파킨슨병의 뉴로멜라닌: 티로신 하이드록실라제 및 티로시나제 파트 1

추상적인:

파킨슨병(PD)은 노화 관련 질환으로 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환입니다. PD의 주요 증상은 흑질선조체 DA 뉴런의 세포 사멸로 인한 선조체의 신경전달물질인 도파민(DA) 결핍을 동반하는 운동 장애입니다.

최근 몇 년 동안 운동 장애와 기억 사이의 밀접한 관계에 대한 연구가 점점 더 많아지고 있습니다. 사람의 기억력과 인지능력은 적절한 운동을 통해 향상될 수 있지만, 장기간 앉아 있거나 운동이 부족하면 사람의 신경계에 영향을 미치고 심지어 인지력 저하, 기억력 약화 등의 문제를 일으킬 수도 있습니다.

우선, 운동은 뇌의 혈액순환을 촉진시켜 신경세포에 영양공급을 증가시키고 신진대사를 증가시키며 새로운 신경세포의 생성을 촉진시킬 수 있습니다. 이러한 개선은 뇌의 용량과 유연성을 높이는 동시에 신경망의 형성과 유지를 촉진하여 사람의 기억력과 학습 능력을 향상시킬 수 있습니다.

둘째, 운동 역시 신체의 혈액순환을 촉진시켜 신체의 신진대사와 면역체계를 향상시켜 신체의 저항력을 강화시켜 각종 질병의 발생을 예방할 수 있습니다. 이러한 질병은 신체 건강에 영향을 미칠 뿐만 아니라 뇌에도 영향을 미쳐 인지 능력과 기억력을 저하시킵니다.

또한 적절한 운동을 통해 신체적, 정신적 스트레스를 해소하고 불안, 긴장, 우울 등의 감정을 해소할 수 있습니다. 이러한 감정은 사람의 정신 상태에 영향을 미칠 뿐만 아니라 뇌에 상처를 주어 사람의 기억력과 학습 능력에 영향을 미치게 됩니다. 따라서 적절한 운동은 신체적, 정신적 건강을 증진하고 사람들의 기억력과 학습 능력을 향상시킬 수 있습니다.

요약하면, 운동 장애와 기억 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 적절한 운동은 신체와 뇌의 건강을 촉진하고 인지 능력과 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 그러므로 우리는 신체적, 정신적 건강과 삶의 질을 향상시키기 위해 스포츠에 적극적으로 참여하고 건강한 생활방식을 유지해야 한다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.

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PD에는 두 가지 주요 조직병리학적 특징이 존재합니다: 주로 α-시누클레인 단백질로 구성되는 루이체(Lewy bodies)라고 불리는 세포질 봉입체(잘못 접힘에 의해 생성된 올리고머는 신경독성으로 간주되어 DA 세포 사멸을 유발함); 및 DA 뉴런에 함유되어 PD가 현저히 감소하는 뉴로멜라닌(NM)이라고 불리는 흑색소.

인간 NM의 합성은 멜라닌 세포의 멜라닌 합성과 유사한 것으로 간주됩니다. 피부의 멜라닌 합성은 티로시나제에 의한 DOPA퀴논(DQ)을 통해 이루어지는 반면, DA 뉴런의 NM 합성은 티로신 수산화효소(TH)와 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(AADC)에 의한 DA퀴논(DAQ)을 통해 이루어집니다.

세포질의 DA는 반응성이 높으며 자발적으로 또는 확인되지 않은 티로시나제에 의해 DAQ로 산화된 후 NM으로 합성되는 것으로 추정됩니다. 특정 임계값을 초과하는 세포내 NM 축적은 DA 뉴런 사멸 및 PD 표현형과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다.

이 리뷰는 PD에서 NM의 생합성 및 병태생리학의 최근 진행 상황을 보고합니다.

키워드:

도파민; 청반청반; 멜라닌; 뉴로멜라닌; 노르에피네프린; 파킨슨병; 흑색질; 티로시나제; 티로신 수산화효소.

1. 파킨슨병의 뉴로멜라닌(NM)

파킨슨병(PD)은 인간 특유의 진행성 노화 관련 질환으로, 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환입니다[1]. 1817년 런던의 제임스 파킨슨(James Parkinson)은 나중에 파킨슨병으로 명명된 장애에 대한 최초의 포괄적인 임상 설명인 "흔들림 마비에 관한 에세이"를 출판했습니다. PD의 주요 증상은 떨림, 운동완서, 강직, 자세불안 등의 운동증상과 후각상실, 변비, 불면증, RBD(REM수면행동장애), 불안, 우울, 피로, 인지장애 등의 비운동 증상이다. [1].

