용하여 Ngb 수준을 증가시키고 산화 스트레스 손상으로부터 신경 세포를 보호합니다.
Ngb 활성화를 유도할 수 있는 새로운 천연 화합물을 발견하기 위해 457개의 인도네시아 식물화학물질이 분자 도킹 기술을 사용하여 실시간으로 평가되었습니다. Ngb는 14-3-3 단백질에 의해 활성화될 수 있지만 저산소 상태에서는 14-3-3 단백질이 뉴런 핵으로 이동하여 Ngb 신경 보호 기능을 감소시키는 것으로 보고되었습니다(Jayaraman et al., 2011). Ngb 활성화 과정에서 14-3-3 단백질을 모방하는 새로운 화합물을 식별하기 위해 가상 스크리닝 연구가 사용되었습니다. 선별된 모든 화합물 중에서 두 가지 식물화학물질: Miraxanthin-III 및 Strigol(추가 표 1)은 선택된 14-3-3 잔기와 비교하여 우수한 결합 점수와 유사한 형태를 나타냈으며, 이는 이들 천연 생성물 모두 잠재적인 Ngb 활성화제로 간주될 수 있음을 시사합니다( Pangestu 외, 2018).
단쇄 지방산 유도체
단쇄 지방산 유도체가 태아 글로빈 발현을 유도한다는 이전 결과(Pace et al., 2002)를 시작으로 신남산, 발프로산, 부티르산, 레불린산 및 숙신산이 HN33 세포에서 연구되어 이들이 다음과 같이 작용할 수 있는지 조사했습니다. Ngb 수준의 조절기(Jin et al., 2011). 선별된 지방산 중에서 신남산과 발프로산만이 관련 Ngb 유도를 나타냈습니다(Jin et al., 2011; 추가 표 1). 발프로산은 여러 항경련제 제제에 존재하는 합성 화합물인 반면, 신남산은 신남 오일에서 추출된 천연 제품입니다. 이러한 지방산이 Ngb 발현을 상향 조절할 수 있는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 연구에 따르면 발프로산에 의해 유발된 신경 보호 효과는 히스톤 데아세틸라제 억제에 기인한다고 합니다. 그러나 이 생물학적 활동은 Ngb 발현 유도와 관련이 없는 것으로 보입니다(Jin et al., 2011).
더욱이, 발프로산의 항경련 활성으로 인해 다른 항경련제를 테스트했지만 그 중 어느 것도 Ngb 유도를 나타내지 않았습니다(Jin et al., 2011).
비스테로이드성 항염증제
위에서 언급했듯이 Ngb는 AD와 관련된 신경 보호 단백질입니다. 이는 시험관 내 및 생체 내에서 신경 세포 생존을 지원하여 AD 진행으로 인한 손상으로부터 뇌를 보호합니다(Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). 최근 연구에서는 이부프로펜과 -리포산(IBU-LA)으로 구성된 공동약물이 AD의 쥐 뇌 모델에서 Ngb 발현의 잠재적 유도자로 조사되었습니다(Zara et al., 2013; 추가 표 1). IBU와 LA는 이미 AD에서 보호 작용을 보여주었습니다(Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). IBU-LA 공동 약물은 효소 분해에 대한 저항성이 매우 높습니다. 이는 IBU 및 LA 전달을 선호하는 BBB를 통과하여 뉴런으로 직접 전달됩니다. 얻은 결과는 IBU-LA의 피하 투여가 대조군과 비교하여 AD 모델의 쥐 뇌에서 높은 수준의 Ngb를 보장한다는 것을 보여줍니다(Zara et al., 2013).
당뇨병치료제
메트포르민(Met)은 -2형 당뇨병 치료에 주로 사용되는 경구용 항당뇨병제입니다(Thomas and Gregg, 2017). 최근 Met는 신경퇴행성 질환에서의 잠재적인 역할에 대해 조사되었습니다(Rotermund et al., 2018). 성체 Wistar 쥐를 대상으로 실시한 연구에서는 신경독성을 유발하기 위해 동물을 알코올로 처리하고 Met를 며칠 동안 경구 투여했습니다(추가 표 1). 결과는 알코올로 인한 뇌 손상에 반응하여 Met가 전두엽에서 Ngb 발현을 증가시켰음을 보여줍니다(Bonea et al., 2020). 더욱이 Ngb 상향 조절은 Met로만 처리한 쥐에서도 발견되어 Met의 항산화 및 보호 생물학적 기능을 확인했습니다(Bonea et al., 2020).
결론
Ngb는 20년 전에 발견된 글로빈입니다. 그 이후로 Ngb는 여러 생물학적 기능에 대해 주로 연구되었습니다. 상당한 양의 실험적 증거에 따르면 Ngb의 상향 조절은 일반적으로 허혈성 뇌졸중 및 뇌 손상 후 발생하는 중요한 프로필을 개선하기 때문에 Ngb가 내인성 신경 보호 분자로 간주될 수 있음을 보여줍니다. 더욱이, 여러 연구에 따르면 Ngb는 AD 및 HD와 같은 신경 생성 장애에서 보호 역할을 하며, Ngb의 발현 감소는 병리학의 발병 및 진행 위험 증가와 관련되어 있습니다.
이 리뷰에서 우리는 모든 주요 정보를 간결하지만 철저한 방식으로 요약하기 위해 잠재적인 Ngb 약리학적 유도제 역할을 할 수 있는 지금까지 발견된 여러 천연 및 합성 화합물에 대해 이용 가능한 자료를 수집하고 논의합니다.
이 개요는 Ngb 수준을 조절할 수 있는 새로운 분자 설계에 대한 향후 연구에 영감을 줄 수 있는 화학 구조를 강조합니다.
Ngb 과발현에 의해 유도된 내인성 신경 보호는 성공적인 치료 전략을 나타낼 수 있습니다. 또한, 천연 및 합성 분자에 의한 Ngb의 약리학적 유도는 현재까지 효과적인 치료법이 부족한 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있습니다.
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