파킨슨병 및 알츠하이머병의 신경병리학적 및 바이오마커 발견: 단백질 응집체에서 시냅스 기능 장애까지
Aug 29, 2023
추상적인.
파킨슨병(PD)과 알츠하이머병(AD)이 신경병리학적 특징을 공유하고 유사한 유형의 바이오마커가 두 가지 모두에 적용되고 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 신경병리학 및 바이오마커 수준 모두에서 PD와 AD의 유사점과 차이점을 탐구하고 특히 단백질 응집체와 시냅스 기능 장애에 초점을 맞추는 것을 목표로 했습니다. 따라서 알츠하이머형 아밀로이드-펩타이드(A)와 타우 병변은 PD에서 흔히 발견되며, α-시누클레인 Lewy형 응집체는 AD에서 흔히 발견됩니다. 일상적인 면역조직화학에 현대 신경병리학 기술을 추가하면 단백질 응집체를 넘어 시냅스 전 및 시냅스 후 말단에 이르기까지 이러한 질병에 대한 지식을 더욱 발전시킬 수 있으며, 잠재적인 기계론적 의미는 물론 미래의 치료적 의미까지 가질 수 있습니다.
최근 몇 년 동안 과학자들은 시냅스 기능 장애와 면역 사이의 강력한 관계를 발견했습니다. 시냅스 기능 장애는 신경계에 발생하는 병변으로 인체의 사고, 기억, 감정 및 기타 측면에 영향을 미치며 사람들의 일상 생활과 업무에 심각한 영향을 미칩니다. 면역력이란 각종 병원체의 침입에 대한 우리 몸의 방어능력을 말하며, 이는 우리의 건강을 지켜줄 수 있습니다.
연구에 따르면 시냅스 기능 장애와 면역 사이의 관계는 상호 의존적이며 서로 상호 작용하는 것으로 나타났습니다. 한편으로, 면역 체계는 시냅스 기능을 조절하고 시냅스 기능 장애의 발생을 줄일 수 있습니다. 반면에 시냅스 기능 장애는 면역력에 영향을 미치고 인간의 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다.
면역 체계는 일련의 조절 메커니즘을 통해 시냅스 기능 장애의 발생률을 줄입니다. 면역체계에는 대식세포(macrophage)라는 면역세포가 있는데, 이는 시냅스 속의 노폐물과 유해물질을 제거하고 시냅스의 정상적인 기능을 유지하는 역할을 한다. 또한, 면역 체계의 특정 분자는 뉴런의 분자에 결합하여 뉴런의 활동을 조절하고 뉴런의 건강을 보호할 수 있습니다.
차례로, 시냅스 기능 장애는 면역 상태에도 영향을 미칠 수 있습니다. 여러 연구에 따르면 시냅스 기능 장애가 있는 사람들은 면역 체계가 제대로 작동하지 않으며 세균과 바이러스에 감염되기 쉬운 것으로 나타났습니다. 또한, 시냅스 기능 장애는 환자의 정서적, 정신적 불안정을 초래하여 정상적인 면역 기능과 성능에 영향을 미치게 됩니다.
그러므로 우리는 시냅스 기능 장애와 면역력의 관계에 주목해야 하며, 특히 스트레스와 긴장 상태에 있을 때 신체 건강에 각별한 주의를 기울이고 좋은 태도를 유지하며 문제에 적극적으로 대처하고 건강을 유지해야 합니다. 신체적, 정신적 균형이 잘 잡혀 있고 건강이 좋습니다. 식습관과 체력은 건강을 증진시켜 본인과 가족이 건강하고 강한 면역력을 갖고 질병으로부터 멀어지게 해줍니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력을 향상시키는 것 등 많은 독특한 효과를 지닌 전통 한약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 카르복실산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
신경병리학적 발견을 임상에 적용하는 것은 여전히 어려운 일입니다. A와 타우의 뇌척수액(CSF)과 양전자방출단층촬영(PET) 표지는 AD 진단에 신뢰할 수 있습니다. 반대로, -synuclein의 CSF 마커는 그다지 일관되지 않았습니다. PET 마커의 경우 α-synuclein에 사용할 수 있는 PET 프로브는 아직 없는 반면, AD PET 마커는 특이성에 대한 일관된 증거(아밀로이드 이미징)부터 표적 외 결합으로 인한 신뢰성의 더 큰 불확실성(타우 이미징)까지 다양합니다. CSF 시냅스 마커는 매력적이지만 여전히 더 많은 증거가 필요하며, 이는 현재 이것이 질병 진행의 비특이적 마커일 수 있음을 시사합니다. AD와 PD의 단백질 응집체가 체세포와 시냅스 모두에 존재한다는 신경병리학적 증거가 있다고 요약할 수 있습니다. 따라서 -synuclein, tau 및 A 이외의 여러 CSF 및 PET 바이오마커는 단백질 관련 신경변성의 이러한 다양한 측면을 포착할 수 있습니다. 이러한 바이오마커의 대용 마커로서 종단적 결과와 잠재적 가치가 무엇인지는 아직 알 수 없습니다.
