파킨슨병의 뉴로멜라닌: 티로신 하이드록실라제 및 티로시나제 파트 2
Apr 15, 2024
인간 피부와 모발의 말초 멜라닌은 두 가지 주요 색소, 즉 유멜라닌(EM)이라고 불리는 흑색~갈색 색소와 페오멜라닌(PM)이라고 불리는 황색~적갈색 색소로 분류됩니다. EM은 시스테인이 없을 때 합성되고 PM은 시스테인이 있을 때 합성됩니다.
멜라닌은 항산화제, 미백 등 인체에 많은 영향을 미치는 천연 색소입니다. 현재 연구에 따르면 멜라닌은 기억력 향상에도 도움이 되어 학습과 기억력에서 더 나은 결과를 얻을 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
우선, 멜라닌은 혈액순환을 촉진시켜 신체 여러 부위의 혈액순환을 원활하게 하여 뇌가 충분한 영양과 산소공급을 받을 수 있도록 도와줍니다. 이는 기억력 향상에 매우 중요한 역할을 합니다. 뇌는 특히 학습과 기억 측면에서 정상적인 기능을 지원하기 위해 많은 산소와 영양소가 필요하기 때문입니다.
둘째, 멜라닌은 인체의 활성 산소에 효과적으로 저항할 수 있는 우수한 항산화 물질이기도 합니다. 연구에 따르면 자유 라디칼은 뇌 세포를 손상시켜 기억력에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 멜라닌은 뇌 세포를 보호하고 더 건강하게 만들어 기억력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한, 멜라닌은 성장 인자의 분비를 촉진하여 뉴런의 연결을 향상시켜 신경망 연결성을 강화합니다. 우리의 기억은 신경망을 기반으로 하기 때문에 이는 학습과 기억 측면에서 매우 중요합니다. 이 뉴런들이 연결되어야만 기억이 형성될 수 있습니다.
정리하자면, 멜라닌은 기억력 향상에 매우 중요한 역할을 합니다. 혈액 순환을 촉진하고 뇌가 적절한 영양과 산소 공급을 받도록 도와줍니다. 또한 자유 라디칼 손상에 저항하고 뇌 세포의 건강을 보호할 수 있습니다. 마지막으로, 멜라닌은 뉴런의 연결을 촉진하고 신경망의 연결성을 강화할 수도 있습니다. 그러므로 우리는 일상생활에서 멜라닌을 적절하게 섭취해야 더 나은 학습과 기억 효과를 얻을 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
DA 뉴런의 NM 합성은 도파민 퀴논(DAQ)을 통해 이루어지는 반면, 피부와 모발의 말초 멜라닌 합성은 DQ를 통해 이루어집니다[29-31](그림 4).
NM 합성과 주변 멜라닌 합성 사이의 또 다른 차이점은 말초 피부와 모발에서 속도 제한 효소인 인멜라닌 합성인 티로시나제의 멜라닌 합성이 존재한다는 점과[32-35], NM 합성에서 티로신 수산화효소(티로신{{ 3}} DA 및 NE 뉴런에서 카테콜아민(DA, NE 및 에피네프린(EN)) 합성의 속도 제한 효소인 모노옥시게나제(TH).
TH는 음이온 함유 테트라하이드로비옵테린(BH4) 의존성 모노옥시게나제입니다[36-39](그림 2). 인간 피부와 모발의 멜라닌은 구리 함유 효소 티로시나제에 의해 L-티로신이 DQ로 산화되어 합성됩니다. 여기서 DOPA는 자동 -활성제 [32-35].
피부 악성 흑색종과 PD 사이에 공통된 유전적 감수성이 제안되었기 때문에[40-43], PD의 피부 악성 흑색종 유전자에 대한 희귀 변종 분석이 수행되었습니다. 매우 희귀한 티로시나제 유전자 변이체인 TYR p.V275F 변이체는 열성백색증에 대한 무병원성 대립유전자이며 3개의 독립적 코호트에서 대조군보다 PD 사례에서 더 흔했습니다.
질병 발병에서 이러한 유전자/변이의 역할을 정확하게 결정하기 위해서는 더 큰 PD 집단에 대한 추가 연구가 필요합니다[40,42]. NM의 존재는 일반적으로 티로시나제 활성이 부족한 것으로 추정되는 백색증 환자 25명의 뇌에서 보고되었습니다[44].