대부분의 PD는 가족력(sPD) 없이 산발적으로 발생합니다. 사례의 5~15%만이 가족성 PD(fPD)입니다[2,3]. PD의 병태생리는 20세기 중반 사후 PD 뇌의 생화학적 분석을 통해 조사되었습니다[4-7].

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PD의 병태생리는 아직 알려져 있지 않지만, sPD는 환경적 요인과 유전적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 생각됩니다. 운동장애인 파킨슨병의 주요 증상은 흑질선조체 DA 신경세포의 신경퇴행으로 인해 기저핵 선조체의 신경전달물질인 도파민(DA)이 감소하고 직접적인 전구체인 L{ {0}},4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)은 1970년대 이후 50년이 지난 지금도 여전히 파킨슨병 약물요법의 표준입니다[1,7,8].

L-DOPA 치료는 파킨슨병의 여러 핵심 증상을 완화하는 데 매우 효과적이지만, 신경퇴행의 진행을 예방하지 못하고 나중에 비효율성이 감소하고 이상운동증과 같은 다양한 부작용이 발생합니다[7,8].

20세기 말 이후 다양한 fPD의 원인 또는 감수성 유전자의 발견은 sPD의 분자적 메커니즘의 해명을 크게 촉진시켰으며[3], fPD는 PARK1과 같은 유전자좌의 발견 순서에 따라 명명된다( -시누클레인, SNCA [9,10]) 및 PARK2(파킨, PRKN [3,11,12]). 20개 이상의 PARK가 보고되었습니다. PARK라는 약어는 PARKinson이라는 이름에서 유래되었습니다.

fPD의 일부 유전자의 돌연변이는 원인이 되는 것으로 간주되며 sPD의 감수성 유전자좌와도 관련이 있습니다(예: -synuclein 유전자(SNCA 및 PARK1)[9,10], parkin(PARK2)[3,11], PTEN 유도 추정 키나제 1) (PINK1 및 PARK6) [13,14] 및 류신이 풍부한 반복 키나제 2(LRRK2 및 PARK8) [15-18].

퇴행성 흑질선조체DA 뉴런의 PD에는 두 가지 주요 조직병리학적 특징이 있습니다. 즉, Lewy 소체와 흑색질(SN)의 뉴로멜라닌(NM) 감소입니다(그림 1): (1) Friedrich Heinrich는 1912년에 Lewy 소체라고 불리는 세포질 봉입체를 설명했습니다. 19]. 루이소체는 α-시누클레인 단백질을 주요 단백질 성분으로 함유하고 있으며, 잘못 접혀서 생성된 α-시누클레인 단백질의 원섬유형 올리고머는 신경독성을 일으키고 DA 세포 사멸을 일으키는 것으로 추정됩니다[20].

α-synuclein 유전자(SNCA)의 돌연변이는 1997년에 퇴행성 도파민 뉴런이 α-synuclein과 검은 색소 NM을 함유하는 Lewy 소체를 모두 포함하는 우성 fPD(PARK1)를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다[9,10].

이러한 이유로 α-시누클레인 단백질은 sPD의 DA 신경사멸에서 광범위하게 조사되었습니다. 그러나 남은 질문은 Lewy 소체가 PARK1(SNCA)과 같은 우성 fPD에서는 관찰되지만 PARK2(PARKIN)와 같은 열성 fPD에서는 관찰되지 않는지 여부입니다. (2) 인간의 SN에서 관찰되는 흑색소 NM은 건강한 피험자의 정상적인 노화 동안 점차적으로 증가합니다[21].

NM은 인간의 뇌에 풍부하지만 원숭이, 생쥐, 쥐, 개, 말의 뇌에서도 그 존재가 보고됩니다[22,23]. Konstantin Tretiakoff[24]는 1919년에 PD 뇌의 SN에서 NM이 현저하게 감소했다고 보고했습니다.

육안으로 볼 수 있는 SN pars Compacta(SNpc)의 일부 흑질선조체 DA 뉴런의 NM 감소는 PD의 주요 조직병리학적 징후입니다. 루이소체와는 다르게 NM은 sPD, 우성 fPD, 열성 fPD에서 관찰됩니다.