키워드:
- 시누클레인, 알츠하이머병, 아밀로이드, 바이오마커, 뇌척수액, 루이형 병리학, 분자영상, 파킨슨병, 시냅스 기능장애, 타우.
소개
부분적으로는 파킨슨병(PD)에서 치매가 매우 흔하다는 사실에서 파생되었으며[1], PD와 알츠하이머병(AD)이 몇 가지 공통 특징을 공유한다는 신경병리학적 증거가 늘어나고 있습니다[2, 3]. 오늘날 전통적인 사후 신경병리학 연구는 뇌척수액(CSF)의 생화학적 연구부터 아밀로이드-(A) 또는 타우와 같은 단백질 침착의 분자 영상화에 이르기까지 생체 내 기본 병리학을 반영하는 것으로 알려진 바이오마커 연구로 보완됩니다. 두 유형의 연구 모두 최근 몇 년간 과인산화된 타우, 특히 A 함유 응집체로 구성된 신경섬유엉킴형 병변이 PD에서 흔하고 치매의 존재 및 위험뿐만 아니라 치매 시기와 관련이 있다는 개념을 선호했습니다[2, 3 ]. 이 모든 것은 대뇌 피질의 Lewy 병리만이 PD의 치매를 설명한다는 20세기 말과 21세기 초의 일반적인 개념에서 벗어나 Lewy와 알츠하이머 병리가 모두 PD 치매와 관련이 있다는 개념으로 일종의 패러다임 전환을 가정했습니다. . 또한 특히 편도체에서 산발성 및 가족성 AD의 상당 부분에 α-시누클레인 함유 Lewy 유형 응집체가 동시에 존재한다는 일관된 데이터도 있습니다[4, 5].
그러나 사후 연구에서 관찰된 공존하는 Lewy 및 알츠하이머 병리의 정확한 기계적 역할이 무엇인지는 아직 알려지지 않았습니다. 일반적인 비판은 이것이 말기 사례의 발견을 가장 자주 반영한다는 것입니다(조기 사망하는 환자에 대해 부검을 수행하지 않는 한). 관련 없는 질병) 그리고 이것이 원래 증상을 유발한 원인을 반드시 반영하지 않을 수도 있습니다(이 경우 더 중요하지만 배타적이지는 않지만 치매).
생체 내 바이오마커 연구에서 유래된 루이병과 알츠하이머병 병리의 공존에 대한 증거에 대해서는 사용된 바이오마커가 근본적인 병리학을 반영하는지 아니면 일부 다른 분자 과정의 결과인지가 아직 명확하지 않기 때문에 여전히 논란의 여지가 있습니다. 따라서 CSF 바이오마커를 평가하는 연구에서 주요 관심사는 이것이 비특이적 변경(타우의 경우 대부분 축삭 손실 또는 신경 변성) 또는 관련 단백질의 용해성 종과 관련된 내재적 과정을 반영할 수 있다는 것입니다. (예: A[7] 및 α-시누클레인[8]의 경우 시냅스 기능 장애), 각각의 질병 단백질 응집체가 아닙니다.
여기에서 우리는 PD 및 AD 관련 질병 단백질(-synuclein, A 및 tau)과 관련된 병리학 및 시냅스 기능 장애에 초점을 맞춘 최근 몇 년간의 신경병리학적 및 바이오마커 증거를 재검토하여 이러한 관점을 고려하고 향후 방향을 제안합니다.