그림 4. 유멜라닌, 페오멜라닌 및 뉴로멜라닌 생산을 유도하는 생합성 경로.(DAQ) DAquinone; (NEQ) 네퀴논; (DAC) 다크롬; (DHI) 5,6-디히드록시인돌; (5SCDA) 5-시스테이닐도파민; (5SCNE) 5-S-시스테이닐노르에피네프린; (DQ) DOPA퀴논; (DC) DOPA크롬;(DHICA) 5,6-디하이드록시인돌-2-카르복실산; (5SCD) 5-S-시스테일도파; (Tyr) 티로시나제; (Tyrp2)티로시나제 관련 단백질 2; (Tyrp1) 티로시나제 관련 단백질 1. 효소명은 명확성을 위해 이탤릭체로 표시됩니다. (O)는 산화제를 나타낸다.
시스테인이 없는 인간 피부 멜라닌의 생합성에서 티로시나제에 의해 촉매되는 티로신으로부터 형성된 DQ는 추가로 도파크롬(DC)으로 전환된 다음 5,6-디하이드록시인돌(DHI) 또는 5,6-디하이드록시인돌을 통해 전환됩니다. -2-카복실산(DHICA), 후자는 티로시나제 관련 단백질 2(Tyrp2, dopachrome tautomerase)에 의해 촉매됩니다[45,46].
티로시나아제의 최적 pH는 7.4이며, 그 활성은 더 낮은 pH 값에서 크게 억제됩니다[47]. DC를 DHI 및 DHICA로 전환하고 DHI 및 DHICA를 산화시켜 EM을 형성하는 데 pH(5.3-7.3)가 미치는 영향이 조사되었습니다. Cu2+도 이 과정을 촉매할 수 있습니다[48].
DHI와 DHICA의 다양한 비율의 산화 중합은 검은색에서 어두운 갈색의 EM을 생성합니다. DHI의 산화 중합은 티로시나제에 의해 직접적으로 또는 DQ에 의해 간접적으로 촉매되는 반면, DHICA의 산화는 적어도 생쥐에서 티로시나제 관련 단백질 1(Tyrp1; DHICA 산화효소)에 의해 촉매되는 것으로 보입니다[49,50].
그러나 인간 상동체 TYRP1은 생쥐에서와 같은 방식으로 작용하지 않을 수 있으며 [51] 인간에서의 정확한 효소 기능은 아직 명확하지 않습니다.
시스테인이 존재하는 경우 DQ는 시스테인이 존재하는 한 5-S-cysteinyldopa(5SCD) 및 2-S-cysteinyldopa(2SCD)로 전환됩니다[52,53]. CD의 산화는 DQ와의 산화환원 교환에 의해 진행되어 퀴논 형태를 형성합니다.
고리화와 그 재배열은 산화되어 PM을 형성하는 벤조티아진 중간체를 생성합니다[54,55](그림 4).
피부와 머리카락의 멜라닌 세포와 달리 흑질선조체 DA 뉴런에서는 DA 산화에 대한 티로시나아제의 존재에 대해 여전히 논란의 여지가 있습니다[56-61]. 일부 연구에서는 티로시나제 면역반응성이 인간 SN 뉴런에서 검출되지 않았지만[58,61], 다른 연구에서는 티로시나제가 인간 뇌에서 낮은 수준으로 발현된다는 것이 입증되었습니다[57,59,60].
한 연구에서는 티로시나아제의 mRNA, 단백질 및 효소 활성이 모두 존재하지만 거의 감지할 수 없는 수준이라는 것을 발견했습니다[60]. 위에서 설명한 대로 DA 뉴런에서 NM의 전구체인 DA는 두 가지 효소인 티로신에 의해 티로신으로부터 합성됩니다. TH에 의해 L-DOPA로 산화되고[36,38,39], L-DOPA는 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(AADC, DOPA 탈탄산효소(DDC)라고도 함)에 의해 빠르게 DA로 탈탄산됩니다.
TH와 AADC는 모두 세포질효소이므로 반응성이 높고 쉽게 자가산화되는 세포질에 형성된 DA는 소포성 모노아민 수송체-2(VMAT-2)에 의해 시냅스 소포로 빠르게 운반되어 안정적으로 저장됩니다. .
DA 뉴런에서 DA로부터 NM을 합성하는 것에 대한 두 가지 가설이 있습니다. 공통 가설은 DOPA를 통해 TH 및 AADC에 의해 티로신으로부터 합성된 DA가 티로시나제에 의해 촉매되는 EM 및 PM 합성과 유사한 경로에서 철 또는 구리 토유멜라닉 NM(euNM) 및 페오멜라닉 NM(pheoNM)에 의한 촉매 작용을 통해 자동 산화에 의해 비효소적으로 전환된다는 것입니다[23, 61,62].