NM은 인간 청반좌(LC)의 노르에피네프린(NE) 뉴런에도 포함되어 있으며, 여기서 NE 뉴런도 PD에서 퇴화됩니다. 큰 주목을 받고 있는 루이소체의 α-시누클레인 단백질과 달리 PD에서 NM의 생합성 및 병태생리학 덜 알려진 상태로 남아 있습니다. 그 이유 중 하나는 사후 인간의 뇌에만 함유된 양이 적어 NM의 화학 구조를 밝히기가 어려웠기 때문입니다.

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그러나 NM의 화학적 성질과 생합성 경로는 사후 인간 뇌의 SN에서 분리된 NM의 화학적 미세 분석의 개발을 기반으로 지난 20년 동안 밝혀졌으며[25-27], NM의 병태생리는 도 점차 밝혀졌다.

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그림 1. 흑질선조체 DA에서 PD의 두 가지 조직병리학적 특징. 잘못된 폴딩에 의해 생성된 원섬유 올리고머는 신경독성을 가지며 DA 세포 사멸을 일으키는 것으로 추정됩니다.

뉴로멜라닌(NM)은 신경 보호를 위해 산화 스트레스를 약화시키기 때문에 신경변성 및 DA 세포 사멸과도 관련이 있습니다. a-Syn, a-시누클레인; NM, 뉴로멜라닌; TH, 티로신 수산화효소; AADC방향족 아미노산 탈탄산효소; ROS, 활성 산소 종.

2. 뉴로멜라닌(NM)의 생합성: 티로신 하이드록실라제 및 티로시나제

인간 SN의 색소 NM은 2:1의 몰비로 DA와 시스테인으로부터 유래된 것으로 추정됩니다[27.

다양한 카테콜 대사산물이 SN 도파민 뉴런의 NM에 통합되고 LC의 NE 뉴런이 NM에 통합되는 것으로 보고되었으며, 이는 모노아민 산화효소(MAO)에 의한 카테콜아민의 산화적 탈아미노화와 알데히드 탈수소효소(ALDHand 알데히드 환원효소(AR)에 의한 환원 및 산화에 따라 형성됩니다. ): 도파민 대사산물인 DOPA, 3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC) 및 3,4디하이드록시페닐에탄올(DOPET) 3,4-디하이드록시 만델산(DOMA) 및 3,4-디하이드록시페닐에틸렌 NE 대사산물인 글리콜(DOPEG) [27-30](그림 2).
이러한 결과에 기초하여, DA 산화를 통한 DA퀴논(DAα) 또는 NE 산화를 통한 NE퀴논을 통한 NM 생합성 경로는 인간 피부와 모발에서 DOPA퀴논(DQ)의 고유 경로와 관련된 멜라닌 생합성 경로와 유사한 것으로 제안되었습니다[31] .

또한, 모노아민 산화효소에 의한 산화적 탈아미노화에 이어 산화/환원에 의해 형성된 DA 및 NE의 대사산물인 DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET 및 DOPEG를 포함하여 다양한 카테콜 대사산물이 NM에 통합되는 것으로 제안되었습니다. (그림 3).

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그림 2. 카테콜아민의 대사. (DOPA) 3,4-디히드록시페닐알라닌; (DA)도파민; (NE) 노르에피네프린; (EN) 에피네프린; (3-OMD) 3-O-메틸도파; (3MT) 3-메톡시티라민; (DOPAL) 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드; (NMN) 노르메타네프린;(DOPEGAL) 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드; (MN) 메타네프린; (MOPAL) 3-메톡시4-히드록시페닐아세트알데히드; (DOPAC) 3,4-디히드록시페닐아세트산; (DOPET) 3,4-디히드록시페닐에탄올; (MOPEGAL) 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜알데히드; (DOMA)3,4-디히드록시만델산; (DOPEG/DHPG) 3,4-디하이드록실페닐에틸렌글리콜/3,4-디하이드록시페닐글리콜; HVA: 호모바닐산; MOPET: 3-메톡시-4-히드록시페닐에탄올;(VMA) 바닐릴만델산; (MOPEG/MHPG) 3-메톡시-4-히드록시페닐에틸렌글리콜/3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜. (TH) 티로신 하이드록실라제; (AADC) 방향족 아미노산 데카르복실라제; (DBH) 도파민- -수산화효소; (PNMT) 페닐에탄올아민 N-메틸트랜스퍼라제;(COMT) 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제; (MAO) 모노아민 산화효소; (ALDH) 알데히드 탈수소효소; (AR) 알데히드 환원효소. 명확성을 위해 효소 이름은 이탤릭체로 표시됩니다. 약간의 수정을 거쳐 [28]에서 수정되었습니다.

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