파킨슨병에서 알츠하이머형 병리와 루이 병리의 연관성에 대한 신경병리학적 증거
피질 루이소체의 평가가 가능했지만 더 어렵고 신뢰성이 떨어지는 시누클레인 이전 시대에 일부 연구에서는 알츠하이머형 병변이 PD의 치매와 상관관계가 있음을 발견했습니다[9-12]. Lewy 소체, Lewy 신경돌기 및 기타 병변 유형의 주요 구성 요소인 α-시누클레인의 발견과 그에 따른 α-시누클레인 면역조직화학의 도입으로 상황이 바뀌었고 여러 연구에서 대뇌 피질의 Lewy 병리가 주요 질환으로 선호되었습니다(그리고 거의 유일한) PD의 인지 기능 장애의 신경병리학적 상관관계. 그러나 지난 10년 동안 여러 임상병리학 연구에서는 공존하는 알츠하이머병이 파킨슨병의 인지 기능 장애와 유의미하게 연관되어 있다는 사실이 일관되게 나타났습니다. 두 가지 모두 위험 증가와 질병 발병부터 치매 발병까지의 시간 간격 단축 측면에서 그렇습니다. 이 모든 연구는 광범위하게 검토되었으며 [2, 3] 표 1 [9-32]에 요약되어 있습니다. 간단히 말해서, 대규모 연구에서는 피질 Lewy 유형 병리 외에도 A 침착이 치매 발병 위험 및 시기와 연관되어 있기 때문에 플라크 병리가 PD의 인지 장애를 결정하는 요인이라는 것이 확인되었습니다[22, 28, 29] 및 질병 지속 기간 [30]. 다른 사람들은 타우 병리가 치매 진행의 결정 요인임을 확인했습니다[32]. A 또는 타우의 지배적인 역할에 대한 이러한 불일치는 아마도 방법론적 차이의 결과일 것입니다(예를 들어 확산 및 성숙한 플라크와 같은 모든 A 플라크 형태를 포함하는 것[25, 27] 대 신경염 플라크만 A 병리로 간주하는 것) [31]).
알츠하이머병에 공존하는 루이형 병변의 신경병리학적 증거
PD에 공존하는 AD 유형 병리와 유사하게, Lewy 유형 병리도 AD에서 널리 연구되었습니다. 흥미롭게도, Lewy 병리와 AD 사이의 관계는 AD에서 특정 Lewy 병리가 실제로 발견되기 전에 연구자들의 관심을 끌었습니다. 시누클레인은 루이소체의 주요 구성성분이다[13]. 그 후 여러 연구에서 산발성 및 유전적으로 결정된 AD(예: PSEN1 가족성 AD 및 다운 증후군) 모두에서 Lewy 병리가 특히 편도체에서 일반적이지만 표 2에 요약된 바와 같이 후각 망울에서도 공통적으로 나타나는 것으로 일관되게 나타났습니다. 34~38].
파킨슨병과 알츠하이머병의 공동병리학 요약
편도체와 후각구와 같은 구조에서 알츠하이머병과 루이병리의 동시 발생은 일반적으로 두 질환(예: PD 및 AD) 모두에 영향을 미치며 과학적으로 흥미롭습니다. 앞서 언급한 알츠하이머병과 루이병병리의 공존은 병리학적 시너지 효과를 뒷받침하는 실험적 증거와 일치합니다. 따라서 이들 단백질은 교차 시딩이 가능하고 서로의 응집을 촉진할 수 있습니다[39]. 대부분의 경우 모든 경우는 아니지만 특히 일부 단백질 계통이 존재할 때 그렇습니다[40]. 이러한 실험 연구는 비판에서 자유롭지 못하지만(주로 인간과 질병에서 일어나는 일로 어느 정도 해석할 수 있는지에 관한), 이러한 단백질이 어떻게 질병 관련 집합체를 형성하는지 이해하고 궁극적으로 특정 항염증제를 테스트하기 위한 추가 연구의 기초를 제공합니다. -단백질 응집제. 그러한 실험 연구에 대한 논의는 이 리뷰의 범위를 벗어나며 다른 곳에서 출판된 리뷰를 참조합니다[3].
PD 및 AD의 시냅스 기능 장애에 대한 신경병리학적 증거
시냅스 기능 장애는 단백질 응집만큼 쉽게 평가할 수 없기 때문에 이 분야에서 상대적으로 새로운 플레이어입니다. 이에 대해 면역조직화학은 제한이 없지는 않지만 강력한 도구를 제공합니다.