시스테인의 존재 하에서 DA는 Fe2+/Fe{1}} 또는 Mn2+에 의해 산화되어 시스테닐 도파민(CDA) 이성질체 및 관련 대사산물을 형성하는 것으로 보고되었습니다[63]. Cu2+는 또한 DA를 산화시킬 수 있습니다[62,64]. 이러한 전이 금속 외에도 촉매 산화, 과산화물음이온[65], 하이드록실 라디칼[66] 및 퍼옥시다제 존재 하의 과산화수소[67]와 같은 반응성 산소종(ROS)이 DOPA의 산화를 촉진하여 { {10}}S-시스테이닐도파(5SCD) 및2-S-시스테이닐도파(2SCD).
다른 가설은 티로시나제 forpheoNM 합성이 존재한다고 가정합니다(위에서 논의한 바와 같음). 이와 관련하여 CDA의 주요 이성질체인 5SCDA는 1985년 인간의 뇌에서 처음으로 발견되었습니다[68]. 그런 다음 DA가 있는 상태에서 제조된 쥐 폐의 균질액에서 검출되었습니다[69]. 기니피그 선조체에서 5SCDA의 수준이 상승한 것으로 나타났으며 그 수준은 나이가 들수록 증가합니다[70].
이는 SN에서 DA 산화가 일어나 결국 NM(pheoNM)이 형성된다는 것을 나타냅니다. L-DOPA는 시험관 내 활성 분석에서 SH 화합물의 존재 하에 TH의 기질인 것으로 보고되었습니다.
이론적으로 TH에 의한 L-DOPA의 산화는 NM(pheoNM)의 형성에 기여할 수 있습니다[71]. 시스테인이 없는 경우 DAQ는 도파민크롬(DAC)으로 전환된 다음 5,{{3} }디하이드록시인돌(DHI)(그림 4)을 euNM으로.
흥미롭게도 Drosophila에서는 DAC가 DHI로 전환되는 과정을 촉매하는 효소가 최근 정제되어 확인되었습니다[72]. 따라서 DAC가 단백질과의 결합을 통해 신경독성을 나타내기 때문에 이러한 호변이성화 활성이 SN에 존재하는지 여부는 흥미로울 것입니다[62,64].
시스테인이 존재하면 DAQ는 5SCDA와 2SCDA로 전환된 후 pheoNM으로 전환되는 것으로 생각됩니다[25,27,73]. NE 뉴런에서 LC, NE 및 cysteinyl-NE는 각각 euNM 및 pheoNM에 통합되는 것으로 생각됩니다[31].
인간 NM의 표면 산화 전위는 PM 코어와 EM 표면을 갖는 구형 구조를 나타냅니다[74]. NM의 이러한 특별한 배열은 euNM이 충분히 존재하는 한 보호 euNM을 둘러싸서 신경독성 pheoNM을 보호할 수 있습니다. euNM은 광보호 항산화제 역할을 하고 pheoNM은 광독성 촉진산화제 역할을 하는 것으로 여겨집니다[74].
NM은 SNpc에서 가장 풍부한 산화된 DA 생성물, 단백질 및 지질의 복잡한 집합체와 함께 구성됩니다[27,75,76]. NM 색소는 지질 방울 및 단백질 매트릭스와 함께 이중막 소기관 내에 함유되어 있습니다[77].
주요 지질 성분은 돌리콜과 돌리코산입니다. 상당한 수의 당지질, 글리세로인지질, 글리세로지질 및 스핑고지질도 NM에서 발견되었습니다[78,79].
이러한 NM 함유 소기관은 자가포식 액포와의 융합에서 파생된 특정 유형의 리소좀입니다[80]. 뉴로멜라닌 함유 소기관은 뉴런의 수명 동안 매우 느린 회전율을 가지며 다른 시스템에 의해 분해되지 않는 수많은 분자의 최종 목적지인 세포내 구획을 나타냅니다[81].
3. 뉴로멜라닌(NM): 파킨슨병의 원인은?
PD의 병태생리학은 아직 알려지지 않았습니다. PD의 두 가지 조직병리학적 특징, 즉 -시누클레인 가설(-시누클레인병증)과 NM 가설(그림 1)을 기반으로 DA 뉴런의 세포 사멸에 대한 두 가지 가설이 있습니다.