루이소체 장애는 전혀 별개의 질병 그룹이 아니라 PD, PD-치매(PDD), 루이소체 치매(DLB)를 포함하는 임상병리학적 스펙트럼으로 간주될 수 있습니다. 이 스펙트럼 전반에 걸쳐 비전통적인 광학 현미경 기술을 사용하면 시냅스 전-시누클레인 집합체의 민감하고 선택적인 감지와 시냅스 후 수지상 가시의 시각화 및 반정량화가 가능해졌습니다. 예를 들어, 파라핀 포매 조직(PET) 블롯과 단백질 응집체 여과(PAF) 분석을 적용한 연구에서 Kramer와 Schulz-Schaeffer는 PET 블롯을 통해 다량의 매우 작은 시누클레인 응집체를 관찰했습니다. PAF 분석은 시냅스 전 말단에서 가장 자주 발견되었습니다. 이 발견은 특히 PDD 및 DLB에서 나타나는 인지 장애의 심각도와 비교하여 상대적으로 적은 양의 피질 루이체와 뚜렷한 대조를 이루는 시냅스 후 수지상 가시의 거의 완전한 손실로 반영되었습니다[41]. 따라서 이들 저자들은 Lewy 관련 질환의 신경변성에 대한 중요한 사건으로 시냅스전-시누클레인 집합체와 수지상 가시의 손실을 제안했습니다[41, 42].
또한 ColomCadena와 동료들은 DLB 사례 샘플에 초점을 맞춰 배열 단층촬영(초박형 조직 절편과 면역형광을 결합하여 시냅스와 같은 작은 구조를 시각화하고 정량화함)이라는 현미경 기술을 적용하여 시냅스 전 인산화 - -시누클레인을 평가했습니다. 5개의 DLB 사례에서 대상 피질과 선조체를 분석하여 이를 5개의 AD 및 5개의 대조 사례와 비교했습니다. 이 저자들은 인산화된 시누클레인 응집체의 19%~25%가 이러한 작은 응집체와 함께 위치하는 시냅스 말단을 갖는 시냅스 전 말단에 이러한 응집체가 없는 말단보다 크다는 것을 발견했습니다. 또한 인산화된 시냅스-시누클레인 집합체가 존재하는 경우에도 기울기가 있었는데, 이는 시냅스 전 구획의 주요 역할을 시사하는 시냅스 전의 존재가 더 크다는 것을 의미합니다[43].
다른 저자들은 부수적인 Lewy 소체 연구를 사용하여 전임상 PD에서 차선의 에너지 대사, 산화 및 소포체 스트레스 손상과 같은 다른 시냅스 변경을 평가하는 것을 목표로 삼았습니다[44]. 마지막으로, 레보도파가 PD의 시냅스 기능 장애에 어느 정도 영향을 미치는지는 논쟁의 여지가 남아 있습니다. 수십 년 동안 많은 사람들이 레보도파가 해롭다는 개념을 뒷받침하는 관찰을 해왔지만[45], 다른 사람들은 그렇지 않았습니다[46].
시냅스 기능장애는 AD의 병태생리학에서도 고려됩니다. 이러한 맥락에서 수지상 가시의 손실은 시냅스 기능의 손실과 상관관계가 있습니다[47-49]. 흥미롭게도 A는 불용성(더 큰 응집체, 필라멘트) 형태와 가용성(올리고머) 형태 모두에서 척추 형성 감소, 안정성, 및 가소성(장기 강화 억제 및 장기 우울증 강화), 시냅스 비계 단백질의 이상 및 소기관 수송 장애 [50-56]. 아밀로이드 캐스케이드 가설에 따르면 A 병리학에 이차적인 사건인 타우 과인산화 및 소교세포 활성화는 AD의 척추 부전에도 기여하는 것으로 보입니다[57]. 최근 AD의 뇌 조직에서 시냅스후 단백질 뉴로그라닌이 감소합니다.
따라서 PD, DLB 및 AD의 시냅스 기능 장애는 질병 메커니즘에 대한 지식을 향상시키고 새로운 치료법을 개발하는 데 매력적인 목표인 것으로 보입니다. 왜냐하면 보존된 시냅스 척추가 신경 퇴행에 대한 회복력과 연결되어 있기 때문입니다[59]. 시냅스 실패 가설이 성립한다면 이론적으로 시냅스 기능 장애를 되돌리는 것이 가능할 것입니다. 그러나 A 및 타우 병리와 달리 신경병리학적 평가는 앞서 언급한 정교한 방법론이 필요하기 때문에 간단하지 않습니다. 바이오마커(다음 섹션 참조)와 관련하여 이용 가능한 바이오마커(예: A, tau 및 -synuclein)를 시냅스 기능 장애의 간접적인 지표로 사용할 수 있는지 아니면 보다 구체적인 마커(적절한 시냅스 단백질)를 사용해야 하는지에 대해서는 논란이 있습니다. 따라서, 현재까지 시냅스 기능 장애는 여전히 연구 중이며 신경병리학적 및 바이오마커에 대한 추가 연구, 특히 PD와 AD 사이에 있을 수 있는 시냅스 기능 장애의 유사성 측면에서 추가 연구가 기다리고 있습니다.
PD의 근본적인 단백질병증 및 시냅스 기능 장애에 대한 바이오마커 증거
PD 및 AD와 같은 신경퇴행성 장애의 바이오마커 연구의 주요 목적 중 하나는 질병 진행 초기에 생체 내 근본적인 신경병리학에 대한 정보를 얻는 것입니다. 단계 질병. PD와 AD 모두에 대한 바이오마커에는 여러 가지 유형과 출처가 있지만, 근본적인 병리를 가장 직접적으로 반영하는(또는 적어도 반영하는 것을 목표로 하는) 것은 CSF 및 양전자 방출 단층촬영(PET) 바이오마커입니다.
PD에서 CSF 또는 PET 마커로 확실한 선택은 -synuclein입니다. 지난 10년 동안 뇌척수액(대부분 전체 및 올리고머)의 다양한 α-시누클레인 종 수준에 대한 연구 수가 급격히 증가했지만, 비록 몇 가지 사전 분석 및 분석 요인과 관련된 현저한 불일치가 있었을 가능성이 높습니다. 그러나 전반적인 추세는 CSF 총 시누클레인 수준이 PD 및 기타 시누클레인병증 대 대조군 및 기타 신경퇴행성 질환에서 낮아지는 것이며[60, 61], CSF 수준의 올리고머-시누클레인에서는 반대 현상이 발생합니다[62].
그럼에도 불구하고, CSF 마커의 해석은 PD 관련 인지 장애 측면에서 더 어려운 것으로 보입니다. 따라서 올리고머-시누클레인의 CSF 수준도 PDD 및 DLB에서 증가하는 경향이 있다는 연구는 거의 없습니다[63, 64](즉, 진단 마커로서의 경향과 일치). 그러나 CSF 총 시누클레인은 상충되는 결과를 보여주었습니다. 여러 단면적 및 종단적 연구를 통해 높은(낮은 대신) CSF 총 시누클레인이 인지 장애와 상관관계가 있을 수 있다고 제안했습니다[64-66]. 이러한 모든 발견은 낮은 CSF 총 α-시누클레인이 신경내 집합체 내 α-시누클레인의 격리 또는 시냅스 항상성을 유지하기 위한 단백질의 보상적 재흡수 설정에서 진단 지표가 될 수 있다는 추측으로 이어졌습니다. 반대로, 질병이 진행되고 더 큰 신경 손상과 세포 사멸이 발생하면 세포 내 공간에서 뇌척수액으로 단백질이 누출되어 수준이 증가합니다.
이것이 PD에서 AD 관련 단백질(tau 및 A)의 CSF 수준과 어떻게 관련되는지는 간단하지 않습니다. CSF 총 시누클레인은 CSF A 및 CSF 타우 수준 모두와 긍정적인 상관관계가 있는 것으로 보고되었지만[63, 66], 낮은 CSF A는 지속적으로 불량한 인지 결과와 연관되어 있는 반면[67-69], CSF 타우는 다음과 같은 것으로 보고되었습니다. 초기 질병 단계에서는 정상이거나 낮지만[63] 말기 PDD 사례의 비율이 증가했습니다[70, 71]. 따라서 AD에서와 같이 PD에서 낮은 CSF A 수준은 세포외 실질 A 침착물(노인성 플라크)에서 A의 격리를 반영할 수 있는 반면, CSF 총 시누클레인 수준은 CSF 타우에서 발생하는 일과 병행하여 낮은 것부터 증가한 것까지 다양하며 신경세포의 증가를 반영합니다. 손실.