DA 뉴런 insPD의 신경 세포 사멸의 가능한 분자 메커니즘에 대한 α-시누클레인 가설은 다음과 같이 요약될 수 있습니다: 다양한 외인성 또는 내인성 요인에 의한 미토콘드리아 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능 장애, 특히 복합 결함 [82-87], 세포질에서 DA 산화를 일으킬 수 있습니다. 64,88,89], 산화된 DA 축적, 특히 독성 3,4-디하이드록시페닐아세트알데히드(DOPAL) 형성, 독성 ROS 형성, α-시누클레인 올리고머의 세포독성 원섬유 집합체 축적, 미토파지/자가포식 기능 장애 및 신경염증 [90 –97].
DOPAL은 PD의 SN에서 DOPAL을 DOPAC로 산화시키는 낮은 알데히드 탈수소효소 활성으로 인해 PD에 축적되는 것으로 생각되며[98] DOPAL은 신경독성을 유발하는 잠재적인 반응성 중간체를 생성합니다[99,100]. 1990년대부터 Lewy 소체가 발견되었습니다. 주로 α-synuclein 단백질로 구성되어 있으며, 이 단백질의 잘못된 접힘으로 인해 생성된 원섬유형 올리고머는 신경독성을 가지며 DA 세포 사멸의 원인과 관련이 있을 수 있습니다[95,101,102].
1997년에 -synuclein 유전자(SNCA)의 돌연변이가 가족성 PD(PARK1)를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다[9,10]. -synuclein의 프리온 유사 특성은 Braak(Braak 가설)에 의해 제안되었습니다. -장이나 후각 망울에서 생성된 시누클레인은 세포 간 전달에 의해 미주 신경 또는 후각 경로를 통해 중뇌 및 기저핵으로 퍼질 수 있습니다[103-105]. - 시누클레인 집합체는 뉴런에서 뉴런으로 퍼져 질병 과정을 뇌를 통해 전달하는 것으로 보입니다. 그러나 정확히 어떻게 α-시누클레인 응집체가 이러한 방식으로 형성되고 확산되는지는 아직 알려져 있지 않습니다.
또 다른 질문은 α-시누클레인이 PD에만 국한되지 않고 루이소체병(LBD) 및 다계통 위축(MSA)에서도 발견된다는 것입니다[106]. 뚜렷한 시누클레인병증인 PD와 MSA의 α-시누클레인 집합체는 α-시누클레인의 서로 다른 구조적 계통을 나타내는 것으로 제안되었습니다[107].
α-시누클레인 가설에 대한 이러한 질문에도 불구하고, α-시누클레인은 PD의 D뉴런 사망에 대해 광범위하게 조사되었습니다. p62 단백질은 일반적으로 세포가 잠재적으로 유해한 단백질 응집체를 제거하는 데 도움이 되는 폐기물 관리 시스템인 자가포식을 돕습니다. PD의 세포 및 동물 모델에서 p62는 영향을 받은 뉴런에서 비정상적으로 높은 수준으로 S-니트로실화됩니다.
p62의 이러한 변화는 자가포식을 억제하여 α-시누클레인 집합체의 축적을 유발하고, 이는 영향을 받은 뉴런에 의해 분리된 집합체의 분비로 이어지며, 이러한 집합체 중 일부는 근처 뉴런에 의해 흡수됩니다.
특히 세포 배양 시스템에서 시험관 내 α-시누클레인의 세포 독성 효과를 뒷받침하는 많은 참고 자료가 있습니다[10,20,95]. 축소되고 최적화된 세포내 라이브러리 유래 펩타이드는 지질 결합에 영향을 주지 않고 α-시누클레인의 일차 핵 생성 및 독성을 방지합니다[109].
인간 PD에서와 같이 전구증상을 나타내는 PD의 동물 모델이 보고되었습니다[110].
-synuclein 유전자인 SNCA는 sPD의 위험 유전자입니다. SNCA와 α-synuclein의 발현 패턴을 유지하기 위한 유전자 발현 조절 영역을 보유하는 박테리아 인공 염색체 형질전환 마우스는 인간 PD에서 운동 증상 없이 RBD 및 후각상실증과 같은 전구 증상을 나타냈습니다[110,111]. 이 마우스 모델은 인간 sPD와 유사하며 α-시누클레인만으로도 PD를 유발할 수 있음을 보여줍니다[110].
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