대안적으로, 이러한 모든 경향과 상관관계는 이들 단백질의 응집 및 침착, 그리고 세포내 또는 외부 공간에서 뇌척수액으로의 수송과 관련이 없을 수 있으며 오히려 앞서 언급한 시냅스 기능 장애와 같은 다른 과정을 반영할 수 있습니다. 그러나 이 견해는 A[72] 및 tau[73]에 대해서는 이용 가능하고 합리적으로 신뢰할 수 있지만 α-synuclein에 대해서는 아직 제공되지 않는 PET 마커 연구에 의해 도전받을 수 있습니다. 따라서, 현재까지 PD 및 DLB의 A 영상화에 대한 연구의 발표된 데이터는 PD에서 무시할 수 있는 흡수 및 DLB에서 약간 증가된 결합[74, 75]부터 인지 결과와 종방향으로 A 영상화 및 CSF A 수준의 상관관계를 보다 일관되게 보여주는 것까지 다양했습니다. PD에서 [76, 77]. 최근에는 두 개의 독립적인 연구에서 PD와 DLB의 타우에 대한 유사한 데이터가 나타났습니다. 하지만 타우 PET 섭취는 연구 중 하나에서만 아밀로이드 영상화와 상관관계가 있었고 다른 연구에서는 상관관계가 없었습니다[78, 79]. 따라서 A와 타우의 분자 영상을 통해 해부학적으로 PD 및 DLB 환자의 뇌에 A 및 타우 병변이 있음이 나타나고 PET와 CSF 소견이 유의한 상관관계가 있는 경우 CSF와 PET A 및 타우 마커가 , 적어도 부분적으로, 근본적인 병리학. 이전에 CSF 또는 PET 연구를 받은 환자의 부검 소견에 대한 보고도 이 개념을 뒷받침할 수는 거의 없지만[68, 80, 81], 최근 부검 보고서에서 오프의 존재가 나타났으므로 타우 영상 촬영에는 여전히 주의가 필요합니다. - 타우 PET 추적자 18F-AV-1451 [82]에 대한 표적 결합(뉴로멜라닌, 맥락막 신경총, 출혈).
요약하면, 현재까지 발표된 CSF 및 PET 연구는 현저한 비율의 PD 환자가 루이 및 알츠하이머 병리를 동반하고 임상적으로 인지 장애와 상관관계가 있다는 점에서 앞서 언급한 신경병리학 연구와 전반적으로 일치합니다.
이는 PD의 시냅스 기능 장애의 특정 지표에 대한 의문을 제기합니다. 이 분야에서는 증거가 매우 제한적이며, 현재까지 이용 가능한 정보는 단백질학 접근법과 가설 중심 연구에서 나온 것입니다[83–86]. 뇌척수액 단백질체학 연구에서 다른 단백질 중에서 시냅스 마커가 비정형 파킨슨증, PD 및 대조군의 다양한 형태 간에 다른 것으로 검출되었습니다[83]. 총 500개의 차별적으로 발현된 단백질을 발견한 27개의 단백질체학 연구에 대한 후속 메타 분석에서는 SNAP25와 같은 소포막 융합에 관여하는 시냅스전 단백질이 잠재적으로 PD의 바이오마커로 사용될 수 있다는 결론을 내렸습니다[84]. 이러한 맥락에서, 사후 연구에서는 DLB 및 AD의 인지 저하와 하등 두정엽의 Rab3A 수준 및 전전두엽 피질의 SNAP25 수준과의 연관성이 각각 발견되었습니다[85]. 동일한 연구 그룹은 최근 CSF에서 이러한 단백질에 대한 연구를 발표했으며 인지 및 운동 증상 심각도와 상관관계가 있는 SNAP25 및 뉴로그라닌의 CSF 수준 증가를 발견했습니다[86].
-synuclein 마커의 공개된 민감도 및 특이성에 대한 요약은 보충 표 1에 제공됩니다.
AD의 근본적인 단백질병증 및 시냅스 기능 장애에 대한 바이오마커 증거
PD에서와 마찬가지로 AD에서도 α-시누클레인 병리학의 바이오마커에 대한 축적된 증거는 실제로 CSF 연구로 제한됩니다. 왜냐하면 이미 논의된 바와 같이 α-시누클레인에 특이적인 검증된 PET 프로브가 아직 없기 때문입니다. 현재까지 이용 가능한 연구에서도 CSF 총 시누클레인에 관한 불일치가 나타났습니다. 따라서 일부 연구에서는 시누클레인병증(PD 및 DLB)과 AD 사이의 CSF 총 시누클레인에 차이가 없음을 발견한 반면[87-89], 다른 연구에서는 AD의 낮은 CSF 총 시누클레인 수준과 다음과 같은 글로벌 인지 테스트 점수 사이의 연관성을 보여주었습니다. 이는 간이 정신 상태 검사 테스트로서 시냅스 손실의 일반적인 지표를 구성함을 시사합니다[8]. 그러나 몇몇 발표된 보고서에서는 AD에서 CSF 총 --시누클레인의 수준이 증가했음을 지적했으며[90-93], 이는 CSF 타우 및 {{12의 높은 수준과 유사한 방식으로 이 상태에서 공격적인 신경변성과 연결됩니다. }} 크로이츠펠트-야콥병 또는 AD 자체에서 볼 수 있는 공격적인 신경 세포 사멸 환경의 단백질.
AD의 시냅스 기능 장애에 대한 CSF 지표와 관련하여, PD에 대해 위에서 언급한 것과 부분적으로 겹치는 시냅스 단백질은 PD에서 조사되기 전에 AD에서 광범위하게 평가되었습니다. 따라서 여러 연구에서는 AD의 임상적으로 발현 단계와 전구 단계 모두에서 뉴로그라닌[94-96], 시냅토타민[97] 및 콘택틴[98]의 CSF 수준이 증가했다고 보고했으며 이는 기저 AD의 생물학적 증거와 함께 경도 인지 장애에 의해 반영됩니다. (즉, CSF 타우 및 A 이상), 이는 이것이 AD의 독립적이고 보완적인 바이오마커일 수 있음을 시사합니다[99-101]. 따라서 최근 메타 분석에서는 AD 바이오마커 패널에 뉴로그라닌을 포함할 것을 권장합니다[102]. 그럼에도 불구하고 타우와 같은 단백질에서 발생하는 것처럼 뉴로그라닌의 CSF 수준 증가는 크로이츠펠트-야콥병과 같은 공격적인 조건에서 신경 손상을 반영할 수 있기 때문에 특이성과 관련하여 뛰어난 문제가 있습니다[103].
PD의 시냅스 CSF 메이커의 경우, 최근 파킨슨병 장애에서 뉴로그라닌의 CSF 수준이 평가되었으며, 이는 AD 및 대조군에 비해 PD, PDD, MSA 및 PSP에서 감소한 것으로 나타났으며 운동 또는 인지 측정과 상관관계가 없습니다. 그래도 [104]. 대조적으로, 또 다른 연구에서는 뉴로그라닌 CSF 수준의 증가가 PD의 감소된 CSF Ain을 반영했으며, 이 경우 인지(MMSE로 측정)와의 유의한 상관관계가 보고되었습니다[105]. 따라서 퇴행성 파킨슨병 장애에서 이러한 시냅스 마커의 실제 연관성을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
현재 이러한 마커는 CSF뿐만 아니라 혈액 엑소좀에서도 연구되고 있으며, 이는 CSF에 비해 더 접근하기 쉬운 소스를 제공할 것입니다[106].
τ 및 A 마커의 공개된 민감도 및 특이성에 대한 개요는 보충 표 1에 요약되어 있습니다.
광고 및 PD 연구의 기타 바이오마커
이 리뷰의 범위는 아니지만, AD와 PD 모두의 바이오마커로서 신경필라멘트와 신경염증 마커에 대한 관심이 증가하고 있다는 점도 언급할 필요가 있습니다. 신경필라멘트는 다발성 경화증[107]에서 근위축성 측삭 경화증[108]까지, 그리고 중요한 것은 AD[109] 및 PD[110] 모두에서 여러 신경학적 상태에서 질병 진행 또는 예후 지표로 확인되었습니다. 이 바이오마커 연구에서 획기적인 점은 혈장 내 수준이 뇌척수액 수준과 유의한 상관관계가 있어 훨씬 더 접근하기 쉬운 바이오마커가 된다는 사실을 입증한 것입니다. 신경염증 마커에 대해서는 AD 및 PD의 진단 및 진행 바이오마커로서 신경 특이적 마커(YKL{6}} [112])와 비특이적 마커(사이토카인 [113])에 대한 연구가 있습니다.
결론
알츠하이머 유형의 A 및 타우 병변이 PD에서 일반적이고, 반대로 α-시누클레인 Lewy 유형 응집체가 AD에서 빈번하게 발견된다는 점에서 PD와 AD가 신경병리학적 특징을 공유한다는 강력한 증거가 있습니다. 일상적인 면역조직화학적 기술의 한계를 극복하는 현대의 비전통적인 기술은 잠재적인 기계론적 의미와 심지어 미래의 치료적 의미를 지닌 뉴런의 세포체를 넘어 시냅스 전 및 시냅스 후 말단까지 이러한 질병 관련 단백질 응집체의 영향에 대한 지식을 더욱 발전시킬 수 있다는 점에서 유망합니다.
훨씬 더 큰 과제는 이러한 지식을 클리닉에 적용하는 것입니다. A 및 tau의 CSF 및 PET 마커는 AD 분야에서 합리적으로 잘 작동하지만 PD의 대응 마커는 똑같이 신뢰할 수 없으며 실시간 진동 유도 변환(RT-QuIC)과 같은 응집 측정 기술의 새로운 유망한 접근 방식이 있습니다. ) [114]. PET 마커의 경우, α-시누클레인에 사용할 수 있는 PET 프로브가 아직 없다는 사실 외에도, AD PET 마커는 특이성의 일관된 증거(아밀로이드 영상)부터 표적 외 결합으로 인한 신뢰성의 더 큰 불확실성(타우)까지 다양합니다. 이미징). 뇌척수액 시냅스 마커는 매력적이지만 증거는 여전히 부족하며 아마도 질병 진행의 비특이적 마커일 것입니다. 이러한 모든 CSF 및 PET 마커에 대해 '마커가 항상 메이커는 아니다'는 점을 기억해야 하며 따라서 연관성을 원인으로 해석할 때 주의가 필요합니다.
요약하면 이 리뷰의 제목에서 제기된 질문(PD와 AD 사이의 관련 유사점은 무엇입니까? 단백질 응집체? 시냅스 기능 장애? 또는 둘 다?)으로 돌아가면, 신경병리학적 관점에서 단백질 응집체는 둘 다 존재합니다. 소마와 시냅스. 따라서 여러 CSF 및 PET 바이오마커는 단백질 관련 신경변성의 이러한 다양한 측면을 포착할 수 있습니다. 보다 구체적으로, CSF-시누클레인, 타우 및 A 수준은 기본 단백질 응집체 옆에 반영될 수 있으며 시냅스 수준에서 이러한 단백질의 가용성 분획도 반영될 수 있습니다(표 3).
감사의 말
YC 기관은 Generalitat de Catalunya(카탈로니아 바르셀로나)의 CERCA 프로그램으로부터 지원을 받습니다. TR은 Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions(보조금 코드: 512385)의 연구 보조금으로 지원됩니다. 이 연구는 유니버시티 칼리지 런던 병원(UCLH), 유니버시티 칼리지 런던(UCL)에 기반을 둔 치매에 대한 국립 보건 연구소(NIHR) 퀸스퀘어 생물의학 연구 부서의 일부 지원을 받았습니다. 표현된 견해는 저자의 견해이며 반드시 NHS, NIHR 또는 보건부의 견해는 아닙니다.
이해 상충
저자는 보고할 이해 상충이 없습니다.
보충 자료
보충 자료는 이 기사의 전자 버전(https://dx.doi.org/10.3233/JPD-202323)에서 확인할 수 있습니다.
참고자료
[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P(2003) 파킨슨병에서 치매의 유병률 및 특성: 8-년 전향적 연구. 아치 뉴롤 60, 387-392.
[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) 파킨슨병 치매: a-synuclein, tau 및 amyloid-ß 병리의 융합. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.
[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) 파킨슨병 진행 및 관련 치매에서 α-시누클레인, 아밀로이드 및 타우 병리의 중요성. 신경퇴행성 Dis 13, 154-156.
[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Lewy체는 프레세닐린 및 아밀로이드 전구체 단백질 유전자에 돌연변이가 있는 많은 가족성 알츠하이머병 환자의 뇌에 변형된 알파-시누클레인을 함유하고 있습니다. Am J Pathol 153, 1365-1370.
[5] Hamilton RL(2000) 알츠하이머병의 루이체: 알파-시누클레인 면역조직화학을 사용하여 145건의 사례에 대한 신경병리학적 검토. 뇌병리학 10, 378-384.
[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) 크로이츠펠트-야콥병 환자의 뇌척수액에서 타우 단백질 수준이 상승했습니다. Neurosci Lett 225, 210-212.
[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) - 노화 및 알츠하이머병의 아밀로이드 올리고머. 전면 노화 Neurosci 5, 28.
[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) 신경퇴행성 장애의 뇌척수액 알파-시누클레인-시냅스 손실의 지표? Neurosci Lett 450, 332-335.
[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) 파킨슨병의 치매: 신경병리학적 연구. 신경학 29, 1209- 1214.
[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) 파킨슨병, 치매 및 알츠하이머병: 임상병리학적 상관관계. 앤 뉴롤 7, 329-335.
[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) 아밀로이드 베타 펩티드 및 파킨슨병 치매. Mov Disord 11, 647-53.
[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) 파킨슨병 환자의 피질 루이소체 및 알츠하이머형 변화. Acta Neuropathol 95, 576-582.
[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) 파킨슨병 및 루이소체 치매로 인한 루이소체의 필라멘트 함유물에 있는 알파-시누클레인. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.
[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) 알파 시누클레인 면역 반응성 피질 루이체는 파킨슨병의 인지 장애와 관련이 있습니다. Acta Neuropathol 100, 285-290.
[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) 알파-시누클레인 피질 루이체는 파킨슨병에서 치매와 상관관계가 있습니다 . 신경학 54, 1916-1921.
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